COVID-19　クルクミン・ウコン・カレー
コロナウイルス　ウコン・クルクミンの抗ウイルス効果

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32430996/

ウイルス誘発性サイトカインストームに対するクルクミンの抑制効果とそれに伴う重症肺炎への応用の可能性

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7303286/

要旨

SARS-CoV、MERS-CoV、およびSARS-CoV2を含むコロナウイルス感染症は、肺不全および全身性サイトカインストームのために致命的な疾患を引き起こす。

コロナウイルス誘発性肺炎の発症は、「サイトカインストーム」として知られる肺の過剰な炎症反応と関連しており、その結果、肺水腫、無気肺、急性肺障害（ALI）または致死的な急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を引き起こす。

過剰に免疫反応が介在する肺障害を効果的に抑制する薬剤は存在しない。

クルクミンは、毒性が低く、抗酸化作用、抗炎症作用、抗ウイルス作用を有することから、ウイルス性肺炎やALI/ARDSの治療薬として使用される可能性があると推測するのが妥当である。

そこで本レビューでは、致死性肺炎の動物モデルを用いた前臨床研究から得られたエビデンスをまとめ、クルクミンがIL-6、IL-8、IL-10、COX-2などのプロ・抗炎症因子の発現を調節し、PMN細胞のアポトーシスを促進し、炎症反応を悪化させる活性酸素種（ROS）を消去することで保護効果を発揮することを明らかにした。

これらの研究は、コロナウイルス感染に起因する肺炎やALI/ARDSの治療薬としてクルクミンが使用できることを示唆するものである。

序論

1917年から、 1918年にかけてスペインでパンデミックしたインフルエンザでは、免疫力の弱い高齢者だけでなく、免疫力が正常な若い人にも死亡者が見られることが判明した。

重症化した場合の強固な免疫反応の一環として、ウイルスは免疫系の過剰反応を誘発し、多くの炎症因子を産生し、肺に深刻なダメージを与え、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を顕在化させ、高い死亡率をもたらする。

免疫の過剰反応による同様の損傷作用は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）、中東呼吸器症候群CoV（MERS-CoV）、および新規コロナウイルス（SARS-CoV2）のアウトブレイクでも観察された。

生理的条件下での炎症は、生体に侵入した外因性物質を排除し、壊死した組織や細胞を除去し、損傷修復を促進するように作用する防御機構である（Netea et al 2017）。

免疫細胞およびプロ炎症性サイトカインの過剰産生を含むこのような炎症反応は、通常、ウイルス感染で発生し、急性肺損傷（ALI）およびARDSを引き起こすサイトカインストームと定義される。結果として生じる症状には、うっ血、無気力症、および肺水腫が含まれ、これは肺の酸素交換に影響を与え、最終的には死に至る（Wheeler and Bernard, 2007）。

サイトカインストームおよびその結果としての肺損傷に対して有効なレジームは存在しない。したがって、肺障害やARDSを引き起こす致死性ウイルス感染症の治療には、サイトカインストームを抑制する薬剤が急務となっている。

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クルクミン[(1E,6E)-1,7bis(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,6-ヘプタジエン-3,5-ジオン]は、主にCurcuma longaの植物から抽出された天然薬であり、ヒトにおいても副作用なく病気の治療に利用されてきた歴史がある。

数多くの試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）研究は、クルクミンが抗酸化作用、抗炎症作用、抗癌作用、および抗糖尿病活性を有することを示している（Xu et al. いくつかの臨床研究では、心血管疾患、メタボリックシンドローム、または糖尿病、および感染症、特にウイルス感染症の治療における有益な効果が報告されている（Yang et al 2014; Basu et al 2013; Amalraj et al 2017; Alizadeh et al 2018Asadi et al 2019）。

これらの臨床所見のすべては、クルクミンが主に免疫応答の変調を介してこれらの疾患を緩和することを指摘している。実際、いくつかの前臨床研究は、クルクミンがウイルス感染によって誘導されるサイトカインストームを阻害し得ることを示唆している（Dai et al 2018; Richart et al 2018; Praditya et al 2019; Vitali et al 2020）。

したがって、本レビューでは、ウイルス感染とサイトカインストームの関係を概説し、ウイルス感染をトリガーとするARDSの治療におけるクルクミンの潜在的な使用について議論する。

