COVID-19 クルクミン・ウコン・カレー

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コロナウイルス ウコン・クルクミンの抗ウイルス効果

Potential effects of curcumin in the treatment of COVID-19 infection - PubMed
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak is an ongoing pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) with considerable mor...

クルクミンの抗ウイルス効果

エビデンスは、クルクミンが様々なウイルス感染症に対して抑制作用を有することを示唆している。クルクミンの抗ウイルス効果は、水胞性口内炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス3型、水胞性口内炎ウイルス、フロックハウスウイルス、単純ヘルペスウイルス、呼吸器合胞体ウイルスを含むウイルスに対して観察された(Zorofchian Moghadamtousi et al.

ウイルスに対するクルクミンの多能性効果は、様々な分子標的と相互作用し、それによってアポトーシスや炎症などの細胞シグナル伝達経路を誘発する能力に由来する。

これまでの研究で、クルクミンは、DNAポリメラーゼ、チオレドキシン還元酵素、局所接着キナーゼ(FAK)、プロテインキナーゼ(PK)、チューブリン、リポキシゲナーゼ(LOX)を含む約30のタンパク質と直接相互作用することが示されている。

さらに、クルクミンはNF-κBやPI3K/Aktシグナルの減衰など、ウイルスの効率的な複製に不可欠な細胞間シグナル伝達カスケードを調節する。 また、それは、細胞の転写後および翻訳後修飾に影響を与え、それにより、ゲノム複製およびウイルス付着を含むそれらの複製サイクルにおける重要なステップを妨害することにより、ウイルスの増殖を制限する。

クルクミン処理は、ウイルスの表面タンパク質の構造を改変し、それによってウイルスの侵入およびウイルスの出芽をブロックすることができることが示されている。さらに、クルクミンは、宿主脂質二重層の特性を変調することにより、膜タンパク質に影響を与える(T.-Y. Chenら、2013)。

Utomoらは、既知のリガンドや薬剤と比較して、ウイルス感染に関与していると考えられるSARS-CoV-2プロテアーゼ、スパイク糖タンパク質-RBD、PD-ACE2などの標的受容体との分子ドッキングを参考にした。彼らの結果は、クルクミンのようないくつかの化合物が標的受容体に結合し得ることを実証した。

クルクミンのウイルス侵入阻止

クルクミンは、ウイルスの複製サイクルの重要なステップを潜在的にターゲットにすることができる。 ウイルスは、その複製に必要なすべての酵素を単一のユニットとして持っているわけではない。ウイルスは、その代謝プロセスと複製のために細胞のメカニズムを使用する。

抗ウイルス剤は、健康な細胞に害を与えることなく、感染した細胞内でのウイルスの増殖を防ぐ必要がある。ウイルスの複製の過程、すなわち、ウイルスの付着、浸透、被覆解除、ゲノム複製および遺伝子発現は、潜在的な治療標的である。

クルクミンの既知の効果のいくつかは、ウイルスの浸透を標的とし、ウイルスの複製に必要な成分を攻撃することによってウイルス感染を阻害することを含む(D. Mathew & Hsu, 2018)。

ウイルスの付着/浸透。クルクミンを感染前または感染後に細胞に適用した場合、それは、ポックスウイルス、フラビウイルス、ヘルペスウイルス、およびオルソウイルスのメンバーを含む、特定のウイルス、エンベロープされたウイルスの感染性を減衰させた(T.-Y. Chenら、2013)。

Duらは、ウイルスの侵入に対するクルクミンの影響を評価した。彼らは、クルクミンがウイルスの表面タンパク質構造を変化させ、ウイルスの細胞内への侵入をブロックできることを示した。

さらに、表面の正に帯電したクルクミンは、PEDVまたは細胞膜と静電的相互作用を受け、ウイルスと競合して細胞と結合する(Tingら、2018)。 最近の分子ダッキング研究では、クルクミンがより優れた受容体への結合能を有しており、COVID-19ウイルスの侵入を阻害する可能性があることが示された。

ACE2受容体の阻害

ACE2はSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質と結合する受容体であり、膜融合を促進し、エンドサイトーシスを介してウイルス感染が起こる。そのため、スパイク糖タンパク質はウイルスの侵入を抑制する薬物ターゲティングの候補となる可能性がある(Utomo & Meiyanto, 2020)と考えられ、クルクミンがACE2を阻害してCOVID19の細胞への侵入を抑制する可能性があることがin silicoドッキング研究で明らかになった。

ウイルス複製阻害効果

ウイルスの複製。ウイルスを阻害するための潜在的な治療戦略の1つは、ウイルスの複製を潜在的に阻害し得る薬剤の使用に基づく(Pradityaら、2019; X. X. Yang, Li, Li, Wang, & Huang, 2017)。

Wenらは、SARS-CoVに感染したVero E6細胞の培養物中に存在するスパイクタンパク質の数を定量することにより、ウイルス複製に対するクルクミンの効果を研究した。 その結果、クルクミンのEC50値は10μM以上でSARS-CoV複製抑制効果があることが明らかになった(Wen et al., 2007)。

さらに、Ting Duらは、コロナウイルスモデルとしてPEDVを用いて負鎖RNA合成に対するクルクミンの効果を検討した。彼らは、クルクミンがPEDVの複製段階でPEDVを阻害することを実証した。

クルクミンに曝露するとプラーク数が減少した。プラーク数とウイルス力価の減少は、クルクミンがウイルスの複製を抑制できることを示した(Tingら、2018)。このエビデンスは、有望な抗ウイルス剤としてのクルクミンの潜在的な役割を支持している。ウイルスプロテアーゼに対するクルクミンの潜在的な阻害効果 SARS-CoVおよびMERS-CoVは、免疫応答を阻害することができるパパイン様プロテアーゼ(PLP)をコードしている(L. Sunら、2012)。

Mpro阻害効果

COVID-19管理のために現在試みられている薬剤は、主にメインプロテアーゼ(Mpro)に作用するプロテアーゼ阻害剤である。 ベータCoVは、ウイルス形成時に宿主細胞の必須構造タンパク質を切断するためにプロテアーゼを適用する。プロテアーゼ阻害剤は、HIV-AIDS、MERS、SARSなどのウイルスの増殖を阻害するために開発されてきた(Zumla, Chan, Azhar, Hui, & Yuen, 2016)。

