天然の抗ウイルス剤と強力な免疫賦活剤の組み合わせ COVID-19に対抗するための自然な治療法

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コロナウイルス予防・免疫の強化自然免疫食事・栄養素(免疫)ハーブ・漢方(免疫)
Combination of natural antivirals and potent immune invigorators: A natural remedy to combat COVID-19

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34396612/

Muhammad Ajmal Shah, Azhar Rasul, Rimsha Yousaf, Muhammad Haris, Hafiza Ishmal Faheem, Ayesha Hamid, Haroon Khan … すべての著者を見る

初出:2021年8月15日

要旨

2019年12月に中国の武漢で出現し、世界中に迅速に拡散した重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の再燃は、世界的な健康課題となっている。急速な感染、抗SARS-CoV-2薬の不在、ワクチンの不存在は、状況をさらに悪化させている。現在、クロロキン、レムデシビル、ファビピラビルなどのいくつかの薬剤が、COVID-19の管理における有効性と妥当性をさらに吟味するために、臨床研究が行われている。一般的に天然物(NP)特に植物の成分は、様々な効果的で新しい薬剤のユニークな供給源である。ビタミン、鉄、亜鉛、クリシン、カフェ酸、没食子酸などの免疫賦活剤は、免疫システムの防御機構を再活性化することで、COVID-19に対する強力な武器として作用する。免疫増強剤は、T細胞、B細胞、および好中球の増殖を促進し、フリーラジカルを中和し、免疫抑制剤を抑制し、サイトカインの産生を促進することでCOVID-19を予防する。現在、抗ウイルス療法には、バイカリン、グリチルリチン、テアフラビン、ハーバセチンなどのいくつかのリード化合物が含まれており、これらの化合物はすべて、ウイルスの侵入、宿主細胞の受容体への付着、ウイルスの複製、集合と放出の阻害など、特定の標的を介してSARS-CoV-2に作用すると考えられている。

1 はじめに

重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の発生は,莫大な科学的努力を費やしても,依然として人類の健康にとって最も重要な問題である(Wu, Zhao, er al)。 SARS-CoV-2による新型パンデミックCOVID-19の継続的な再燃は、世界的に主要な健康問題となっている(Li er al 2020)。いくつかの研究機関が、COVID-19を鎮静化し管理するためのワクチンの開発に力を入れているが、今のところ利用できるワクチンはない。現在、ワクチンはさまざまな国で試験中であり、COVID-19に対する特定の有効な抗ウイルス療法はない(Kwok et al 2021年、Nusbaum 2020,Zhou et al 2020)。

天然成分もまた、COVID-19に対する保護をもたらす可能性がある。これらは一般的に入手しやすく、合成剤よりも安全である(Islam et al 2020)。現在までに、30種類のそのような化合物が同定されている(Dong, Hu, er al 2020)。

植物の治療効果は古くから認められている(Sarfraz et al 2020,Thomford et al 2018)。多くの疾患は、その植物化学的多様性のために薬用植物で治療されており(Thomford er al 2018年)天然物(NP)はヘルスケアを促進し、疾患を予防するために一般的に使用されている(Chen er al 2018)。最初の抗生物質が発見されて以来、23,000以上のNPが同定されている(Nawaz er al 2020)。WHOによると、人類の80%が健康的なライフスタイルを維持するために薬用植物に頼っている(Sarfraz er al 2020)。NPは、炎症を防ぎ、がんと闘うことができる比類のない特徴的な化合物の供給源として機能する(Chahyadi et al 2014,Wei、Rasul et al 2019)。これらの活動に加えて、NPは免疫系を高め、感染症から保護する能力を持っている(Amor et al 2007;Sarfraz et al 2020)。

SARS-CoV-2を予防・制御するための最も重要な戦略は、免疫系を高めることである。潜伏期には、効率的な免疫反応を起こすことで、ウイルスを根絶し、その複製を防ぐことが必要である。

栄養補助食品は、自然免疫反応と適応免疫反応の両方を高め、回復させる能力を持っている(Ibrahim & El-Sayed, 2016)。免疫系の能力は栄養状態に依存しており、微量栄養素の欠乏は免疫系の障害につながる(Alpert, 2017)。免疫系を支える相乗的な役割を担うビタミンやミネラルなどの微量栄養素が適切なレベルにあると、免疫系が最適に機能することが示されている(Gombart et al 2020)。微量栄養素は、皮膚上皮のバリアを強化し、抗体合成を促進し、細胞介在性免疫反応を刺激し、炎症を調節し、体内の抗酸化物質/酸化物質のバランスを維持することで、免疫系を強化する(Alpert, 2017; Farhan Aslam et al 2017; Gombart et al 2020)。

免疫調節やワクチン接種の分野が進歩しているにもかかわらず、いくつかの感染症に対する予防策や抗ウイルス薬はまだ不足している(Lin er al 2014)。したがって、天然由来で得られた抗ウイルス剤は、感染の予防やウイルスの死滅に不可欠な役割を果たすと考えられる(Lateef Mousa, 2015; Wang er al)。 理想的な抗ウイルス剤は、ウイルスの複製を阻害し(Lalani & Poh, 2020)ウイルスが宿主細胞に侵入する膜を標的とするものでなければならない(Lalani & Poh, 2020; Vázquez-Calvo et al 2017)。西洋薬が、免疫増強作用と抗ウイルス作用の両方を持つ天然の抗ウイルス剤よりも高い重要性を持っていることは、明らかに知られており、病気の治療と除去に重要な役割を果たしている(Moghbelli er al)。 抗ウイルス特性を持つNPは、致命的な疾患の治療における将来の進歩のために、支配的で最も安全な治療法を提供することができる有力なソースであり続ける(El Sayed, 2000)。

この総説の目的は,驚異的な生物学的・薬理学的活性を持つNPを,抗ウイルス剤や免疫系の強力な活性化剤として議論することである。ここで取り上げたさまざまなNPの成果は、COVID-19の予防と治療に関するNPのさらなる研究への道を開くはずである。

2 COVID-19に対する治療戦略

免疫系が最適に機能するためには、ビタミン、ミネラル、微量元素が必要である(Alpert, 2017)。栄養補助食品は、免疫力を高め、T細胞とB細胞の増殖を促進する。T細胞は病原体から体を守り、B細胞は抗体を産生する形質細胞を作り出する。栄養補助食品は、微生物の貪食に関与するマクロファージと好中球を刺激する(Gombart er al)。 任意のウイルス性疾患に対する主要なステップの1つは、体内の免疫抑制活動を防止することである。免疫抑制剤の一つにPGE2があるが、これはビタミンEによってブロックされる(Lee & Han, 2018)。高濃度の活性酸素種(ROS)と活性窒素種(RNS)は、細胞分子を不活性化させる(Farhan Aslam er al 2017)。栄養補助食品とともに、植物化学物質はその免疫賦活作用のためにも使用される(Boothapandi & Ramanibai, 2019)。また、異なるフィトケミカルは、異なる免疫細胞の活性化に非常に必要なIL-12p70,TNF、INF-γ、MCP-1,およびIL-6を含む様々なサイトカインの組み立ておよび放出を調節する(Reyes er al 2018)。サイトカインは免疫力を高めるだけでなく、インターフェロン(INF)のようなウイルスに対する強力な武器としても機能し、さまざまなフィトケミカルがこの戦略を利用してCOVID-19に対抗している(Laguno er al 2008)。

ウイルス感染に対する最初の、そして最も重要な戦略は、宿主の受容体を遮断し、ウイルスと宿主細胞膜との融合メカニズムを阻害することである(Du et al 2009; Sieczkarski & Whittaker, 2002)。抗ウイルス剤の主な戦略は、PLpro、3CLpro、RdRpなどのウイルス酵素を阻害し、ウイルスの複製を抑制することである(Wu, Liu, et al 2020)。別の戦略は、ウイルスRNAの翻訳および転写を含むウイルス遺伝子発現の阻害である(Chen, Liu, & et al 2020)。また、ウイルスと宿主の相互作用の阻害、エンドソームのpHの変化など、宿主因子を標的とした戦略もCOVID-19対策に中心的な役割を果たしている(Abramo et al 2012)。