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現在の世界的なパンデミックであるSARS-CoV2による壊滅的な重症肺炎と闘う上で、臨床医にとって有用な情報と参考文献を提供することを期待している。

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ウイルス感染とサイトカインストーム

サイトカインストームは、自己免疫性、炎症性、異所性、および感染性の起源に由来する可能性のある様々な因子から生じる（Behrens and Koretzky, 2017）。それは、免疫細胞のチェックされていないフィードフォワード活性化および増幅の結果として、過剰な量の炎症性サイトカインの産生によって特徴付けられる。

その臨床症状には、全身炎症、多臓器不全、高フェリチン血症などがあり、これは「サイトカインストーム症候群」と呼ばれ、未治療の場合には致死的な状態になる可能性がある。生理的条件下では、定常状態のサイトカインレベルは、サイトカイン発現の負および正のフィードバック調節によって維持される（Behrens and Koretzky, 2017）。

体内に大量のウイルスが存在すると、過剰に反応した自然免疫応答および適応免疫応答が誘発されて、贅沢なサイトカインの放出およびリンパ球の活性化が誘発される。あらゆる侮辱によって引き起こされるサイトカインストーム症候群に共通しているのは、炎症性サイトカインの産生の負の調節が失われ、その結果、正のフィードバック調節が駆動され、指数関数的に増大する炎症と多臓器不全を引き起こする。

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初期段階では、ウイルス感染は宿主細胞を誘導してサイトカインやケモカイン、炎症性メディエーターを生成し、宿主細胞をアポトーシスさせ、その結果、免疫細胞を損傷部位に引き寄せる。

マクロファージ、樹状細胞、およびマスト細胞は、抗原断片、ウイルス、およびウイルスを含む損傷細胞を巻き込み、それが炎症メディエーターの産生を誘発する。単球、好中球、樹状細胞を含む骨髄細胞は、その表面に複数のパターン認識受容体（PRRR）を含み、ウイルスRNA／DNAなどの病原体関連分子パターン（PAMP）、または無菌性炎症中の壊死組織および細胞からの損傷関連分子パターン（DAMP）を介して、ウイルスを認識して結合するのを助ける。

その後、免疫細胞が活性化され、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、インターロイキン（例：IL-1β、IL-6）、インターフェロン-γ（IFN-γ）などのプロ炎症性サイトカインを産生する（谷口・カリン、2018）。

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サイトカインの放出は、血管透過性の増加を引き起こす；その結果、白血球は、縁取り、転がり、接着、移行、および走化性を介して、損傷した組織への移動を増加させる。活性化された白血球は、同時にプロスタグランジンおよび炎症性因子を放出し、補体系を活性化し、病原体を殺すC3aおよびC5a成分を産生する(Medzhitov, 2008; Straub et al 2015; Netea et al 2017)。

サイトカインのさらなる効果は、白血球におけるNADPHオキシダーゼを活性化し、スーパーオキシド、ヒドロキシルラジカル、および一重項酸素などの活性酸素種（ROS）の生成を導くことである。 一方で、活性酸素は、損傷を受けた細胞のタンパク質、脂質、核酸を除去するのを助け、免疫細胞を活性化して、細胞外機構を介して外来微生物を排除する。 一方、ROSは、細胞内シグナル伝達イベントを調節するセカンドメッセンジャーとして作用する。

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例えば、核内因子-κB（NF-κB）を活性化して、TNF-α、IL-6、IL-8、および他の炎症性因子などのプロ炎症性サイトカインのさらなる産生を促進する。したがって、プロ炎症性サイトカインおよび活性酸素は、それらの産生の前方フィードバック調節を及ぼす。

炎症性応答は、抗炎症性サイトカインIL-10によってオフにすることができる（OpalおよびDePalo、2000）。正と負の調節入力は、正常な自然免疫を維持する。しかし、いくつかの場合、例えば、免疫抑制性サイトカインIL-10の阻害など、バランスが乱れると、サイトカインストームが起こる。

エボラ、鳥インフルエンザ、デング熱、コロナウイルスなどのウイルスからの感染は、大量のプロ炎症性サイトカインを産生してサイトカインストームを引き起こする。

これらの炎症性メディエーターの協調的な作用は、組織および細胞の破壊を引き起こし、広範な肺水腫、肺胞出血、ARDS、および多臓器不全などの臨床症候群によって顕在化する（図1）。