様々な候補プロテアーゼ阻害薬が、ロピナビル(HIV薬)などのSARS-CoV-2の治療に有望な結果を得て試験されている(Harrison, 2020; Senathilake, Samarakoon, & Tennekoon, 2020; Wang, 2020)。

Khaerunnisaらは、COVID-19感染を阻害する可能性のあるクルクミンのようないくつかのフィトケミカル化合物の役割を分子ドッキングにより検討した。 クルクミンは比較的低い結合エネルギーと阻害定数を示した。彼らは、クルクミンがCOVID-19 Mproに対する潜在的な阻害効果を有し、治療薬として作用する可能性があることを示唆した(Khaerunnisa, Kurniawan, Awaluddin, Suhartati, & Soetjipto, 2020)。

クルクマロンガのMpro活性部位への強固な結合  分子ドッキング研究
Identification of potential natural inhibitors of SARS-CoV2 main protease by molecular docking and simulation studies
(2021). Identification of potential natural inhibitors of SARS-CoV2 main protease by molecular docking and simulation studies. Journal of Biomolecular Structure...

インターフェロン

インターフェロンに対するクルクミンの潜在的な効果 インターフェロンは、CoV感染に対する防御において極めて重要な役割を果たす。これらのウイルスは、ヒトにおけるインターフェロンの誘導を妨げる可能性がある。さらに、このウイルスは、インターフェロン媒介免疫応答における重要なタンパク質であるSTAT1に拮抗する。これは、CoV感染時のIFNに対する免疫細胞応答閾値の増加を説明する可能性がある(Kindler, Thiel, & Weber, 2016)。

すべてのタイプのIFNは、ウイルス感染を予防する役割を果たしている(Samuel, 2001)。子供、成人および高齢者におけるインターフェロンに関連する自然免疫応答の動態の違いは、死亡率の報告された変動を記述する可能性がある。

高齢者におけるより高い死亡率は、より高いインターフェロン媒介免疫応答閾値によって説明され得る(Mosaddeghiら、2020年)。SARA-CoVの致死率を減少させることに成功する鍵は、この疾患のごく初期の段階でIFN産生を誘発する自然免疫応答の活性化であるかもしれない。

これは、ポリICLCのようなIFNの合成を増加させることができる薬剤の投与によって達成され得る(Kumaki, Salazar, Wandersee, & Barnard, 2017; Zhaoら, 2012)。

異なるウイルス性疾患におけるIFNに対するクルクミンの効果に関するエビデンスが増加している(Jasso-Mirandaら、2019; Mounce, Cesaro, Carrau, Vallet, & Vignuzzi, 2017; Sordillo & Helson, 2015)。

ウイルスは、NF-κBおよびインターフェロン調節因子を刺激して、多数の抗ウイルスサイトカインを産生することができる。JAK/STAT経路を介した抗ウイルスIFNは、様々なIFN刺激遺伝子(ISG)の合成を誘導する。 抗ウイルスIFNはまた、IFN非依存性経路を直接刺激して、ウイルス複製の様々な段階を停止させる(Schoggins & Rice, 2011)。

Ting Duらは、クルクミンをベースとするカチオン性カーボンドットでの処理が、宿主の自然免疫を誘発することにより、インターフェロン刺激遺伝子(ISG)およびベロ細胞のサイトカイン(IL8およびIL6)の産生を刺激することにより、コロナウイルス複製のPEDVモデルを抑制することができることを示している(Tingら、2018年)。

サイトカインストーム

肺の炎症、浮腫、線維化の治療におけるクルクミンの潜在的な効果 コロナウイルスは、様々な炎症性サイトカインを誘導することができる。それらは「サイトカインカスケード」または「サイトカインの嵐」を誘発し、様々な臓器障害を引き起こする。コロナウイルスは、免疫細胞を刺激して様々な炎症性サイトカインを肺血管内皮細胞に分泌させる(Jiang et al. 肺の炎症を 炎症性サイトカインに対するクルクミンの阻害作用に関するエビデンスが増えている。

クルクミンは、核内因子κBおよびMAPK経路を含む様々なプロ炎症性サイトカインの発現を調節する必須シグナルをブロックする(Ferreira, Nazli, Dizzell, Mueller, & Kaushic, 2015)。 クルクミンは、肺に関与する重要なケモカインやサイトカインの発現を減少させることにより、抗炎症および抗線維化効果を持っている。

IFNγ、MCP-1、IL-6およびIL-10などの感染症(Sreedevi Avasaralaら、2013)。クルクミンは、RSVの複製、TNF-αの放出、およびphospho-NF-κBのダウンレギュレーションを阻害することにより、ヒト呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症に対して抑制効果を有する(Obata et al.

肺線維症 ARDS

肺線維症。 肺線維症は、COVI-19に感染した患者の約32%におけるほぼ普遍的な末期急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に関連するCOVI-19感染の壊滅的な転帰である(Rodriguez-Moralesら、2020年)。

SARS-CoV-2が上気道および下気道に影響を及ぼすと、プロ炎症性サイトカインを放出する様々な程度のARDSをもたらす。SARS-CoV-2がトール様受容体に結合すると、プロIL-1βが放出され、このプロIL-1βはカスパーゼ-1によって切断され、炎症性ソームの活性化と、肺の炎症と線維化を媒介する活性な成熟IL-1βの生成につながる(Conti et al., 2020)。

TGF-ßとそのシグナル伝達経路は肺線維化に関与しており、TGF-ßの過剰発現はARDSの予後不良と相関している(Budinger et al., 2005; Dhainaut, Charpentier, & Chiche, 2003; Fahy et al., 2003; Gauldie, Bonniaud, Sime, Ask, & Kolb, 2007; Scotton & Chambers, 2007)。

クルクミンは、ウイルス誘発性ARDSのマウスモデルにおいて、NF-кB経路を介したサイトカイン/ケモカインの発現を減少させることにより、細胞性炎症反応を抑制し、TGF-ß経路の減衰を介して疾患の再生段階における線維化反応を抑制することが示されている。

クルクミンはまた、p38 MAPK経路によって媒介されるアポトーシス経路を阻害することができる(S. Avasaralaら、2013年)。 さらに、クルクミンは、全身照射、ブレオマイシンおよびシクロホスファミドによって誘導された肺線維症の実験モデルにおいて、コラーゲンを減少させることが示されている。