3 天然物による免疫賦活

免疫系は、細胞、組織、器官が複雑に絡み合い、感染や毒素に対する抵抗力を発揮する。ビタミン、ミネラル、その他の植物性栄養素は、免疫系を刺激する重要な役割を果たすことが認識されている(Alpert, 2017; Ibrahim & El-Sayed, 2016)。COVID-19は、免疫力が低下している高齢の男性に発生する度合いが高いとされている(Author & Society, n.d.)。

免疫賦活作用を有するNPは、広範囲の苦悩に対して排他的に使用される(Mohamed er al)。 配糖体、アルカロイド、β-グルカン、ビタミン、ステロール、エッセンシャルオイル、フラボノイドなどの植物由来の化合物や、果物、野菜、穀物など我々の食生活の一部がNPである(Chakraborty & Hancz, 2011)。図2は、COVID-19の対策に役立つと思われる天然の免疫賦活剤をまとめたものである。

免疫賦活剤の栄養補助食品

脂溶性ビタミンであるレチノールは、自然免疫反応と適応免疫反応の両方を含む免疫系の活性化に顕著な役割を果たしている(Alpert, 2017)。また、ビタミンAには抗ウイルス作用もあることがわかっている(Elenius er al)。 ビタミンAの最も注目すべき機能の1つは、IL-2とTNF-αの産生の調節を補助し、その後、マクロファージの活性化による微生物の殺傷と呼吸バーストの刺激をさらに促進することである(Gombart et al 2020)(表1)。また、ビタミンAは、抗体の濃度を高め(Alpert, 2017)IFN-γの増加に関連して、最終的にナチュラルキラー(NK)細胞の数を増やすことで、ウイルスの苦悩に対する保護を提供する(Elenius et al 2017; Maggini er al)。 その天然供給源には、Spinacia oleracea(ホウレンソウ)Brassica oleracea(ブロッコリー)Prunus armeniaca(アプリコット)Daucus carota(ニンジン)Ipomoea batatas(サツマイモ)Pistacia vera(ピスタチオ)などがある(Farhan Aslam er al)。

表1 栄養補助食品の免疫活性化物質、その供給源、およびそれらの多薬理学的メカニズム

ニズム
テオブロマカカオ

ゴマのしるし

C. arietinum

IL-12p40のレベルを高める。免疫細胞を活性化することにより、食作用と死滅を促進する。 (Richter et al.,  2019
P. lunatus

S.tuberosum

P. sativum

マクロファージによる有毒なラジカルの生成を引き起こす。リンパ球、NK細胞、単球の活性化を刺激する。 (Theurl et al.,  2005 ; Weiss、  2002
マグネシウム Scomber scombrus

A. esculentus

Ocimum basilicum

酸化的損傷に対する保護抗体合成における役割免疫細胞の接着白血球の活性化 (Gombart et al.,  2020 ; Malavolta、  2018
セレン ムラサキイガイ

A. sativum

Bertholletia excelsa

抗体レベルを維持する。GPxを介した酸化ストレスからの保護。T細胞の増殖を促進する。IFN-γの産生。 (Gombart et al.,  2020 ; Ibrahim&El-Sayed、  2016
ビタミンA Gadus morhua

D.カロタ

B. oleracea

マクロファージの呼吸バーストを促進する。NK細胞の数と機能を改善する。抗体濃度を改善する。 (Alpert、  2017 ; Gombart et al.,  2020
ビタミンC ウイキョウ尋常性

C.シネンシス

柑橘系レモン

好中球の走化性因子。抗体産生を促進する。強力な抗酸化物質。T細胞のエスカレーション。 (ビタミンCと免疫システム| SpringerLink、  nd
ビタミンD Oncorhynchus gorbuscha

Scomber scombrus

マクロファージと樹状細胞を活性化する。抗菌タンパク質の発現を調節する。マクロファージの呼吸バーストを強化する。 (Farhan Aslam et al.,  2017 ; Gombart et al.,  2020
ビタミンE P. dulcis

H.アヌス

A.ハイポガイア

T細胞multiplication.Boosts抗体response.InhibitsはPGE促進2 (Ibrahim&El-Sayed、  2016 ; Lee&Han、  2018
ビタミンB 6 マグロ

サス

S.サラール

NK細胞の活動を強化する。サイトカインの形成を促進する。TH1応答を維持する。抗体産生を引き起こす。 (Farhan Aslam et al.,  2017 ; Gombart et al.,  2020
ビタミンB 9 L. sativa

尋常性ベータ

ペルシーアメリカーナ

抗酸化剤として作用する。好中球機能を調節する。T細胞の成長を引き起こす。 (Ibrahim&El-Sayed、  2016 ; Rosenthal et al.,  2019
ビタミンB- 12 Oncorhynchus mykiss

シイタケ

カニ

メチル化反応を促進する。T細胞の増殖を促進する。NK細胞の活性を高める。抗体産生を促進する。 (Morris et al.,  2007 ; Rosenthal et al.,  2019
亜鉛 ザクロ

M. acuminata

Citrullus lanatus

ROSとRNSを減少させる。IL-1、IL-6、IL-12、およびTNF-αの産生を促進する。NK細胞を増加させる。B細胞のアポトーシスを阻害する。 (Gombart et al.,  2020 ; Maares&Haase、  2016

注:IL-12:インターロイキン-12,NK細胞:ナチュラルキラー細胞、TNF:腫瘍壊死因子、CTL:細胞傷害性Tリンパ球、ROS:活性酸素種、DTH:遅延型過敏症、INF:インターフェロン、MCP:単球化学誘引タンパク質、TH:Tヘルパー細胞、PGE2:プロスタグランジン。


ピリドキシンまたはビタミンB6は水溶性ビタミンで、血中のホモシステインのレベルを最適に保つのに重要な役割を果たしている(Farhan Aslam er al)。 ビタミンB6は、セロトニンの合成に利用されるほか、ビタミンB12の吸収にも欠かせません。さらに、炎症、リンパ球の増殖、分化を調節することで、免疫系を刺激する重要な役割を担っている(Farhan Aslam et al 2017)。また、ビタミンB6は、抗体価を上昇させ(Farhan Aslam et al 2017)、NK細胞の機能、Th1媒介免疫反応を調節する(Wintergerst et al 2007)(表1)とされている。Thunnini(マグロ)Salmo salar(サケ)Allium cepa(タマネギ)Oryza sativa(コメ)Cicer arietinum(ヒヨコマメ)牛レバー、穀類などに含まれている(Farhan Aslam er al 2017)。

葉酸またはビタミンB9は、テトラヒドロフォレートの形で人体の中でタンパク質や核酸の合成に影響力のある役割を果たしている(Alpert, 2017)。葉酸が不足すると、代謝反応が乱れ、結果的に自然免疫反応と適応免疫反応の両方に影響を与える(Rosenthal er al 2019)。強力な抗酸化物質であり(Zehra & Khan, 2020)Treg細胞の生存に重要なNK細胞の活性を強め、抗体の合成にも重要である(Gombart er al)。 T細胞のエスカレーションを促進し、その欠乏はCD8+T細胞の生成低下と関連している(Rosenthal er al)。 また、ビタミンB9の不足により、好中球の活性が損なわれる(Ibrahim & El-Sayed, 2016)。ビタミンB9の食事源は、S. oleracea(ホウレンソウ)Persea americana(アボカド)S. salar(サケ)O. sativa(米)Arachis hypogaea(ピーナッツ)Lactuca sativa(レタス)Phaseolus vulgaris(インゲン豆)卵、貝類などである(Farhan Aslam er al 2017)。

コバラミンとも呼ばれるビタミンB12は、免疫反応を強化することで、細菌やウイルスの苦悩からの保護に大きな役割を果たす(Farhan Aslam er al 2017)。白血球の増殖と増産を促進する(Alpert, 2017)。細胞障害性Tリンパ球やNK細胞の活性に著しい免疫調節作用があり、T細胞の増殖を促進する(Gombart er al)。 ビタミンB12の欠乏は、好中球減少症や白血球減少症と関連し(Ibrahim & El-Sayed, 2016)、CD4+/CD8+比を変化させ、NK細胞の活性を抑制する(Wintergerst et al 2007)。腸内の微生物は、いくつかの代謝反応にビタミンB12を利用するため、腸のバリアもビタミンB12によって支えられている(Gombart et al 2020)。ビタミンB12の天然供給源には、牛乳、卵、チーズ、マス、シリアルなどがある(Farhan Aslam er al 2017)。