図1

ウイルスによるサイトカインストームによる肺損傷の図

• A）ウイルスは肺胞上皮細胞を攻撃し、樹状細胞やマクロファージに認識されてサイトカインを放出する。
• B）サイトカインやケモカインは、血液中の白血球が肺胞に到達するのを助ける。
• C）抗原提示細胞（樹状細胞）はリンパ球を活性化させる。活性化したリンパ球は、感染した肺胞上皮細胞を攻撃しながら、大量のサイトカインを産生・放出する。
• D）サイトカインストーム、毛細血管リーク症候群を誘発する。
• E）無気力症、肺水腫、肺うっ血、ARDSを引き起こす。

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高いサイトカインレベルと肺の病理学的変化の両方を有するコロナウイルス感染患者からの明確な証拠がある（Wang et al 2007；Channappanavar et al 2016；Chen et al 2020；Wu et al 2020）。例えば、COVID-19患者の血漿中では、高濃度のIL-2、IL-6、およびIL-7が観察されている（Chen et al 2020；Green、2020；McGonagle et al 2020；Wu et al 2020）。

特に、IL-6は、ARDSを有する重症患者において、ARDSを有さない患者と比較して有意に上昇し、死亡と統計的に有意に相関していた（）。軽度または重度の症状を有する患者はいずれも肺炎を有し、患者の29%がARDSを発症していた（Wang et al 2020）。

クルクミンが炎症反応を抑制する

プロ炎症性サイトカインの産生抑制

数多くの生体内試験（in vivo）および試験管内試験（in vitro）研究は、クルクミンおよびその類似体が、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-αなどのプロ炎症性サイトカインの産生および放出を著しく阻害することを示している（Avasaralaら。

2013年には、可溶化クルクミンの直接肺への送達が、BAL細胞、肺、血清中のプロ炎症性サイトカインIL-1β、IL-6、TNF-αを劇的に減少させることが観察されており、クレブシエラによって誘導された重症肺炎を有するマウスの肺および血清中のプロ炎症性サイトカインIL-1β、IL-6、TNF-αは、その産生を阻害することが示されている。

さらに、クルクミンは、免疫細胞の活性や炎症反応を調節し、感染後の肺の線維化を促進するMCP1(CCL2)、MIPI1(CCL3)、GROα(CXCL1)、GROβ(CXCL2)、IP10(CXCL10)、SDF1(CXCL12)、MMP-2、IFN-γ、およびMMP-9を含む他の多くの炎症性メディエーターの発現も減少させる(SordilloおよびHelson、2015年)

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クルクミンが炎症を調節するメカニズムは広く研究されており、多様なシグナル伝達経路が関与しているが、その中でも NF-κB が重要な役割を果たしている（図 2）。

まず、クルクミンは IKKβの活性化を阻害する（Cohen et al. クルクミンを投与された頭頸部癌患者を対象とした研究では、唾液中の IKKβ活性の低下が観察され、IL-8、TNF-α、IFN-γの発現低下と関連していた（Kim et al. 第二に、クルクミンは、IκBαの発現または安定性を増強する（Jovin et al 1999；Han et al 2018；Chen et al 2019）。

クルクミンは、AMPK活性化の結果として、インフルエンザAウイルス（IAV）への感染時にNF-κBシグナル伝達をブロックすることが文書化されている（Han et al 2018）。

第四に、クルクミンは、NF-κB経路を妨害するためにp65に作用する(Xu and Liu, 2017)

図2

クルクミンは、NF-κB 経路を標的としたプロ炎症性サイトカインの産生を抑制する。クルクミンは、IKKβの活性化の阻害、IκBαの発現または安定性の増強、AMPKの活性化、P65の標的化を介してNF-κBシグナル伝達を標的としている。

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他の炎症性メディエーターもクルクミンによって制御されることが報告されている。その一つが、プロスタグランジンの合成に重要な酵素であるシクロオキシゲナーゼ2（COX-2）である（Khan and Khan, 2018）。

慢性閉塞性肺疾患の動物モデルでは、クルクミン投与によりIκBαの分解を効果的に阻害し、COX-2の産生を乱すことが示されている（Yuan et al. NF-κB経路を阻害することに加えて、クルクミンは、TLR2/4/7、MyD88、TRIFおよびTRAF6遺伝子のウイルス誘発性発現を阻害し、同様にAkt、p38、JNKのIAV誘発性リン酸化を阻害する（SordilloおよびHelson、2015；Dai et al.