肺水腫

COVID-19を有する一部の患者の病理組織学的検査は、フィブリノイド物質および多核化巨大細胞からなる炎症性クラスターとともに肺水腫を示した(Tianら、2020年)。肺水腫は、肺における体液の蓄積から生じる(Bärtsch, Mairbäurl, Maggiorini, & Swenson, 2005; Maggiorini, 2006)。

研究は、SARS-CoV感染において、SARS-CoVエンベロープ(E)タンパク質によるプロテインキナーゼC(PKC)の活性化は、肺上皮細胞の先端表面における上皮ナトリウムチャネルの活性低下をもたらし、Eタンパク質のイオンチャネル活性は肺水腫をもたらすことを示している(DeDiegoら、2014年)。

最近の証拠は、クルクミンの予防的な適用は、低酸素下のラットの肺における流体の流入を減少させる結果として炎症を減少させたことを示している。

これは、NF-кB活性と安定化低酸素誘導因子1-α(HIF1-α)の変調によるプロ炎症性サイトカインと細胞接着分子のダウンレギュレーションを介して、そのようなVEGFなどの血管新生分子のダウンレギュレーションにつながることであったラットの気管支肺胞液中の肺水腫とアルブミンの滲出量の減少に続いてる。

糖尿病・高血圧

COVID-19関連心血管障害の治療におけるクルクミンの潜在的な効果 アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)は、心血管系の機能に関与しているだけでなく、糖尿病や高血圧の発症に役割を持っている(Turner, Hiscox, & Hooper, This article is protected by copyright. すべての権利はreserved.Accepted記事

2004). SARS-CoV-2の感染は、ウイルススパイク蛋白質がACE2に結合することで開始される。ACE2受容体は、心臓、肺、腎臓を含む様々な臓器で高度に発現している。SARS-CoV-2は、肺胞上皮細胞に感染することで呼吸器症状を引き起こす。

心血管疾患

このような症状は、心血管疾患を持つ患者でより顕著に現れる。 これは、心血管疾患のある患者では、心血管疾患のない患者に比べてACE2がより多く発現していることに起因している可能性がある。

Pangらは、クルクミンが、アンジオテンシンII型II受容体のアップレギュレーション、アンジオテンシンII型I受容体のダウンレギュレーション、および心筋におけるACE2の増加を介して、ラットの平均動脈血圧を有意に低下させ、心筋線維化を改善することを実証した(Pangら、2015年)。

COVID-19感染症患者では、1型および2型Tヘルパー細胞のアンバランス応答によって引き起こされる全身性炎症応答のために心血管症状が発生する(Huangら、2020)。ラットの心筋虚血再灌流モデルにおいて、クルクミンは、早期増殖反応-1の阻害および腫瘍壊死因子-αおよびインターロイキン-6の減少により、炎症および壊死組織を減少させることが示されている(Salabei & Conklin, 2013)。

クルクミンは、c-Jun N末端キナーゼ(JNK)およびNF-κB核転座リン酸化の減少により、心筋虚血再灌流傷害を減少させる(Sahebkar & Henrotin, 2016)。 さらに、クルクミンは、免疫細胞の浸潤、血管細胞における接着分子およびプロ炎症性メディエーターの発現を減少させた(X. Liら、2017)。

腎障害

COVID-19に関連する腎障害におけるクルクミンの効果 COVID-19への感染後の急性腎障害の発生率が増加しているが、これはSARS-CoV-2の存在、炎症反応、またはこれらの両方の要因が腎臓に及ぼす相乗的な影響によるものである可能性がある。

急性腎障害を有する患者は、より高い死亡率を有することが示されている(Cheng et al. ACE2は腎臓で高発現している(Yeら、2006)。ACE2の減少およびACE発現の増加は、潜在的に糖尿病における腎障害をもたらす可能性がある(Yeeら、2004年)。

アンジオテンシンIIの減少は、糸球体硬化症および蛋白尿の発症を促進し得る。このことは、COVID-19感染症の管理中に、ACE阻害剤が潜在的な悪影響を有し得ることを示唆している(Ahamad、Siddiki、&Ahamad、1997)。

Xuらは、クルクミンが潜在的にACE2およびACE2 mRNAをアップレギュレートし、その結果、腎血流が改善され、2型糖尿病ラットモデルにおける腎臓における潜在的な抗線維化効果を有する可能性があることを示している(X. Xu, Cai, & Yu, 2018)。

クルクミンは、MCP-1、NF-B、TNF-、IL-1、COX-2、およびcav-1レベルの低下に起因する炎症を抑制することにより、プライミングおよび活性化段階での腎線維化を潜在的に減少させる。また、クルクミンは、神経前駆細胞発現発達低下タンパク質4(NEDD4)、マンノース-6-リン酸受容体結合タンパク質1(M6PRBP1)、ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)などの抗炎症因子の発現を増加させる。

クルクミンはまた、腎臓病の動物モデルにおいて、MAPK/ERK、TGF-/smadsおよびPPAR-経路を標的とする(X. Sun et al., 2017)。したがって、クルクミンは、COVID-19に関連する腎炎症の治療に潜在的に有益である可能性がある。

ウイルス感染における酸化ストレスの阻害への効果

酸化ストレスは、COVやインフルエンザウイルス感染によるARDSを含むすべての重篤な肺損傷に存在する。これは、慢性的な低悪性度炎症の開始および維持に起因している(今井ら、2008年)。 SARS-CoVパパイン様プロテアーゼ(PLpro)は、活性酸素種(ROS)の発生を有意に誘導し、TGF-β1媒介のプロ線維化応答を活性化する(S. W. Liら、2016)。

クルクミンは、様々な細胞内小酸化分子をスカベンジする電子移動能力を有する(Barzegar & Moosavi-Movahedi, 2011)。クルクミンは、グルタチオン(GSH)の発現をアップレギュレートし、活性酸素種(ROS)およびマロンジアルデヒド(MDA)の生成を抑制することができる(Rongら、2012年)。

クルクミンは、Nrf2シグナル伝達を活性化し、各種抗酸化物質の生成を誘導することで、インフルエンザAウイルスやインフルエンザ肺炎の感染を抑制することができる。また、クルクミンは、インフルエンザAウイルス-介在性の酸化ストレスを抑制し、インフルエンザAウイルス-誘発性のTLR2/4、MAPK、NF-κB経路の活性化を間接的に抑制する。