ビタミンCは、驚異的な抗ウイルス・抗がん活性を持つアスコルビン酸としても知られているが、免疫系の強化にも驚異的な役割を果たしている(Alpert, 2017)。鉄の輸送に影響を与え、細胞の増殖と成熟に重要な役割を果たし、カルニチンやセロトニン、ノルエピネフリンなどの神経伝達物質の形成を助ける(Farhan Aslam er al 2017)。活性酸素からの保護だけでなく、ビタミンEなど他の抗酸化物質の再生を促進する(Wintergerst er al 2007)。CD4+T細胞のヘルパーT細胞への変換を促進し、IFN-γを高レベルで産生し、さらに好中球の感染部位への移動を促進することで、ウイルス感染から保護する(Vitamin C and the Immune System|SpringerLink, n.d.)。PG産生を変化させ、ヒスタミンや白血球を介した免疫抑制作用に対する保護を行い、ケモカイン産生を刺激し、危険なフリーラジカルを中和する(Ibrahim & El-Sayed, 2016)。最近、中国では、コロナウイルス疾患の患者に大量のビタミンCを投与して治療すると、死亡率が低下すると提起されている(Adams et al 2020;Carr 2020)。Lycopersicon esculentum(トマト)Citrus sinensis(オレンジ)(図2)B. oleracea(キャベツ)S. oleracea(ホウレンソウ)Pisum sativum(グリーンピース)およびCucumis melo(カンタロープ)には、ビタミンCを有するNPが含まれる(Farhan Aslam er al 2017)。

エルゴカルシフェロールとコレカルシフェロールは、それぞれビタミンD2,ビタミンD3とも呼ばれ、主に歯や骨の構造物に含まれ、それらの維持に役立っており(Farhan Aslam er al 2017)COVID-19に対する免疫システムを高める上で重要な役割を果たしていると考えられる。カルシトリオールは、単球の成熟を促進し、酸化的バースト活性の拡大を引き起こすことで自然免疫を高める(Gombart er al 2020)(表1)。カルシトリオールは、特定の微生物に対する防御作用を持つタンパク質の合成を刺激するように機能するため(Farhan Aslam er al 2017)肺感染症に対する保護効果がある(Ibrahim & El-Sayed, 2016)。また、カルシトリオールは、抗体やサイトカインの生成にも影響を与える(Ibrahim & El-Sayed, 2016)。ビタミンD3は紫外線の存在下で人体で自然に生成されるが、ビタミンD2は植物で合成される(Farhan Aslam er al)。 ビタミンDの欠乏は、呼吸器感染症やARDSに関連している。COVID-19がSARSと関連していることから、ビタミンDはコロナウイルスに対する抵抗力を与える役割を果たしている可能性がある(Adams er al 2020)。ビタミンDの天然供給源には、Thunnini(マグロ)C. sinensis(オレンジ)S. salar(サケ)牛乳、ヨーグルト、卵、チーズ、タラ肝油などがある(Farhan Aslam et al 2017)。

4種のトコトリエノールと4種のトコフェロールの累積用語であるビタミンEは、その卓越した抗酸化活性とシグナル伝達調節の役割でよく知られている(Lee & Han, 2018)。ビタミンEなどの抗酸化物質を補給することで、細胞媒介性免疫反応と自然免疫反応の両方に対する作用が回復することが示されている(Ibrahim & El-Sayed, 2016)。ビタミンEは、リンパ球の増殖を引き起こし、NK細胞の機能とIL-2の合成を強化し、Th1免疫反応を活性化することで、貪食を刺激し、感染症を回避する(Wintergerst et al 2007年)PGE2のような免疫抑制剤の形成を減少させ(図1)PUFAの酸化を防ぎ、抗体反応を促進する(Lee & Han 2018)。ビタミンEが不足すると、網膜症や運動失調を引き起こす。ビタミンEは、Helianthus annus(ヒマワリ)Carthamus tinctorius(ベニバナ)A. hypogaea(ピーナッツ)S. oleracea(ホウレンソウ)L. esculentum(トマト)B. oleracea(ブロッコリー)に含まれている(Farhan Aslam et al 2017)。

図1  COVID-19と闘う上での治療ターゲットの図解と簡単な戦略プラン

[カラー図はwileyonlinelibrary.comで閲覧できる]

鉄は、電子輸送連鎖、クエン酸サイクル、核酸合成(DNA)ヘモグロビンによる酸素輸送などで中心的な役割を果たしており(Weiss, 2002)SARS-CoV-2の感染を緩和することができるため、不可欠なミネラルである。古い赤血球はマクロファージによってリサイクルされ、鉄の再利用につながる(Alpert, 2017)。また、鉄は、遺伝子制御、細胞増殖、成熟に重要な役割を果たしている(Wintergerst et al 2007)。これらの機能に加えて、鉄は、ヒドロキシルラジカルによる細菌破壊のために好中球を活性化したり、サイトカインの作用を促進したり、T細胞のエスカレーションを引き起こしたり、免疫系の適切な機能に必要な酵素の重要な要素として作用したりと、免疫反応の調節にも支配的な役割を果たしている(Gombart et al 2020,Weiss 2002)。また、鉄はマクロファージの微生物殺傷経路を刺激し、単球とNK細胞の増殖を促進する(Theurl et al 2005)。鉄分を多く含む食品には、Musa acuminata(バナナ)Solanum tuberosum(ジャガイモ)

(図2)パン、穀物、パスタ、豚肉、卵、果物、野菜、ビスケット、牛肉、クマラ、牛乳などがある(Menzies, 2019; Sandstead, 2000)。

天然の免疫賦活物質をその供給源とともに図解したもの。免疫賦活剤を強化した食事は、COVID-19の重症化に効果がある[カラー図はwileyonlinelibrary.comで閲覧できる]。

亜鉛は、体液性および細胞媒介性の免疫反応を触媒し、回復させるために不可欠な微量元素である(Maares & Haase, 2016)。亜鉛の血漿レベルは12~16μmである(Maares & Haase, 2016)。亜鉛は、タンパク質や転写因子の構造調節に大きな役割を果たしており(Ibrahim & El-Sayed, 2016)SOD活性に必須で、サイトカイン産生の成長を妨げ、Th1媒介免疫反応を活性化する(Wintergerst er al)。 また、マクロファージを活性化して貪食したり、NK細胞を刺激したり、IL-6,IL-12,TNF-αの産生を引き起こしたり、皮膚や粘膜の健全性を維持したり、活性酸素に対する防御作用を持っている(Gombart er al)。 亜鉛は抗体反応を改善し(図3)CD8+細胞の増殖を促進し、NK細胞の産生を引き起こし、NADPHオキシダーゼの作用を低下させ、ZIP10はB細胞のアポトーシスを抑制する(Alpert, 2017; Maares & Haase, 2016)。亜鉛は、SARS-CoVのウイルス複製とRNAポリメラーゼ活性を阻害する(Stipp, 2020)。亜鉛の天然食源には、Anacardium occidentale(カシューナッツ)Brachyura(カニ)C. arietinum(ヒヨコマメ)P. amygdalus(アーモンド)P. sativum(エンドウ豆)シリアル、オートミール、ポークチョップ、ベイクドビーン、ヨーグルト、インゲン豆などがある(Gu & Zhang, 2017)。

図3 自然免疫強化剤の機構的経路の一般的な模式図

異なる薬剤が免疫系の異なる細胞を標的とする。微生物はマクロファージを活性化し、マクロファージは樹状細胞に警告を発し、T細胞の活性化につながる。ここで、セレン、銅、カフェー酸がT細胞に作用し、細胞障害性T細胞とヘルパーT細胞の活性化を促進することで、T細胞の殺傷作用を増強する。また、B細胞も活性化され、亜鉛やレスベラトロールなどの様々な天然物がこの活性化を促進し、抗体の放出を促進する。没食子酸、鉄、プルミエライドなどの植物化学物質は、マクロファージを刺激する。マクロファージは、INFの放出を促進するβ-D-グルカンのようなさまざまな物質とともに、貪食を促進することで自然免疫を刺激する役割を果たす(カラー図はwileyonlinelibrary.comで見ることができる)。