抗炎症性サイトカインの制御

プロ炎症性分子に対する負の効果とは対照的に、クルクミンは、抗炎症性サイトカイン、特にIL-10を正に調節することが示されている（Larmonier et al 2008；Chen et al 2018；Mollazadeh et al 2019；Chai et al 2020）。後者は、炎症反応に必須のネガティブレギュレーターであり、無菌性または抗原性炎症反応中に損傷細胞から放出されたDAMPに結合する樹状細胞によって分泌される。

IL-10は、炎症性単球に作用してTNF-α、IL-6、および活性酸素の放出を減少させ、それによって継続的な炎症反応によって引き起こされる組織損傷を緩和する（Bamboat et al 2010）。さらに、IL-10は、Tregsの分化を促進する（）。

初期の研究では、IL-10が、肺血管およびTNF-αレベルでの細胞間接着分子-1（ICAM-1）の発現を減少させ、それにより、ミエロペルオキシダーゼの発現およびBAL液中の好中球の数を減少させ、その結果、肺の損傷を緩和することが示されている(

多くの研究で、クルクミンおよびクルクミノイドがIL-10の発現、産生および活性を強力に増加させることが明らかにされている（Larmonier et al 2008; Chen et al 2018; Mollazadeh et al 2019; Chai et al 2020は、盲腸結紮穿刺（CLP）誘発ALIマウスモデルを用いてALI/ARDSに対するクルクミンの効果を描いている。

この研究では、クルクミンは、調節性T細胞（Tregs）の分化を誘導し、IL-10産生をアップレギュレートすることにより、肺損傷を顕著に減衰させた。同様の効果は、神経障害モデル、大腸炎モデル、その他の炎症性疾患でも観察されている。

したがって、炎症の文脈では、クルクミンは両刃の剣として作用し、プロ炎症性サイトカインをダウンレギュレートし、抗炎症性IL-10をアップレギュレートすることができる（Chai et al 2020）。

活性酸素をスカベンジャーする

クルクミンは、ポリフェノール系抗酸化物質として活性酸素を直接消去するように作用することが記載されている（Wang et al. クルクミンは、抗酸化作用を持つベンゼン環上のヒドロキシ水素とβ-ジケトン部位の2つの活性基を持っている。

In vitro実験では、クルクミンが活性酸素の除去や抗酸化に効果的であることが示されており、リボフラビンを照らすことで生成するスーパーオキサイドアニオンラジカルやフェントン反応で生成するOH-を消去する効果が示されている。また、クルクミンは、レシチンの過酸化や活性酸素によるDNAの酸化損傷を抑制する効果もある（Wang et al 2008）。

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活性酸素をスカベンジするクルクミンの能力は、酵素の調節を介して間接的であり得る。例えば、クルクミンは、O2-をH2O2に変換するための重要な酵素であるスーパーオキシドディスムターゼ2（SOD2）をアップレギュレートすることができ、これはグルタチオン（GSH）酸化還元系によってH2Oに還元される（Forrester et al 2018）。

ラットの肝障害を調べた研究では、葉酸アンタゴニストであるメトトレキサートによってGSHレドックス系が阻害され、肝酸化障害が生じることが示された。クルクミンはこの作用を逆転させ、SODの効果を高めることで、酸化剤と抗酸化剤のバランスを維持し、肝障害を緩和することができる（）。

最近、クルクミンは、チオレドキシン相互作用タンパク質/NLRピリンドメイン含有3（TXNIP/NLRP3）のダウンレギュレーションにより、プロ炎症性サイトカイン発現（IL-1b、IL-18など）に対する活性酸素の影響に対抗することが報告された（Ren et al 2019）。

クルクミンの抗ウイルス活性

多くの研究で、クルクミンは、ウイルスタンパク質を直接標的とし、粒子産生および遺伝子発現を阻害し、ウイルスの侵入、複製および出芽をブロックすることを含む複数のメカニズムを介してウイルス感染プロセスを混乱させることが文書化されている（）。

この研究では、クルクミンがヒト鼻上皮細胞におけるRSVの複製を阻害することも明らかになっている。追加の証拠は、クルクミンが、おそらくウイルスエンベロープの流動性を阻害することによって、ポルシン生殖およびRSV（PRRSV）の付着を阻害することを示唆している（Du et al 2017）。