上記のプロセスは、インフルエンザAウイルス-介在性炎症および複製を抑制する可能性がある(Dai et al., 2018)。したがって、クルクミンは、潜在的に肺におけるSARS-COV-2媒介酸化ストレスの治療において有益な抗酸化特性を有する。

結論と課題

本レビューでは、新たに出現したSARS-CoV-2感染症に対するクルクミンの効力をさらに調査するために研究者にとって有用な、クルクミンの潜在的な抗ウイルス効果の概要を試みた。 広範囲の分子標的を修飾するクルクミンの能力は、コロナウイルス感染症の管理に適した候補となる。

クルクミンは、肝臓、心血管系および腎臓を含む多くの器官におけるSARS-CoV-2の付着および内部化に寄与する様々な分子標的を調節する能力を介して、COVID-19感染に対して有益な効果を有する可能性がある。 クルクミンはまた、炎症、アポトーシス、RNA複製などの細胞シグナル伝達経路を変調する可能性がある。

クルクミンはまた、COVID-19感染における肺水腫および線維化に関連する経路を抑制する可能性がある。様々な疾患に対するクルクミンの潜在的な有益な効果および安全性プロファイルにもかかわらず、このウコン由来の化合物の限られたバイオアベイラビリティ、特に経口投与を介した投与が問題となる可能性がある(Anand, Kunnumakkara, Newman, & Aggarwal, 2007)。

Yangらは、クルクミン(10 mg/kg)の静脈内投与は、高用量(500 mg/kg)の経口投与と比較して、より良好なバイオアベイラビリティーをもたらしたことを実証した(K.Y. Yang, Lin, Tseng, Wang, & Tsai, 2007)。

いくつかの臨床試験では、クルクミンのバイオアベイラビリティに関する問題は、非毒性の範囲内でより高い濃度を投与することによって緩和され得ることが示されている(Kunnumakkaraら、2019)。

さらに、多くの研究では、ミセル、リポソーム、リン脂質複合体、エキソソームまたは高分子ナノキャリア製剤へのクルクミンの操作およびカプセル化、ならびにセルロース誘導体、天然酸化防止剤、および親水性キャリアとの組み合わせでのクルクミンの利用など、クルクミンのバイオアベイラビリティを改善するための様々な方法が提案されている(Jägerら、2014;Moballegh Naseryら、2020)。

さらに、いくつかの研究では、他の天然または合成化合物と組み合わせたクルクミンの相乗的な治療効果が報告されている(Singhら、2013)。

全体的に、クルクミンの抗炎症作用および免疫調節作用は、肺組織に対するこのフィトケミカルの抗線維化作用および肺保護作用に関する証拠とともに、十分に文書化されており、COVID-19の治療のための有望な候補となっている。

クルクミンは、NF-κBといくつかのプロの強力な抑制効果を有することが知られており、炎症性サイトカイン、それは重症例COVID-19で発生する致命的なサイトカインストームを逆転させるための補助剤として特に有用である可能性がある。

 

 

ウイルス誘発性サイトカインストームに対するクルクミンの抑制効果とそれに伴う重症肺炎への応用の可能性

The Inhibitory Effect of Curcumin on Virus-Induced Cytokine Storm and Its Potential Use in the Associated Severe Pneumonia
Coronavirus infection, including SARS-CoV, MERS-CoV, and SARS-CoV2, causes daunting diseases that can be fatal because of lung failure and systemic cytokine sto...

要旨

SARS-CoV、MERS-CoV、およびSARS-CoV2を含むコロナウイルス感染症は、肺不全および全身性サイトカインストームのために致命的な疾患を引き起こす。

コロナウイルス誘発性肺炎の発症は、「サイトカインストーム」として知られる肺の過剰な炎症反応と関連しており、その結果、肺水腫、無気肺、急性肺障害(ALI)または致死的な急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を引き起こす。

過剰に免疫反応が介在する肺障害を効果的に抑制する薬剤は存在しない。

クルクミンは、毒性が低く、抗酸化作用、抗炎症作用、抗ウイルス作用を有することから、ウイルス性肺炎やALI/ARDSの治療薬として使用される可能性があると推測するのが妥当である。

そこで本レビューでは、致死性肺炎の動物モデルを用いた前臨床研究から得られたエビデンスをまとめ、クルクミンがIL-6、IL-8、IL-10、COX-2などのプロ・抗炎症因子の発現を調節し、PMN細胞のアポトーシスを促進し、炎症反応を悪化させる活性酸素種(ROS)を消去することで保護効果を発揮することを明らかにした。

これらの研究は、コロナウイルス感染に起因する肺炎やALI/ARDSの治療薬としてクルクミンが使用できることを示唆するものである。

序論

1917年から、 1918年にかけてスペインでパンデミックしたインフルエンザでは、免疫力の弱い高齢者だけでなく、免疫力が正常な若い人にも死亡者が見られることが判明した。

重症化した場合の強固な免疫反応の一環として、ウイルスは免疫系の過剰反応を誘発し、多くの炎症因子を産生し、肺に深刻なダメージを与え、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を顕在化させ、高い死亡率をもたらする。

免疫の過剰反応による同様の損傷作用は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)(Huang et al 2005;Channappanavar、Perlman、2017)、中東呼吸器症候群CoV(MERS-CoV)(Channappanavar、Perlman、2017)、および新規コロナウイルス(SARS-CoV2)(Yao et al 2020)のアウトブレイクでも観察された。

生理的条件下での炎症は、生体に侵入した外因性物質を排除し、壊死した組織や細胞を除去し、損傷修復を促進するように作用する防御機構である(Netea et al 2017)。

免疫細胞およびプロ炎症性サイトカインの過剰産生を含むこのような炎症反応は、通常、ウイルス感染で発生し、急性肺損傷(ALI)およびARDSを引き起こすサイトカインストームと定義される。結果として生じる症状には、うっ血、無気力症、および肺水腫が含まれ、これは肺の酸素交換に影響を与え、最終的には死に至る(Wheeler and Bernard, 2007)。

サイトカインストームおよびその結果としての肺損傷に対して有効なレジームは存在しない。したがって、肺障害やARDSを引き起こす致死性ウイルス感染症の治療には、サイトカインストームを抑制する薬剤が急務となっている。

 

クルクミン[(1E,6E)-1,7bis(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,6-ヘプタジエン-3,5-ジオン]は、主にCurcuma longaの植物から抽出された天然薬であり、ヒトにおいても副作用なく病気の治療に利用されてきた歴史がある。