セレンは、身体の発達に驚異的な役割を果たし、免疫モニタリングに重要な役割を果たしている(Avery & Hoffmann, 2018)。免疫系は、Tリンパ球の増殖をサポートし、IFN-γの産生を高めるため、適切な量のセレンの摂取に依存している(Avery & Hoffmann, 2018; Ibrahim & El-Sayed, 2016)。また、NK細胞や白血球の活動を調節し、Th細胞を増加させ、抗体レベルを維持し、ROSを打ち消する(Gombart et al 2020)。セレノプロテインが酸化的な害から保護する主なメカニズムは、セレン依存性の酵素であるグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)を介したものである(表1)。免疫系では、T細胞(図3)マクロファージ、および好中球の効率的な機能にセレンが必要である(Nkengfack et al 2019)。セレンの食品源には、穀類、穀物、魚、肉、牛乳、Morchella vulgaris(菌類)Boletus edulis(キノコ)などがある(Falandysz, 2008; Olza et al 2017)。

は、免疫系の適切な機能を含むいくつかの生理的プロセスに必要である(Alpert, 2017)。強力な抗酸化活性を持ち、スーパーオキサイドフリーラジカルをO2と過酸化水素に変換するのに必要である(Maggini er al 2007)。銅はマクロファージと相互作用して感染症に遭遇し、NK細胞の機能を促進し、好中球と単球の作用を調節し、IL-2の産生を高め、好中球の濃度を高める(Alpert, 2017)。また、T細胞の成長と分化を促進し(Gombart et al 2020)(図3)循環するB細胞の数を増やし、B細胞の反応を刺激し、SODの活性を維持する(Ibrahim & El-Sayed 2016,Wintergerst et al 2007)。銅を多く含む食品には、S. melongena(ナス)A. hypogaea(落花生)Bos taurus indicus(牛肉)Clarias gariepinus(ナマズ)Juglans regia(クルミ)Abelmoschus esculentus(オクラ)などがある(Shokunbi er al 2019)。

マグネシウムはアルカリ土類元素であり、解糖、酸化的リン酸化、核酸やタンパク質の合成など、いくつかの生理的プロセスにおいて顕著な役割を持つ、カリウムに次いで2番目に豊富なミネラルである(Malavolta, 2018)。白血球の活性化を調節する効果があり、抗体合成の補酵素として働き、抗体依存性の細胞溶解を促進し、IgMのリンパ球への結合を容易にし、DNAに構造的安定性を与え、DNAを酸化的な害から守り、スーパーオキシドの生成を抑える(Gombart er al 2020)。リンポカインに向けてマクロファージを活性化し、ヘルパーT細胞やB細胞の接着を促進する(Malavolta, 2018)。マグネシウムの欠乏は、フリーラジカルの生成強化、DNAの損傷、脂質の過酸化と関連している(Malavolta, 2018)。マグネシウムの天然供給源には、果物、野菜、魚、全粒パン、ドライフルーツ、クルミ、豆類などがある(Kokubo er al)。

3.1 免疫賦活作用のあるフィトケミカル類

ジテルペン類のアンドログラフォリドの薬理作用には、免疫賦活作用、抗ウイルス作用、抗がん作用、肝保護作用、抗酸化作用、抗菌作用、神経保護作用などがある(Ajaya Kumar et al 2004,Banerjee et al 2017,Gupta et al 2017,Liao et al 2019,Luo et al 2020,Nagalekshmi et al 2011,Xu et al 2019)。アンドログラフォリドは、薬用草本植物であるAndrographis paniculataから単離される(Ajaya Kumar er al)。 メカニズム的には、アンドログラフォリドは、末梢血リンパ球レベルの増加(表2)Tリンパ球活性の改善、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性の改善により、体液性免疫を高める。また、アンドログラフォリドは、末梢血単核細胞からのサイトカイン(IFN-γ、IFN-α、TNF-α)放出を促進することで、NK細胞の機能を刺激するとともに、貪食能を高める(Ajaya Kumar et al 2004,Gupta et al 2017)。

表2 免疫賦活剤としてのフィトケミカル、その供給源、およびその多薬理学的メカニズム

構成要素 生物学的情報源 作用機序 参考文献
アンドログラフォライド A. paniculata ヒト末梢血リンパ球を促進する。

IL-2の産生を刺激する。

(Ajaya Kumar et al.,  2004
β-グルカン オオムギ尋常性

アベナサティバ

霊芝

マクロファージ、単球、好中球、NK細胞、樹状細胞を活性化する。

サイトカイン(IL-1α/ββ、TNF-α、IL-2、IFN-γ、IL-12)の合成を刺激し、食作用を促進する。

(Mohamed et al.,  2017
ブロメライン アナナスコモサス

アスパラガスオフィシナリス

キウイフルーツ

NK細胞の活動を引き起こす。

TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-2、およびIL-6の産生を増強する。

(Amini et al.,  2016
コーヒー酸 テオブロマカカオ

Mentha spicata

アラビカコーヒーノキ

Bリンパ球とTリンパ球のレベルを上げ、NK細胞とCTL細胞の活性を促進する。食作用を促進する。 (Kilani-Jaziri et al.,  2017
クリシン Passiflora ligularis

ソリザヤノキ

マクロファージに悪影響を与えることなく、食​​作用を促進する。 (Boothapandi&Ramanibai、  2019
サイトカラシンD Xylarissp IL-12p40のレベルを高める。

免疫細胞を活性化することにより、食作用と死滅を促進する。

(Richter et al.,  2019
ダイゼイン P.ツベロサ

グリシンマックス

単球とリンパ球の増殖を刺激する。食作用を増強する。

DTH応答を減らす。

(Maji et al.,  2014
エピガロカテキンガレート キウイフルーツ

P. persica

M.ドメスティカ

細胞傷害性CD8Tリンパ球のレベルを刺激する。

IL-12の放出を促進する

Th-1応答を促進する。

(Mohamed et al.,  2017
没食子酸 Cynomorium coccineum

ザクロ

V. vinifera

IL-12p70の合成を強化する。TNF、INF-γ、MCP-1、およびIL-16。食作用のマクロファージ能力を促進する。 (Reyes et al.,  2018
ケンペロール アロエ

B. oleracea

M.ドメスティカ

顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を活性化する。 (Bandyopadhyay et al.,  2008
Plumieride P. acutifolia 機能しているTリンパ球とBリンパ球を刺激する。

マクロファージの機能を促進する。

食細胞のレベルを上げる。

CD4 Tリンパ球のTNF-γ、IL-2、およびTNF-αのレベルを高める。

(Singh et al.,  2017
プエラリン P.ロバタ

Tuberosa phaseoloides

プエラリアミリフィカ

単球とリンパ球の増殖を促進する。食作用を促進する。

DTH応答を低減する。

(Maji et al.,  2014
レスベラトロール V. vinifera

P.ベラ

A.ハイポガイア

CD4 / CD8比を促進する

T細胞の成長と分裂を刺激する。

B細胞性免疫応答を強化する。

NK細胞に対する回復効果。

(Mohamed et al.,  2017
(Z)-プロペニル-sec-ブチル-ジスルフィド A. sativum 好中球へのカルシウム流入を促進する。

ROSの生産を促進する。

食細胞の合成を刺激する。

(Özeketal。、  2017

注)IL-12:インターロイキン12,NK細胞:ナチュラルキラー細胞、TNF:腫瘍壊死因子、CTL:細胞傷害性Tリンパ球、ROS:活性酸素種、DTH:遅延型過敏症、INF:インターフェロン。


一般的にβ-D-グルカンとして知られるβ-グルカンは、好ましい免疫増強剤であり、化学的にはグリコシド結合で互いに結合したグルコースポリマーである(Hussain et al 2018;Meena et al 2013)。最も一般的には、β-グルカンは、Avena sativa、穀物、キノコ、およびバリから調達される(Hussain et al 2018; Mohamed et al 2017)。 β-グルカンは、免疫増強、抗がん、および抗糖尿病活性を含む広範な薬理学的活性が認められている(Choromanska et al 2015; Liu et al, β-D-グルカンは、免疫系の機能的な細胞、特にマクロファージ、樹状細胞、単球、NK細胞、好中球などの免疫細胞に存在する特定のグルカン受容体(デクチン-1,Toll様受容体、補体受容体3)に結合して活性化させることができる。また、β-D-グルカンは、活性化したマクロファージからのサイトカイン(IL-12,TNF-α、INF-γ、IL-2,IL-1α/β)の放出やNO、H2O2の遊離を助ける。貪食活性は、β-D-グルカンによってさらに促進される(Mohamed er al 2017)(図3)。