クルクミンはまた、PRRSV媒介の細胞融合、ウイルスの内部化、およびコーティング解除を阻害することにより、ウイルス感染を妨害する(Du et al 2017)。100年前からIAVの異なる亜型、H1N1、H2N2、H3N2、H5N1が世界のパンデミック発生の主な原因となっている。

クルクミンおよびその誘導体は、ウイルスの付着を媒介するインフルエンザウイルスの主要なカプシド糖タンパク質であるヘマグルチニン（HA）と高い結合親和性を有することが報告されている（Kannan and Kolandaivel, 2017）。

Ouら（2013）は、クルクミンがHAと相互作用し、膜構造の完全性を乱して、ウイルスの宿主細胞への結合をブロックし、IAVの侵入を防ぐことを実証した。

IAVに感染した細胞を用いた別の研究では、クルクミンがIAVの様々な株を直接不活性化し、それらの吸着を乱し、それらの複製を阻害することが明らかになった（Dai et al. さらに、クルクミンは、抗ウイルス活性を有する古典的な抗炎症および抗酸化シグナル伝達であるNF-E2関連因子2（Nrf2）-ヘメオキシゲナーゼ-1（HO-1）-軸を活性化することにより、IAVの吸着および複製を阻害することが示された（Dai et al.

さらに、クルクミンはSARS-CoVに対しても作用する（Wen et al. そこで、221種の植物性化合物の抗SARS-CoV活性を調べたところ、20μMのクルクミンがVero E6細胞ベースの細胞病原性効果（CPE）アッセイにおいて有意な阻害効果を示すことが明らかになった。

著者らは、SARS-CoVの複製に対するクルクミンのマイルドな効果と、SARS-CoVの複製に不可欠なSARS-CoV 3CLプロテアーゼ活性に対するクルクミンの阻害効果を示す証拠を提示した。この研究は、クルクミンが抗SARS-CoV薬として有望な証拠を提供している（Wen et al.

クルクミンは炎症による滲出液や浮腫を緩和する

炎症は、肺水腫、出血、好中球浸潤、および肺胞肥厚によって明らかになるように、ウイルス感染の肺合併症の病態形成において極めて重要な役割を果たしている。

研究は、クルクミンおよびその類似体が、肺損傷を減衰させることができることを示している（Suresh et al 2012+）、CD4+、CD19+ B細胞、NK細胞、およびCD8+ T細胞は、P-p38のレベルを増加させることにより、PMNのアポトーシスを促進することを示している（Avasarala et al 2013）。

さらに最近、Xiaoら（2019）は、クルクミンアナログC66が、JNK経路の抑制およびそれに続く炎症性サイトカイン発現の阻害を介して、リポ多糖（LPS）誘発性ALIを保護することを報告している。

クルクミンの同様の保護効果は、その抗炎症作用および抗酸化作用による炎症性細胞浸潤、肺水腫の減衰によって証明されるように、人工呼吸器誘発性肺障害のげっ歯類モデル（Wang et al 2018）およびStaphylococcus S.aureusXu et al 2015）で報告されている。

慢性閉塞性肺疾患モデルにおいて、クルクミン治療は、気管支上皮細胞の増殖を抑制することにより、気道炎症の程度を効果的に低下させ、気道リモデリングを乱す（Yuan et al.

メカニズム的には、クルクミンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）（Cheng et al. 特筆すべきことに、Nrf2/HO-1を調節するクルクミンの役割は、IAV感染において報告されている(Dai et al., 2018; )。Nrf2は、免疫調節および抗炎症分子であるHO-1や、酸化還元恒常性を維持するための他の酵素の発現を増強する。

HO-1の発現の増加は、ウイルス感染時の肺の病理学的リモデリングを緩和し、IAV感染後のマウスの生存率を増加させることができる。

クルクミンは、Nrf2の転写を刺激し、したがって、生体内試験（in vivo）でHO-1の発現を増強し、肺胞を合流、膨張および拡大から保護し、感染後の肺胞空間へのタンパク質の炎症性滲出を減少させることが示されている(Dai et al., 2018; Han et al., 2018)。