数多くの試験管内試験(in vitro)および生体内試験(in vivo)研究は、クルクミンが抗酸化作用、抗炎症作用、抗癌作用、および抗糖尿病活性を有することを示している(Xu et al. いくつかの臨床研究では、心血管疾患、メタボリックシンドローム、または糖尿病、および感染症、特にウイルス感染症の治療における有益な効果が報告されている(Yang et al 2014; Basu et al 2013; Amalraj et al 2017; Alizadeh et al 2018Asadi et al 2019)。

これらの臨床所見のすべては、クルクミンが主に免疫応答の変調を介してこれらの疾患を緩和することを指摘している。実際、いくつかの前臨床研究は、クルクミンがウイルス感染によって誘導されるサイトカインストームを阻害し得ることを示唆している(Dai et al 2018; Richart et al 2018; Praditya et al 2019; Vitali et al 2020)。

したがって、本レビューでは、ウイルス感染とサイトカインストームの関係を概説し、ウイルス感染をトリガーとするARDSの治療におけるクルクミンの潜在的な使用について議論する。

 

現在の世界的なパンデミックであるSARS-CoV2による壊滅的な重症肺炎と闘う上で、臨床医にとって有用な情報と参考文献を提供することを期待している。

 

ウイルス感染とサイトカインストーム

サイトカインストームは、自己免疫性、炎症性、異所性、および感染性の起源に由来する可能性のある様々な因子から生じる(Behrens and Koretzky, 2017)。それは、免疫細胞のチェックされていないフィードフォワード活性化および増幅の結果として、過剰な量の炎症性サイトカインの産生によって特徴付けられる。

その臨床症状には、全身炎症、多臓器不全、高フェリチン血症などがあり、これは「サイトカインストーム症候群」と呼ばれ、未治療の場合には致死的な状態になる可能性がある。生理的条件下では、定常状態のサイトカインレベルは、サイトカイン発現の負および正のフィードバック調節によって維持される(Behrens and Koretzky, 2017)。

体内に大量のウイルスが存在すると、過剰に反応した自然免疫応答および適応免疫応答が誘発されて、贅沢なサイトカインの放出およびリンパ球の活性化が誘発される。あらゆる侮辱によって引き起こされるサイトカインストーム症候群に共通しているのは、炎症性サイトカインの産生の負の調節が失われ、その結果、正のフィードバック調節が駆動され、指数関数的に増大する炎症と多臓器不全を引き起こする。

 

初期段階では、ウイルス感染は宿主細胞を誘導してサイトカインやケモカイン、炎症性メディエーターを生成し、宿主細胞をアポトーシスさせ、その結果、免疫細胞を損傷部位に引き寄せる(Liu et al., 2016)。

マクロファージ、樹状細胞、およびマスト細胞は、抗原断片、ウイルス、およびウイルスを含む損傷細胞を巻き込み、それが炎症メディエーターの産生を誘発する。単球、好中球、樹状細胞を含む骨髄細胞は、その表面に複数のパターン認識受容体(PRRR)を含み、ウイルスRNA/DNAなどの病原体関連分子パターン(PAMP)、または無菌性炎症中の壊死組織および細胞からの損傷関連分子パターン(DAMP)を介して、ウイルスを認識して結合するのを助ける。

その後、免疫細胞が活性化され、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、インターロイキン(例:IL-1β、IL-6)、インターフェロン-γ(IFN-γ)などのプロ炎症性サイトカインを産生する(谷口・カリン、2018)。

 

サイトカインの放出は、血管透過性の増加を引き起こす;その結果、白血球は、縁取り、転がり、接着、移行、および走化性を介して、損傷した組織への移動を増加させる。活性化された白血球は、同時にプロスタグランジンおよび炎症性因子を放出し、補体系を活性化し、病原体を殺すC3aおよびC5a成分を産生する(Medzhitov, 2008; Straub et al 2015; Netea et al 2017)。

サイトカインのさらなる効果は、白血球におけるNADPHオキシダーゼを活性化し、スーパーオキシド、ヒドロキシルラジカル、および一重項酸素などの活性酸素種(ROS)の生成を導くことである(Liu et al. 一方で、活性酸素は、損傷を受けた細胞のタンパク質、脂質、核酸を除去するのを助け、免疫細胞を活性化して、細胞外機構を介して外来微生物を排除する(Zhang et al. 一方、ROSは、細胞内シグナル伝達イベントを調節するセカンドメッセンジャーとして作用する。

 

例えば、核内因子-κB(NF-κB)を活性化して、TNF-α、IL-6、IL-8、および他の炎症性因子などのプロ炎症性サイトカインのさらなる産生を促進する(Baldwin、1996;Cohen et al 2009;Zhang et al 2016;Hellebrekers et al 2018;KhanおよびKhan、2018)。したがって、プロ炎症性サイトカインおよび活性酸素は、それらの産生の前方フィードバック調節を及ぼす。

炎症性応答は、抗炎症性サイトカインIL-10によってオフにすることができる(OpalおよびDePalo、2000)。正と負の調節入力は、正常な自然免疫を維持する。しかし、いくつかの場合、例えば、免疫抑制性サイトカインIL-10の阻害など、バランスが乱れると、サイトカインストームが起こる。

エボラ、鳥インフルエンザ、デング熱、コロナウイルスなどのウイルスからの感染は、大量のプロ炎症性サイトカインを産生してサイトカインストームを引き起こする。

これらの炎症性メディエーターの協調的な作用は、組織および細胞の破壊を引き起こし、広範な肺水腫、肺胞出血、ARDS、および多臓器不全などの臨床症候群によって顕在化する(Matthay and Zimmerman, 2005; Lau et al 2013; Sordillo and Helson, 2015; Channappanavar and Perlman, 2017; Amini et al 2018)(図1)。

図1

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ウイルスによるサイトカインストームによる肺損傷の図

A)ウイルスは肺胞上皮細胞を攻撃し、樹状細胞やマクロファージに認識されてサイトカインを放出する。

B)サイトカインやケモカインは、血液中の白血球が肺胞に到達するのを助ける。

C)抗原提示細胞(樹状細胞)はリンパ球を活性化させる。活性化したリンパ球は、感染した肺胞上皮細胞を攻撃しながら、大量のサイトカインを産生・放出する。

D)サイトカインストーム、毛細血管リーク症候群を誘発する。

E)無気力症、肺水腫、肺うっ血、ARDSを引き起こす。

 