最も重要なフィトケミカルであるカフェ酸は、クラスフェノール酸に属し、様々な薬理学的特性を付与する。カフェ酸は、コーヒーやオリーブオイルのように天然に存在する数多くの製品に含まれている(Lima er al 2016)。カフェ酸には、免疫増強作用、抗菌作用、抗血栓作用、降圧作用、抗線溶血作用、抗酸化作用など、いくつかの生物学的活性がある(Bhullar et al 2014,Kilani-Jaziri et al 2017,Lima et al 2016,Lu et al 2015,Mia & Bank 2016)。カフェ酸の強力な免疫増強作用は、3位と4位のヒドロキシル基によるものである。貪食作用は、適切な量のリソソーム酵素が解放されることによって達成されるが、幸いなことに、カフェ酸は細胞のリソソームからの酵素の組み立てと解放を促進し、貪食作用をうまく刺激する。カフェ酸は、体液性免疫(NK細胞や細胞障害性T細胞の暗殺作用を刺激することで)だけでなく、獲得免疫(B細胞やT細胞の産生を刺激することで)も増幅させる(図3)ため、免疫賦活作用のあるフィトケミカルであることが証明された(Kilani-Jaziri er al 2017)。

植物成分であるクリシン(5,7-di-OH-flavone)は、有名なフラボノイドであり、Oroxylum indicumやPassiflora caeruleaの最も重要な成分でもある(Pushpavalli er al 2010)(表2)。これとともに、クリシンの存在は、蜂蜜やプロポリスにも見られる(Mani & Natesan, 2018)。クリシンは、免疫増強作用、肝保護作用、抗酸化作用、抗がん作用、降圧作用、抗糖尿病作用、抗脂血症作用などの複数の生物学的機能を有している(Boothapandi & Ramanibai, 2019; Mani & Natesan, 2018; Pushpavalli et al 2010; Ramírez-Espinosa et al 2018; Veerappan & Malarvili, 2019)。クリシンは、マクロファージの増殖と活性化を促進し、食作用を刺激することで自然免疫反応を高める可能性を有している(Boothapandi & Ramanibai, 2019)。また、NK細胞や細胞障害性Tリンパ球のパフォーマンスを高める役割も担っている(Sassi er al 2017)。

Xylaris sp.の真菌株から単離された真菌代謝物であるサイトカラシンD(表1)は、免疫賦活作用、抗がん作用などのいくつかの生物学的作用を有する(da Silva er al 2019;Richter er al 2019;Takanezawa er al 2017)。シトカラシンDの免疫刺激機構は、2つの方法で作用する点がユニークである。1つの方法は、IL-12p40のレベルを促進することで、樹状細胞やマクロファージを活性化して免疫反応を活性化することである。活性化されたマクロファージは、貪食を促進し、自然免疫反応を活性化する。適応免疫反応の場合、IL-12は免疫細胞によるINF-γの放出を高め、T細胞やNK細胞の増殖を促進し、第2の方法を経由して、T細胞を直接活性化し、免疫力を高める(Richter er al)。

重要なイソフラボンであるダイゼイン(7,4-di-OH-flavone)は、Pueraria tuberosaとGlycine maxを含む様々な植物種から分離されている(Maji et al 2014;Montalesi et al 2020;Prahastuti et al 2019)(図2)。ダイゼインは、免疫増強、抗がん、神経保護、抗酸化機能など、幅広い薬理作用を有している(Maji et al 2014; Montalesi et al 2020; Prahastuti et al 2019; Wei, Yang, er al)。 ダイゼインは、マクロファージ、樹状細胞、およびリンパ球の集合を刺激することで、身体の細胞性免疫反応を調節する。単球とリンパ球のレベルが上がるので、食作用が促進される。体液性免疫反応に関しては、IgGとIgMが補体系の活性化と毒素の中和に重要な役割を果たしている。ダイゼインはIgGとIgMの血清レベルを上昇させ、免疫増強作用が証明されている(Maji er al)。

ハーブ緑茶から抽出後に分離された植物化学物質のエピガロカテキンガレートは、ポリフェノールの一種である(Mohamed er al)。 エピガロカテキンガレートは、抗血小板作用、抗酸化作用、抗がん作用を有する(Chen, Hsieh, et al 2020; Joo et al 2018; Liu et al 2019)とされている。細胞障害性CD8細胞の増殖はエピガロカテキンガレートによって促進され、ひいてはTリンパ球の殺傷活性を刺激し、強力な抗がん剤として、また免疫賦活剤として作用する(Mohamed er al 2017)。エピガロカテキンガレート(EGCG)は、IL-12の放出を促進し(Mohamed et al 2017年)その結果、NK細胞からのIFN-γの産生を刺激し、間接的に免疫力をアップさせる(Mohamed et al 2017,Roquilly et al 2017)(表2)。

多様な薬理活性を有するポリフェノール化合物である没食子酸は、Mangifera indica、Vitis vinifera、J. regia、Camellia sinensis、Punica granatumの錚々たる成分である(Latief et al 2016;Reyes et al 2018)(表1)。没食子酸の多機能性には、免疫賦活作用、抗がん作用、抗酸化作用、抗菌作用、肝保護作用などがある(Latief et al 2016,Reckziegel et al 2016,Reyes et al 2018,Sarjit et al 2015,Zhang、Ma et al 2019)。胆汁酸は、IL-12p70,TNF、INF-γ、MCP-1,IL-6の活性を高めることで、体液性免疫と細胞媒介性免疫の両方を活性化する。IL-12が放出されると、INF-γの放出が促され、マクロファージが活性化されて貪食が促進される(図3)。MCP-1は、好中球や樹状細胞を含む単球の移動を促進する(Reyes er al)。 IL-6は、ヘルパーTリンパ球の活性化を促進し、体液性免疫を刺激する(Zhang, Wu, Li, er al 2020)。

もう一つのフラボノイドであるケンフェロールは、B. oleracea、Malus domestica、C. sinensisから有意に単離されている(Chen & Chen, 2013)(表2)。免疫賦活作用、抗糖尿病作用、抗がん作用、抗酸化作用などの生物学的な意味合いから、非常に重要視されている(Alkhalidy et al 2018; Bandyopadhyay et al 2008; Kashyap et al 2017; Liao et al 2016)。ケンフェロールは、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)の放出を促進することで免疫賦活作用を示し、その結果、樹状細胞の活性化と化学走性を促進し、好中球の集積を高め、最も顕著にマクロファージを活性化することで大きな注目を集めている(Bandyopadhyay et al 2008;Castellani et al 2019)。

強力な植物化学物質であるプルミエライドは、多重クラスのイリドイド配糖体に属し、プルメリア・アキュティフォリア、プルメリア・アルバ、アラマンダ・カタルティカから抽出して得られる(ボーイング et al 2018;グプタ 2016;シン et al 2017)。免疫増強作用、抗うつ作用、抗酸化作用などの重要な薬理作用を有している(Boeing et al 2018;Bonomini et al 2017;Singh et al 2017)。プルミエライドは、体液性免疫だけでなく、細胞介在性免疫を高め、IL-2,IFN-γ、IFN-αなどの様々なサイトカインの集合と遊離を促進する(図1)。メカニズム的には、CD4細胞を活性化し、その結果、マクロファージの増殖を促進して食作用を高め、さらにTリンパ球やBリンパ球を活性化する(Singh er al)。

P. tuberosaやPueraria lobataの成分であるイソフラボン配糖体のプエラリンは、免疫賦活作用、リノリウム保護作用、抗酸化作用、抗糖尿病作用、抗がん作用、肝保護作用などの機能を持つ(Maji et al 2014; Fu-Liang et al 2006; Wang et al 2013; Wu er al)。 プエラリンは、単球やリンパ球の増殖を促進することで、免疫反応を高める上で重要な役割を果たす(表1)。また、プエラリンは、食細胞のレベルを上昇させ、食作用を刺激することで免疫力を高める(Maji er al 2014)。