クルクミンが線維化を抑制する

ウイルス感染後のALIでは、肺線維症を発症して死亡に至ることが多い。クルクミンが肺線維化を抑制することが報告されている。このように、パラコート処理したマウスでは、肺のコラーゲン沈着がびまん性線維化の原因となるが、クルクミンで処理するとコラーゲン沈着が減少し、肺線維化の発症が抑制される（Chen et al 2017）。

放射線誘発肺損傷モデルでは、サイトカインの蓄積およびコラーゲン沈着が間質空間で発生し、肺組織の線維化と同時に起こる(Amini et al., 2018)。

しかし、クルクミンは、IL-4およびTGF-βなどのサイトカインの発現を減少させ、マクロファージおよびリンパ球の浸潤を抑制し、線維化を改善する。レオウイルス感染マウスモデルを用いたALIに関する別の研究では、クルクミン処理はコラーゲンおよびプロコラーゲンI mRNAの産生を効果的に抑制した（Avasarala et al 2013）。

上皮から間葉系への移行のマーカーであるα-SMAおよび肺線維化の指標であるテナシン-C（TN-C）は、いずれもALI後の成体肺実質で高発現している。

細胞増殖と修復を伴うE-カドヘリンの高発現は、肺損傷後の肺リモデリングと関連している。クルクミンによる治療は、TN-C、α-SMA、E-カドヘリンの発現を減少させ、筋線維芽細胞の分化を減衰させ、肺線維化を緩和する。

さらに、クルクミンはTGF-β受容体II（TGF-ß RII）の発現を低下させ、TGF-βを介した肺線維化を抑制することが示唆された。また、ブレオマイシン/SiO2/アミオダロン誘発性肺線維化実験では、クルクミンがTGF-βタンパク質とそのmRNAの発現を直接低下させることが示されている。

これらの研究はすべて、クルクミンが肺線維症を緩和することを支持している。

コロナウイルス感染症の予防と治療におけるクルクミンの潜在的な役割

過去 20 年間、コロナウイルス感染症は死亡率が高いことから注目されてきた。最近の研究からのコンセンサスは、サイトカインストームが致死的な肺炎の発症と進行に重要な役割を果たしているということである。

2003年にSARS-CoV感染を経験した人の中で、多くの人がALIを発現し、ARDSを発症し、死亡率は10%以上であった（Peiris et al 2004）。MERS-CoV、H5N1、H7N9、SARS-CoV2感染でも同様の症候群が見られる。致死性肺炎による死亡率が高いのは、肺の免疫細胞が過剰に活性化されているためである（Channappanavar and Perlman, 2017

サイトカインストームを標的とすることは、CoV感染症の必須戦略と考えられている。

臨床現場では、致死的なウイルス性肺炎の治療にグルココルチコイドが使用され、治療上の有益性が示されている。2003年のSARS患者の治療では、重症例ではサイトカインストームを抑制するためにグルココルチコイドが広く使用された（Buchman, 2001）。

しかし、グルココルチコイドの大量投与は骨粗鬆症や他の病原性微生物との二次感染など多くの副作用を生じ、少量投与では肺障害の改善効果はほとんどないことがわかっている（Buchman, 2001

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ウイルス誘発性肺炎に関する多くの研究では、肺指標および生存率の改善におけるクルクミンの潜在的な使用法が強調されている（Avasarala et al 2013; Xu and Liu、2017; Dai et al 2018; Han et al 2018; Lai et al 2020）。

クルクミンは、マクロファージにおける炎症性サイトカインおよびNF-κBシグナル伝達の産生を阻害することにより、ウイルス性肺炎の重症度を緩和する（Xu and Liu, 2017; Han et al. クルクミンはまた、酸化ストレスの減少と関連してNrf2を活性化し、IAV感染に応答してTLR2/4、p38/JNK MAPK、およびNF-κBを阻害することが示されており；その結果、肺炎が改善される（Dai et al 2018）。

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これまで、クルクミンがヒトの健康に利益をもたらし、疾患を予防することが主張されてきた（DiSilvestro et al 2012；Zhu et al 2019）。

最近の研究では、低用量のクルクミン（80 mg/日）が、直接的および間接的な抗酸化作用など、様々な健康増進作用を産生することが示唆された（DiSilvestro et al 2012）。さらに、動物実験からの蓄積された証拠は、クルクミンが重度の肺炎の発症を予防することを示している。

したがって、クルクミン（5mg／kg／日）の前処理は、ALIの初期段階でのパラコート誘発肺炎症および肺の構造的リモデリングを抑制する（Tyagi et al 2016）。