高いサイトカインレベルと肺の病理学的変化の両方を有するコロナウイルス感染患者からの明確な証拠がある(Wang et al 2007;Channappanavar et al 2016;Chen et al 2020;Wu et al 2020)。例えば、COVID-19患者の血漿中では、高濃度のIL-2、IL-6、およびIL-7が観察されている(Chen et al 2020;Green、2020;McGonagle et al 2020;Wu et al 2020)。

特に、IL-6は、ARDSを有する重症患者において、ARDSを有さない患者と比較して有意に上昇し、死亡と統計的に有意に相関していた()。軽度または重度の症状を有する患者はいずれも肺炎を有し、患者の29%がARDSを発症していた(Wang et al 2020)。

クルクミンが炎症反応を抑制する

プロ炎症性サイトカインの産生抑制

数多くの生体内試験(in vivo)および試験管内試験(in vitro)研究は、クルクミンおよびその類似体が、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-αなどのプロ炎症性サイトカインの産生および放出を著しく阻害することを示している(Avasaralaら。

2013年には、可溶化クルクミンの直接肺への送達が、BAL細胞、肺、血清中のプロ炎症性サイトカインIL-1β、IL-6、TNF-αを劇的に減少させることが観察されており、クレブシエラによって誘導された重症肺炎を有するマウスの肺および血清中のプロ炎症性サイトカインIL-1β、IL-6、TNF-αは、その産生を阻害することが示されている。

さらに、クルクミンは、免疫細胞の活性や炎症反応を調節し、感染後の肺の線維化を促進するMCP1(CCL2)、MIPI1(CCL3)、GROα(CXCL1)、GROβ(CXCL2)、IP10(CXCL10)、SDF1(CXCL12)、MMP-2、IFN-γ、およびMMP-9を含む他の多くの炎症性メディエーターの発現も減少させる(SordilloおよびHelson、2015年)

 

クルクミンが炎症を調節するメカニズムは広く研究されており、多様なシグナル伝達経路が関与しているが、その中でも NF-κB が重要な役割を果たしている(図 2)。

まず、クルクミンは IKKβの活性化を阻害する(Cohen et al. クルクミンを投与された頭頸部癌患者を対象とした研究では、唾液中の IKKβ活性の低下が観察され、IL-8、TNF-α、IFN-γの発現低下と関連していた(Kim et al. 第二に、クルクミンは、IκBαの発現または安定性を増強する(Jovin et al 1999;Han et al 2018;Chen et al 2019)。

クルクミンは、AMPK活性化の結果として、インフルエンザAウイルス(IAV)への感染時にNF-κBシグナル伝達をブロックすることが文書化されている(Han et al 2018)。

第四に、クルクミンは、NF-κB経路を妨害するためにp65に作用する(Xu and Liu, 2017)

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図2

クルクミンは、NF-κB 経路を標的としたプロ炎症性サイトカインの産生を抑制する。クルクミンは、IKKβの活性化の阻害、IκBαの発現または安定性の増強、AMPKの活性化、P65の標的化を介してNF-κBシグナル伝達を標的としている。

 

他の炎症性メディエーターもクルクミンによって制御されることが報告されている。その一つが、プロスタグランジンの合成に重要な酵素であるシクロオキシゲナーゼ2(COX-2)である(Khan and Khan, 2018)。

慢性閉塞性肺疾患の動物モデルでは、クルクミン投与によりIκBαの分解を効果的に阻害し、COX-2の産生を乱すことが示されている(Yuan et al. NF-κB経路を阻害することに加えて、クルクミンは、TLR2/4/7、MyD88、TRIFおよびTRAF6遺伝子のウイルス誘発性発現を阻害し、同様にAkt、p38、JNKのIAV誘発性リン酸化を阻害する(SordilloおよびHelson、2015;Dai et al.

抗炎症性サイトカインの制御

プロ炎症性分子に対する負の効果とは対照的に、クルクミンは、抗炎症性サイトカイン、特にIL-10を正に調節することが示されている(Larmonier et al 2008;Chen et al 2018;Mollazadeh et al 2019;Chai et al 2020)。後者は、炎症反応に必須のネガティブレギュレーターであり、無菌性または抗原性炎症反応中に損傷細胞から放出されたDAMPに結合する樹状細胞によって分泌される。

IL-10は、炎症性単球に作用してTNF-α、IL-6、および活性酸素の放出を減少させ、それによって継続的な炎症反応によって引き起こされる組織損傷を緩和する(Bamboat et al 2010)。さらに、IL-10は、Tregsの分化を促進する()。

初期の研究では、IL-10が、肺血管およびTNF-αレベルでの細胞間接着分子-1(ICAM-1)の発現を減少させ、それにより、ミエロペルオキシダーゼの発現およびBAL液中の好中球の数を減少させ、その結果、肺の損傷を緩和することが示されている(

多くの研究で、クルクミンおよびクルクミノイドがIL-10の発現、産生および活性を強力に増加させることが明らかにされている(Larmonier et al 2008; Chen et al 2018; Mollazadeh et al 2019; Chai et al 2020は、盲腸結紮穿刺(CLP)誘発ALIマウスモデルを用いてALI/ARDSに対するクルクミンの効果を描いている。

この研究では、クルクミンは、調節性T細胞(Tregs)の分化を誘導し、IL-10産生をアップレギュレートすることにより、肺損傷を顕著に減衰させた。同様の効果は、神経障害モデル、大腸炎モデル、その他の炎症性疾患でも観察されている。

したがって、炎症の文脈では、クルクミンは両刃の剣として作用し、プロ炎症性サイトカインをダウンレギュレートし、抗炎症性IL-10をアップレギュレートすることができる(Chai et al 2020)。

活性酸素をスカベンジャーする

クルクミンは、ポリフェノール系抗酸化物質として活性酸素を直接消去するように作用することが記載されている(Wang et al. クルクミンは、抗酸化作用を持つベンゼン環上のヒドロキシ水素とβ-ジケトン部位の2つの活性基を持っている。

In vitro実験では、クルクミンが活性酸素の除去や抗酸化に効果的であることが示されており、リボフラビンを照らすことで生成するスーパーオキサイドアニオンラジカルやフェントン反応で生成するOH-を消去する効果が示されている。また、クルクミンは、レシチンの過酸化や活性酸素によるDNAの酸化損傷を抑制する効果もある(Wang et al 2008)。

 