フィトケミカルであるレスベラトロール(3,4,5-トリヒドロキシスチルベン)は、そのエキサイティングな生物学的可能性から多くの研究者の注目を集めており、V.viniferaやA.hypogeaを含むいくつかの植物から単離されている(Berman et al 2017)。レスベラトロールの主要な効果には、免疫増強、抗がん、抗糖尿病、抗菌、肝保護、および神経保護の機能が含まれる(Ahmed et al 2017,Lai et al 2016,Mattio et al 2019,Mrkus et al 2019,Wang et al 2015,Zhang et al 2017)。レスベラトロールは、食細胞指数Kをアップレギュレートすることで免疫反応を増強し、NF-kβの作用を強化し(Lai er al 2016)T細胞の増殖を促進することでCD4/CD8比を上昇させる。さらに、NK細胞を回復させる効果があり、これに伴い、B細胞を介した免疫反応を強化することで、抗体のレベルを高める(Mohamed er al)。

Ferula gummosa、Ferula iliensis、Ferulaから単離された重要な揮発性オイル、(Z)-propenyl sec-butyl disulphide(Özek et al 2017;Pavela et al 2020;Zomorodian et al 2018)(表2)は、免疫賦活剤、殺虫剤、抗菌機能を含む様々な薬理作用が承認されている(Özek et al 2017;Pavela et al 2020;Zomorodian et al 2018)。免疫系は、(Z)-propenyl-sec-butyl disulphideの免疫増強作用によって著しく強化される可能性がある。この揮発性オイルは、好中球におけるCa++の流入を促進することで好中球の殺傷作用を高め、好中球からの活性酸素の生成を効果的に行い、これと合わせて食細胞のレベルを上げることで食作用を増強する(Özek er al)。

線溶活性、抗血栓性、抗凝固性の活性で知られる植物化学物質のブロメラインは、Ananas comosus(パイナップル)の酵素に含まれている(Setiasih er al 2019)。ブロメラインは、ペルオキシダーゼ、酸性ホスファターゼ、グリコシダーゼ、セルロースなどを含む酵素複合体である(Setiasih et al 2019; Whitworth et al 2006)。また、ブロメラインは、Tリンパ球の抗原への結合を促進し、さらに循環しているCD4+およびCD8+リンパ球の数を調節するため、感染症に対する免疫防御を強化する(Whitworth er al)。 主な免疫調節作用には、Tリンパ球の活性化と(TNF-α、INF-γ、IL-1,IL-2,IL-6,GM-SCF)産生の刺激がある(Amini er al 2016)。

4 抗ウイルス剤としての天然物

ウイルスは、タンパク質のコートに包まれた悪いスクープのかたまりである(Sohail er al)。 ウイルス感染症は、人間の生命にとって主要な脅威の一つと考えられている(Arakawa et al 2009)。COVID-19の管理のためには、さまざまな天然由来のNPが抗ウイルス剤の最も重要な供給源であることが認識されている(Liu & Du, 2012; Yonesi & Rezazadeh, 2020)(図4)。

図4

Nature as a source of splendid antivirals holding anti-SARS-CoV-2 interest with their viral life cycle restricting activity [Colour figure can be viewed at wileyonlinelibrary.com](カラー図はwileyonlinelibrary.comで見ることができる。

4.1 S-proteinおよびACE2の阻害

SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入は、SARS-CoVの受容体としても知られているアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)に依存している(Inhibitor er al)。 SARS-CoVのスパイク(S)タンパク質に存在する受容体結合ドメインは、宿主細胞のACE2に結合する上で主要な役割を果たしている(Ge er al 2013)。SARS-CoVのSタンパク質は、ウイルスの付着と病原性を引き起こす(Du et al 2009)。しかし、SARS-CoVの侵入には、SARS-CoV-2 S-proteinとACE2の結合が最も重要なステップである(Du et al 2009)(図1)。RheumとPolygonumから得られるEmodin、Scutellaria baicalensisから得られるbaicalin、Veronica thymoidesから得られるluteolinは、S-proteinが宿主細胞の受容体であるACE2に付着する際のS1ドメインを阻害することで作用する(Alves et al 2004,Deng et al 2012,Ho et al 2007,Li-Weber 2009,Lopez-Lazaro 2008,Rane et al 2020,Yeung et al 2006)(表3)。S1ドメインは、N末端ドメイン(NTD)とC末端ドメイン(CTD)の2つのサブドメインから構成されており、いずれも受容体結合ドメイン(RBD)として機能している(Belouzard er al)。 したがって、S-proteinのACE2への付着を阻害することは、SARS-CoV-2感染症の治療に不可欠である(Zhang & Liu, 2020)。また、エモジンは肝保護作用や抗がん剤としても機能する(Dong, Zeng, et al 2020; Hsu & Chung, 2012)。S. baicalensisは、呼吸器系の感染症、下痢、不眠症、高血圧の治療など、複数の生物学的効果を持っている(Ding er al)。 ルテオリンは他にも、抗酸化またはプロオキシダント、抗アレルギー活性などの効果がある(Kawai er al 2007; Lin er al 2008)。

表3 抗ウイルス性を示す天然化合物、その起源と作用部位

作用機序を示す作用部位
構成要素 構成要素のクラス 生物学的ソース/起源 作用機序 参考文献
アピゲニン フラボン マトリカリアカモミール SARS-CoV-23CLproのタンパク質分解活性をブロックする。 (Baumann、  2008 ; Jo et al.,  2020
バイカリン フラボノイド コガネバナ 宿主細胞へのウイルスの付着を防ぐ。 (Li-Weber、  2009
β-シトステロール 植物ステロール Isatis indigotica SARS-3CLpro酵素切断活性をブロックする。 (Lin et al.,  2005
ジヒドロタンシノン ビテルペノイド 丹参 ウイルスの細胞への侵入を阻害する。 (Kim et al.,  2018 ; Zhang、Wu、Zhang,et al.,  2020
エモジン アントラキノン ダイオウタデ SARS-CoV-2の表面スパイクタンパク質の宿主細胞への付着を阻害する。 (Alves et al.,  2004 ; Ho et al.,  2007
エピガロカテキンガレート フラバン C.シネンシス 抗SARS3CLpro酵素活性。 (Jo et al.,  2020 ; Westbrook et al.,  2018
ガロカテキンガレート フラバン ライチチネンシスソン 抗SARS3CLpro酵素活性。 (Jo et al.,  2020
グニジシン ジテルペンエステル Gnidialamprantha SARS-CoV-2RdRpを阻害する。 (Bhandurge et al.,  2013
グニジトリン ジテルペンエステル Gnidialamprantha SARS-CoV-2RdRpを阻害する。 (Bhandurge et al.,  2013
グリチルリチン サポニン G.radix ウイルスの吸着と浸透に対してアクティブである。 (Cinatl et al.,  2003 ; Ong、  2002
ヘルバセチン フラボノール M. paniculata SARS-CoV3CLproの抗タンパク質分解活性。 (Harborne、  1969 ; Jo et al.,  2020
ヘスペリジン フラボノイド シトラス属。 SARS-CoV-2のヘリカーゼを阻害する。 (Man et al.,  2019 ; Wu、Liu,et al.,  2020
ヘスペレチン フラボノイド Isatis indigotica SARS-Mプロ(3CLpro)の細胞ベースの分裂をブロックする。 (De Clercq、  2006
インジゴ グリコシド Isatis indigotica SARS-3CLpro酵素切断活性をブロックする。 (Lin et al.,  2005
イソババカルコン フラボノイド オランダビユ MERS-CoV3CLproの酵素機能を阻害する。 (Jo et al.,  2019
ケンペロール フラボノール B. oleracea S. oleracea コロナウイルスの3aチャネルをブロックする。 (Zakaryan et al.,  2017
ルテオリン フラボン V. linariifolia SARS-CoV-2のスパイクタンパク質の宿主細胞への付着を熱心に阻害する。 (Yi et al.,  2004
マコフラバノンE フラボノイド M.タナリウス ウイルスの集合と放出をブロックする。 (Gupta et al.,  2020
ペクトリナリン フラボン アザミ 抗SARS3CLpro酵素活性。 (Cho et al.,  2016 ; Jo et al.,  2020
プエラリン イソフラボン プエラリアロバタ 抗SARSCoV3CLproタンパク質分解活性。 (Jo et al.,  2020 ; Zhou et al.,  2014
ファイサンスリン アルカロイド Isatis indigotica PLpro活性の阻害。 (Wu、Liu,et al.,  2020
フィラエンブリシン テルペノイド P.エンブリカ SARS-CoV-2のヘリカーゼ活性を阻害する。 (Wu、Liu,et al.,  2020 ; Zhang、Kaunda,et al.,  2019
フィレンブリノール テルペノイド P.エンブリカ 抗SARS-CoV-2ヘリカーゼ活性。 (Wu、Liu,et al.,  2020 ; Zhang、Kaunda,et al.,  2019
プラティコディンD トリテルペノイドサポニン P.グランディフロラム SARS-CoV-2のPLpro活性を阻害する。 (Khan et al.,  2016 ; Wu、Liu,et al.,  2020
ケルセチン フラボノール C.シネンシス SARS-CoV-23CLproの阻害。 (Wu et al.,  2015
ロイフォリン フラボン Citrus paradisiCitrus aurantiumCitrus limon SARS-CoV-23CLproの酵素作用を阻害する。 (Jo et al.,  2020
ルチン グリコシド R. graveolens SARS-CoV-2のヘリカーゼを阻害する。 (Ganeshpurkar&Saluja、  2017 ; Wu、Liu,et al.,  2020
小柴胡湯 テルペノイド R. bupleuri ウイルスの付着や侵入など、HCOV-22E9感染の初期段階を妨げる。 (Cheng et al.,  2006 ; Li、Li,et al.,  2018
シニグリン グルコシド Isatis indigotica SARS-3CLpro酵素切断活性をブロックする。 (Lin et al.,  2005
スゲトリオール-3,9-ジアセテート セスキテルペノイド Cyperus rotundusL 抗SARS-CoV-2PLpro活性。 (Kim et al.,  2013
テトランドリン アルカロイド ステファニtetrandra S HCOV-OC43におけるスパイクおよびヌクレオカプシドタンパク質発現の遮断。 (Kim et al.,  2019
テトラ-O-ガロイル-β-D-グルコース ガレートエステル Galla chinensis SARS-CoV-2の表面スパイクタンパク質に熱心に付着する。 (Yi et al.,  2004
テアフラビン フラボノイド C.シネンシス SARS-CoV-2RdRpの阻害。 (Leung et al.,  2001
ビブサノールA リグナン V. odoratissimum ウイルスの集合と放出をブロックする。 (Gupta et al.,  2020