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BansalおよびChhibber（2010）は、クレブシエラ肺炎感染の15日前からクルクミン（150mg/kg）でマウスを前処理すると、クルクミンの抗炎症作用により組織の損傷を防ぎ、ALIに関連した肺炎を減少させることを実証している。

クルクミンの同様の保護的役割は、ウイルス誘発性肺炎の前臨床研究で発見されている。レオウイルス1/L感染の5日前から始まるクルクミン（50mg/kg/日）での治療は、CBA/JマウスをALI/ARDSの発症から保護し、その後の線維化を抑制する（Avasarala et al 2013）。Laiら（2020）は、クルクミンの感染前または感染後の投与が肺指標を有意に改善し、生存率を延長することを報告している。

興味深いことに、クルクミンの事前投与により致死率も低下する（Lai et al 2020）。これらの研究はすべて、クルクミンの投与がウイルス誘発性肺炎および死亡率に対して予防的および治療的効果を有する可能性を示唆している。

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臨床研究では、クルクミンが炎症の改善およびウイルス感染症の治療に有効である可能性が示唆されている。Alizadehら（2018）が実施した臨床試験では、クルクミンナノミセルサプリメントが酸化ストレスを改善し、プラセボと比較してTNF-αを含む炎症性バイオマーカーを低下させることが実証されている。

さらに、第II相無作為化比較試験では、クルクミンとクルクミンポリハーバルクリームの外用は、プラセボと比較してHPVクリアランス率が高いことが報告されている（Basu et al.

現在のところ、クルクミンとコロナウイルス感染症との関連性に関するヒトでのデータはないが、ウイルス感染症とすべてのウイルス感染症に共通するサイトカインストームの予防的・治療的役割を考慮すると、クルクミンはコロナウイルス感染症の管理のための魅力的な薬剤として考えられるかもしれない。

結論

ウイルス感染が引き金となって発症するサイトカインストーム症候群は、死の原因となっている。サイトカインストーム症候群は、炎症性サイトカインや活性酸素の産生が抑制されていないために悪化し、肺炎、ALI、多臓器不全、そして最終的には死に至る。サイトカインストーム症候群とそれに伴う肺や他の臓器の障害に対して有効な治療法はない。

クルクミンは、安全性が高く毒性が低い天然植物抽出物であり、食事補助食品として摂取されており、前臨床試験では、ウイルス感染を効果的に抑制し、サイトカインストームを相殺して肺障害の重症度を緩和し、その後の線維化を抑制し、生存率を向上させることが実証されている（図3）。

さらに、その抗SARS-CoV複製作用と3CLプロテアーゼ作用が試験管内試験（in vitro）試験で報告されている（Wen et al. まとめると、ここでレビューした前臨床研究は、コロナウイルス感染後のサイトカインストーム症候群、特にコロナウイルスによる肺炎の治療薬としてのクルクミンの臨床研究への注意を喚起するものである。

図3

重症肺炎に伴うウイルス性肺障害に対するクルクミンの効果。クルクミンは、抗ウイルス、抗炎症、抗酸化活性を介してウイルス誘発肺障害を抑制する。

また、クルクミンはTGF-βシグナルを標的とすることで線維化を抑制する可能性があった。

略語

Nrf2、核内因子赤血球由来2；NF-κB、核内因子-κB；PPARγ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ；TNF-α、腫瘍壊死因子-α；COX2、シクロオキシゲナーゼ-2；IκB、κBの阻害剤；IL、インターロイキン；JNK、c-Jun N末端キナーゼ；TN-C、テナシン-C；α-SMA、α-平滑筋アクチン。

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COVID-19におけるウコンの利用可能性

onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/ced.14357

ウコン（Curcuma longa L.）は、何世紀にもわたってその幅広い薬効特性のために、アーユルヴェーダ、ウナニ、シッダなどの伝統医学のシステムで使用されてきたアジア文化の不可欠な部分である。

ウコンに含まれるクルクミンは、複数のシグナル伝達経路に影響を与え、抗炎症作用、抗酸化作用、抗菌作用、血糖降下作用、創傷治癒作用、化学予防作用、化学増感作用、放射線増感作用があることがわかっている。クルクミンは、1日6～7gの高用量で最も効果的であることが報告されており、経口投与でも十分な忍容性がある。