活性酸素をスカベンジするクルクミンの能力は、酵素の調節を介して間接的であり得る。例えば、クルクミンは、O2-をH2O2に変換するための重要な酵素であるスーパーオキシドディスムターゼ2(SOD2)をアップレギュレートすることができ、これはグルタチオン(GSH)酸化還元系によってH2Oに還元される(Forrester et al 2018)。

ラットの肝障害を調べた研究では、葉酸アンタゴニストであるメトトレキサートによってGSHレドックス系が阻害され、肝酸化障害が生じることが示された。クルクミンはこの作用を逆転させ、SODの効果を高めることで、酸化剤と抗酸化剤のバランスを維持し、肝障害を緩和することができる()。

最近、クルクミンは、チオレドキシン相互作用タンパク質/NLRピリンドメイン含有3(TXNIP/NLRP3)のダウンレギュレーションにより、プロ炎症性サイトカイン発現(IL-1b、IL-18など)に対する活性酸素の影響に対抗することが報告された(Ren et al 2019)。

クルクミンの抗ウイルス活性

多くの研究で、クルクミンは、ウイルスタンパク質を直接標的とし、粒子産生および遺伝子発現を阻害し、ウイルスの侵入、複製および出芽をブロックすることを含む複数のメカニズムを介してウイルス感染プロセスを混乱させることが文書化されている()。

この研究では、クルクミンがヒト鼻上皮細胞におけるRSVの複製を阻害することも明らかになっている。追加の証拠は、クルクミンが、おそらくウイルスエンベロープの流動性を阻害することによって、ポルシン生殖およびRSV(PRRSV)の付着を阻害することを示唆している(Du et al 2017)。

クルクミンはまた、PRRSV媒介の細胞融合、ウイルスの内部化、およびコーティング解除を阻害することにより、ウイルス感染を妨害する(Du et al 2017)。100年前からIAVの異なる亜型、H1N1、H2N2、H3N2、H5N1が世界のパンデミック発生の主な原因となっている。

クルクミンおよびその誘導体は、ウイルスの付着を媒介するインフルエンザウイルスの主要なカプシド糖タンパク質であるヘマグルチニン(HA)と高い結合親和性を有することが報告されている(Kannan and Kolandaivel, 2017)。

Ouら(2013)は、クルクミンがHAと相互作用し、膜構造の完全性を乱して、ウイルスの宿主細胞への結合をブロックし、IAVの侵入を防ぐことを実証した。

IAVに感染した細胞を用いた別の研究では、クルクミンがIAVの様々な株を直接不活性化し、それらの吸着を乱し、それらの複製を阻害することが明らかになった(Dai et al. さらに、クルクミンは、抗ウイルス活性を有する古典的な抗炎症および抗酸化シグナル伝達であるNF-E2関連因子2(Nrf2)-ヘメオキシゲナーゼ-1(HO-1)-軸を活性化することにより、IAVの吸着および複製を阻害することが示された(Dai et al.

さらに、クルクミンはSARS-CoVに対しても作用する(Wen et al. そこで、221種の植物性化合物の抗SARS-CoV活性を調べたところ、20μMのクルクミンがVero E6細胞ベースの細胞病原性効果(CPE)アッセイにおいて有意な阻害効果を示すことが明らかになった。

著者らは、SARS-CoVの複製に対するクルクミンのマイルドな効果と、SARS-CoVの複製に不可欠なSARS-CoV 3CLプロテアーゼ活性に対するクルクミンの阻害効果を示す証拠を提示した。この研究は、クルクミンが抗SARS-CoV薬として有望な証拠を提供している(Wen et al.

クルクミンは炎症による滲出液や浮腫を緩和する

炎症は、肺水腫、出血、好中球浸潤、および肺胞肥厚によって明らかになるように、ウイルス感染の肺合併症の病態形成において極めて重要な役割を果たしている。

研究は、クルクミンおよびその類似体が、肺損傷を減衰させることができることを示している(Suresh et al 2012+)、CD4+、CD19+ B細胞、NK細胞、およびCD8+ T細胞は、P-p38のレベルを増加させることにより、PMNのアポトーシスを促進することを示している(Avasarala et al 2013)。

さらに最近、Xiaoら(2019)は、クルクミンアナログC66が、JNK経路の抑制およびそれに続く炎症性サイトカイン発現の阻害を介して、リポ多糖(LPS)誘発性ALIを保護することを報告している。

クルクミンの同様の保護効果は、その抗炎症作用および抗酸化作用による炎症性細胞浸潤、肺水腫の減衰によって証明されるように、人工呼吸器誘発性肺障害のげっ歯類モデル(Wang et al 2018)およびStaphylococcus S.aureusXu et al 2015)で報告されている。

慢性閉塞性肺疾患モデルにおいて、クルクミン治療は、気管支上皮細胞の増殖を抑制することにより、気道炎症の程度を効果的に低下させ、気道リモデリングを乱す(Yuan et al.

メカニズム的には、クルクミンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)(Cheng et al. 特筆すべきことに、Nrf2/HO-1を調節するクルクミンの役割は、IAV感染において報告されている(Dai et al., 2018; )。Nrf2は、免疫調節および抗炎症分子であるHO-1や、酸化還元恒常性を維持するための他の酵素の発現を増強する。

HO-1の発現の増加は、ウイルス感染時の肺の病理学的リモデリングを緩和し、IAV感染後のマウスの生存率を増加させることができる。

クルクミンは、Nrf2の転写を刺激し、したがって、生体内試験(in vivo)でHO-1の発現を増強し、肺胞を合流、膨張および拡大から保護し、感染後の肺胞空間へのタンパク質の炎症性滲出を減少させることが示されている(Dai et al., 2018; Han et al., 2018)。

クルクミンが線維化を抑制する

ウイルス感染後のALIでは、肺線維症を発症して死亡に至ることが多い。クルクミンが肺線維化を抑制することが報告されている。このように、パラコート処理したマウスでは、肺のコラーゲン沈着がびまん性線維化の原因となるが、クルクミンで処理するとコラーゲン沈着が減少し、肺線維化の発症が抑制される(Chen et al 2017)。