注)SARS-CoV: Severe acute respiratory syndrome coronavirus, 3CLpro: 3キモトリプシン様プロテアーゼ、Mプロ:メインプロテアーゼ、RdRp: RNA依存性RNAポリメラーゼ,MERS-CoV:中東呼吸器症候群コロナウイルス,PLpro:パパイン様プロテアーゼ。

4.2 ウイルスの宿主細胞への侵入の阻害

CoV-2の宿主細胞への侵入は、ウイルス粒子の細胞表面の受容体への付着と、ウイルス受容体複合体のエンドサイトーシスに依存する(図1)。エンベロープ型ウイルスの細胞への侵入は、主に2つのプロセスで行われる。ウイルスの中には、エンベロープが宿主細胞の細胞膜と結合する細胞質にゲノムを移すものと、細胞のエンドソーム機構に作用するものがある(図5)。後者のプロセスでは、エンドサイトに侵入したウイルスがエンドソームの酸性pHを媒介にしてエンドソーム内で活性化シフトを起こし、その結果、ウイルスがエンドソーム膜と融合し、ウイルスのゲノムが宿主細胞の細胞質内に分泌される。このように、エンドサイトーシスのメカニズムはpHに依存しているが、膜との直接的な融合はpHに依存しない(Pelkmans & Helenius, 2003; Sieczkarski & Whittaker, 2002)。Glycyrrhizae radixから得られたGlycyrrhizin,Radix bupleuriから得られたsaikosaponins,Salvia miltiorrhizaから得られたdihydrotanshinoneは,ウイルスの宿主細胞へのエンドサイトーシスを阻害することで,SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入を阻止する(Cheng et al, 2006; Cinatl et al 2003; Kim et al 2018; Li, Song, et al 2018; Ong, 2002; Zhang, Wu, Zhang, et al 2020)(表3)。グリチルリチンは、ウイルスバスター活性とともに、肝保護剤や咳止めとしても作用する(Kamei er al)。 Saikosaponinは、抗痙攣活性を考えると、神経調節剤として使用されている(Li, Li, er al 2018; Yuan er al 2017)。ジヒドロタンシノンは、アルツハイマー病の治療や心臓保護剤として使用されている(Chen et al 2019;Jiang et al 2019)。

図5 重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)のウイルスのライフサイクルと潜在的な薬物標的を図式化したもの

選択された再薬化製品および治験薬の標的候補は、図のように記されている。これらの宿主ベースの経路は、ウイルス感染を制御するための標的となりうる[カラー図はwileyonlinelibrary.comで閲覧可能]。

4.3 RNA合成および複製の阻害

多くの抗ウイルス剤は、ウイルスの酵素を標的とし、ウイルスの複製を破壊する(Louten, 2016)(図1)。CoVの最も重要な機能性タンパク質である非構造タンパク質(NSP)は、RNAの転写・翻訳、タンパク質の合成、ウイルスの複製、宿主での増殖などに重要な役割を果たしている。この過程において、3CLpro、RdRp、PLpro、ヘリカーゼは、抗ウイルス剤の最も興味深い選択肢である(Wu, Liu, et al 2020)。

4.3.1 パパイン様プロテアーゼ(PLpro)の阻害

SARS-CoV-2のレプリカーゼポリプロテインのコード化には、2つのウイルスプロテアーゼが関与している。そのうちの1つ、パパイン様プロテアーゼ(PLpro)は、レプリカーゼポリタンパク質のN末端を切断することで、ウイルスの複製を修正するために必要なNSp1,NSp2,NSp3を放出する役割を持っている(Harcourt et al 2004)。また、PLproは、インターフェロン制御因子3(IRF3)経路およびIFN産生を阻害することにより、宿主細胞の自然免疫に拮抗する重要な役割を担っている(Chen et al 2014;Li、Wang et al 2016;Yuan et al 2015)。Platycodon grandiflorumから得られたPlatycodin D、Cyperus rotundus Lから得られたsugetriol-3,9-diacetate、Isatis indigoticaから得られたpaithanthrin Dは、ポリタンパク質のN末端の切断を阻害することで、抗COVID-19剤としての役割を果たす可能性がある(Khan et al 2016; Kim et al 2013; Wu, Liu, et al 2020)(表3)。

4.3.2 3-チモトリプシン様プロテアーゼ(3CLpro)の阻害

3CLproは、NSp5と呼ばれる別のウイルスプロテアーゼで、切断プロセスを経て成熟した酵素を合成する(Yang er al)。 3CLproは、ポリタンパク質を処理することで、ウイルスゲノムの翻訳に重要な役割を果たしているため、興味深い標的である(図1)。そのため、メインプロテアーゼ(M pro)と呼ばれている(Zhang, Lin, Sun, er al 2020)。CoVのゲノムは、6つのORF(オープンリーディングフレーム)から構成されている。ORF1aとORF1bの間でシフトすることにより、複製転写複合体(RTC)の形成に関与するポリペプチド:pp1aとpp1abが形成される(Chen, Liu, et al, 2020)。天然の抗ウイルス剤である、Matricaria chamomillaから得られるアピゲニン、C. sinensisから得られるエピガロカテキンガレート、Meconopsis paniculataから得られるハーブアセチン、Cirsium spp.から得られるペクトリナリン、P. lobataから得られるプエラリン、Citrus spp.から得られるロイフォリン。およびC.sinensisから得られたケルセチンは、SARS-CoV-2の3CLpro酵素活性を阻害することにより、ウイルスを防御する可能性がある(Article, 2012; Baumann, 2008; Cho er al)。 (が含まれている(表3)。) アピゲニンは、抗血小板作用や抗がん作用など多くの効果が期待されている(Jang et al 2008;Yan et al 2017)。EGCGは、肥満や炎症の治療に広く使用されている(Li, Gao, er al 2018; Riegsecker er al 2013)。ハーバセチンは、がん予防と骨折に有望な分子である(Kim et al 2016;Li, Sapkota et al 2016)。ペクトリナリンは、炎症を抑え、また、鎮痛作用がある(Lim et al 2008; Martínez-Vázquez et al 1998)。プエラリンは、子宮内膜症や慢性肝疾患の治療に用いられる(Yu et al 2015; Zhao et al 2016)。Rhoifolinは、抗糖尿病剤として機能する(Tzeng et al 2011)。ケルセチンは、抗ウイルス活性とともに、抗がん作用や抗炎症活性などの幅広い薬理活性を有している(Li, Yao, er al)。 したがって、これらの天然の抗ウイルス剤はすべて、COVID-19の予防と治療において、治療上の価値があるかもしれない。

4.3.3 RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)の阻害

SARS-CoV-2のRNA依存性RNAポリメラーゼまたはRNAレプリカーゼは、抗SARS活性の最も主要な焦点である(Xu et al 2003)。ORFの中でも、レプリカーゼと呼ばれる最大のORFは、酵素をコード化する役割を持ち、さらに翻訳を引き起こして構造タンパク質を形成する(Sawicki et al 2007)。コロナウイルスのNSP12は、RNA依存性のRNAポリメラーゼであり、保存されたタンパク質であることがわかっている。そのため、コロナウイルスの必須酵素転写複合体であると考えられている。RdRpドメインは、保存されたSer-Asp-Aspモチーフを持ち、C末端に位置している(Subissi et al 2014)。NSp8は、主にRNA合成のプライマーとして使用されるテンプレート依存性のオリゴリボヌクレオチドの合成を触媒することができ、NSP12の活性を触媒する(Imbert er al)。 C. sinensisから得られたテアフラビン、およびGnidia属の植物Gnidia lampranthaから得られたテアフラビンには、フィトケミカルであるgnidicin、およびgniditrinが含まれており(表3)これらは抗SARS-CoV-2活性を有し、COVID-19に存在するRNA依存性RNAポリメラーゼ酵素の翻訳プロセスを阻害する(Bhandurge et al 2013,Leung et al 2001,Wu, Liu et al 2020)(図5)。したがって、これらの天然化合物はすべて、SARS-CoV-2に対して効率的な抗ウイルス活性を有すると考えられる。

4.3.4 ヘリカーゼの阻害

SARS関連のヘリカーゼは、抗SARS剤の進化にとって最も重要な標的タンパク質の一つと考えられている(Tanner et al 2003)。ウイルスは、ポリヌクレオチドを操作するために、二本鎖RNAを一本鎖RNAに変換するためにヘリカーゼを必要とする(Briguglio et al 2011)。ヘリカーゼ(NSp13)は、ヘリカーゼドメイン(HEL)とN末端の金属結合ドメイン(MBD)からなる多機能タンパク質である。NsP13は、NTP依存的に二本鎖RNAを5′-3′の方向に沿って巻き戻している(Ivanov & Ziebuhr, 2004)。ヘリカーゼは、二重鎖RNAの巻き戻しとRNAのキャッピングに中心的な役割を果たし(Shum & Tanner, 2008)、ウイルスの複製と増殖に不可欠であることから、抗ウイルス剤の標的になると考えられている(Ivanov et al 2004; Shum & Tanner, 2008)(図1)。Citrus spp.から得られるヘスペリジン、Ruta graveolensから得られるルチン、phyllaemblicin Bとphyllaemblinolを含む植物Phyllanthus emblicaは、SARS-COV-2のヘリカーゼNSp13活性を阻害することで、SARS-COV-2に対して活性を示すことが知られている(Ganeshpurkar & Saluja, 2017; Man et al, 2019; Wu, Liu, et al 2020; Zhang, Kaunda, et al 2019)(表3)。

4.4 ウィリオンの組み立てと放出ブロッカー

ウイルス粒子の組み立ては、ウイルス感染にとって最後の必須ステップである(Thomas & Gorelick, 2008)。コロナウイルスにおける前駆体の生成には、ウイルスエンベロープの組み立てとヘリカルヌクレオカプシドの組み立てという2つの主要なメカニズムがある(de Haan er al)。 CoVの組み立てとウイルス感染には、S-protein、E-protein、M-protein、N-proteinの4つの構造タンパク質が重要な役割を果たしている(DeDiego et al 2007)。すべての構造タンパク質の中で、M-protein(膜タンパク質)は、COVID-19の組み立ての主なプロモーターと考えられているタンパク質であり、M-Mタンパク質の相互作用によってウイルスのエンベロープを解明する(Masters & Rottier, 2005; Neuman et al, 2011)。N-proteinは、CoVのRNAゲノムに結合することで作用し、ヌクレオカプシドを生成する(de Haan & Rottier, 2005)。ウイルスのRNAに結合することがN-proteinの主要な関心事である(Masters, 2006)。SARSのN-proteinとRNAはリボヌクレオプロテイン複合体と呼ばれる複合体を形成し、S-protein、M-protein、E-proteinとともに小胞体-ゴルジ体中間区画(ERGIC)に挿入される。ビリオンの最終的な組み立ては中間コンパートメントで行われ、成熟したビリオンはエキソサイトーシスにより平滑壁小胞を介して放出される(Nal er al 2005)(図5)。Viburnum odoratissimumの花や葉から抽出された天然化合物ビブサノールAや、Macaranga tanariusの葉から抽出されたマコフラバノンEは、Eタンパク質の正常なイオンチャネル活性を修飾することで作用し、SARS-CoV-2の病原性の要因となっている(Gupta et al 2020,Kawakami et al 2008,Shen et al 2002)(表3)。N-proteinの活性を阻害する天然の抗ウイルス化合物はまだ同定されていない。(表4は、SARS-CoV-2粒子の組み立てと放出に関する有望な標的となる因子をまとめたものである。

表4 HCoV、ビリオンの組み立てと放出に関与する因子

ホストファクター HCoV(その他のCoV) 関数 参考文献
チューブリン HCoV-229E、HCoV-NL63、(TGEV) Sタンパク質のサイトゾルドメインに結合する。ウイルスの組み立てと放出を容易にする。 (リュディガー他、  2016年
Β-アクチン (IBV) Mタンパク質に結合する。粒子の組み立てと放出を促進する。 (Wang et al.,  2009
ビメンチン (TGEV) Nタンパク質に結合する。ウイルスの集合と放出のプロセスを容易にする。 (Zhang et al.,  2015

注:HCOV-229Eはヒトコロナウイルス-229E、HCOV-NL63はヒトコロナウイルス-NL63,TGEVは伝染性胃腸炎ウイルス、IBVは感染性気管支炎ウイルス。

5 おわりに

今回のレビューでは、植物栄養素が免疫増強剤としての役割を果たしていることが明らかになった。また、COVID-19に対しても、さまざまな植物化学物質がその抗ウイルス活性により使用されている。この研究では、許容量の栄養補助食品と植物化学物質が、いくつかの感染症に対する抵抗力を向上させることが明らかになった。つまり、免疫強化剤が不足すると、免疫システムに壊滅的な影響を及ぼす可能性があるのである。免疫系を再活性化させる最も簡単な方法は、免疫増強剤として働く栄養素を摂取することであることは間違いないが、栄養素の次に優れているのはフィトケミカルであり、どちらもSARS-CoV-2に対する強力な武器として使用することができる。しかし、免疫システムがウイルスに対処できない場合は、抗ウイルス剤がウイルス感染症の驚異的な治療法となる。抗ウイルス剤の使用は、ウイルスに対する直接的な抗ウイルス作用と、特異的な免疫細胞の活性化の両方を促すものである。本レビューでは、天然の抗ウイルス剤がSARS-CoV-2の様々な標的に作用して感染を阻止し、効率的な治療を可能にすると考えている。したがって、天然物由来の化合物は、抗SARS-CoV-2療法の管理に重要な役割を果たす可能性があるが、そのメカニズムをより深く理解するためには、さらなる研究が必要である。

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