放射線誘発肺損傷モデルでは、サイトカインの蓄積およびコラーゲン沈着が間質空間で発生し、肺組織の線維化と同時に起こる(Amini et al., 2018)。

しかし、クルクミンは、IL-4およびTGF-βなどのサイトカインの発現を減少させ、マクロファージおよびリンパ球の浸潤を抑制し、線維化を改善する。レオウイルス感染マウスモデルを用いたALIに関する別の研究では、クルクミン処理はコラーゲンおよびプロコラーゲンI mRNAの産生を効果的に抑制した(Avasarala et al 2013)。

上皮から間葉系への移行のマーカーであるα-SMAおよび肺線維化の指標であるテナシン-C(TN-C)は、いずれもALI後の成体肺実質で高発現している。

細胞増殖と修復を伴うE-カドヘリンの高発現は、肺損傷後の肺リモデリングと関連している。クルクミンによる治療は、TN-C、α-SMA、E-カドヘリンの発現を減少させ、筋線維芽細胞の分化を減衰させ、肺線維化を緩和する。

さらに、クルクミンはTGF-β受容体II(TGF-ß RII)の発現を低下させ、TGF-βを介した肺線維化を抑制することが示唆された。また、ブレオマイシン/SiO2/アミオダロン誘発性肺線維化実験では、クルクミンがTGF-βタンパク質とそのmRNAの発現を直接低下させることが示されている。

これらの研究はすべて、クルクミンが肺線維症を緩和することを支持している。

コロナウイルス感染症の予防と治療におけるクルクミンの潜在的な役割

過去 20 年間、コロナウイルス感染症は死亡率が高いことから注目されてきた。最近の研究からのコンセンサスは、サイトカインストームが致死的な肺炎の発症と進行に重要な役割を果たしているということである。

2003年にSARS-CoV感染を経験した人の中で、多くの人がALIを発現し、ARDSを発症し、死亡率は10%以上であった(Peiris et al 2004)。MERS-CoV、H5N1、H7N9、SARS-CoV2感染でも同様の症候群が見られる。致死性肺炎による死亡率が高いのは、肺の免疫細胞が過剰に活性化されているためである(Channappanavar and Perlman, 2017

サイトカインストームを標的とすることは、CoV感染症の必須戦略と考えられている。

臨床現場では、致死的なウイルス性肺炎の治療にグルココルチコイドが使用され、治療上の有益性が示されている。2003年のSARS患者の治療では、重症例ではサイトカインストームを抑制するためにグルココルチコイドが広く使用された(Buchman, 2001)。

しかし、グルココルチコイドの大量投与は骨粗鬆症や他の病原性微生物との二次感染など多くの副作用を生じ、少量投与では肺障害の改善効果はほとんどないことがわかっている(Buchman, 2001

 

ウイルス誘発性肺炎に関する多くの研究では、肺指標および生存率の改善におけるクルクミンの潜在的な使用法が強調されている(Avasarala et al 2013; Xu and Liu、2017; Dai et al 2018; Han et al 2018; Lai et al 2020)。

クルクミンは、マクロファージにおける炎症性サイトカインおよびNF-κBシグナル伝達の産生を阻害することにより、ウイルス性肺炎の重症度を緩和する(Xu and Liu, 2017; Han et al. クルクミンはまた、酸化ストレスの減少と関連してNrf2を活性化し、IAV感染に応答してTLR2/4、p38/JNK MAPK、およびNF-κBを阻害することが示されており;その結果、肺炎が改善される(Dai et al 2018)。

 

これまで、クルクミンがヒトの健康に利益をもたらし、疾患を予防することが主張されてきた(DiSilvestro et al 2012;Zhu et al 2019)。

最近の研究では、低用量のクルクミン(80 mg/日)が、直接的および間接的な抗酸化作用など、様々な健康増進作用を産生することが示唆された(DiSilvestro et al 2012)。さらに、動物実験からの蓄積された証拠は、クルクミンが重度の肺炎の発症を予防することを示している。

したがって、クルクミン(5mg/kg/日)の前処理は、ALIの初期段階でのパラコート誘発肺炎症および肺の構造的リモデリングを抑制する(Tyagi et al 2016)。

 

BansalおよびChhibber(2010)は、クレブシエラ肺炎感染の15日前からクルクミン(150mg/kg)でマウスを前処理すると、クルクミンの抗炎症作用により組織の損傷を防ぎ、ALIに関連した肺炎を減少させることを実証している。

クルクミンの同様の保護的役割は、ウイルス誘発性肺炎の前臨床研究で発見されている。レオウイルス1/L感染の5日前から始まるクルクミン(50mg/kg/日)での治療は、CBA/JマウスをALI/ARDSの発症から保護し、その後の線維化を抑制する(Avasarala et al 2013)。Laiら(2020)は、クルクミンの感染前または感染後の投与が肺指標を有意に改善し、生存率を延長することを報告している。

興味深いことに、クルクミンの事前投与により致死率も低下する(Lai et al 2020)。これらの研究はすべて、クルクミンの投与がウイルス誘発性肺炎および死亡率に対して予防的および治療的効果を有する可能性を示唆している。

 

臨床研究では、クルクミンが炎症の改善およびウイルス感染症の治療に有効である可能性が示唆されている。Alizadehら(2018)が実施した臨床試験では、クルクミンナノミセルサプリメントが酸化ストレスを改善し、プラセボと比較してTNF-αを含む炎症性バイオマーカーを低下させることが実証されている。

さらに、第II相無作為化比較試験では、クルクミンとクルクミンポリハーバルクリームの外用は、プラセボと比較してHPVクリアランス率が高いことが報告されている(Basu et al.

現在のところ、クルクミンとコロナウイルス感染症との関連性に関するヒトでのデータはないが、ウイルス感染症とすべてのウイルス感染症に共通するサイトカインストームの予防的・治療的役割を考慮すると、クルクミンはコロナウイルス感染症の管理のための魅力的な薬剤として考えられるかもしれない。

結論

ウイルス感染が引き金となって発症するサイトカインストーム症候群は、死の原因となっている。サイトカインストーム症候群は、炎症性サイトカインや活性酸素の産生が抑制されていないために悪化し、肺炎、ALI、多臓器不全、そして最終的には死に至る。サイトカインストーム症候群とそれに伴う肺や他の臓器の障害に対して有効な治療法はない。

クルクミンは、安全性が高く毒性が低い天然植物抽出物であり、食事補助食品として摂取されており、前臨床試験では、ウイルス感染を効果的に抑制し、サイトカインストームを相殺して肺障害の重症度を緩和し、その後の線維化を抑制し、生存率を向上させることが実証されている(図3)。

さらに、その抗SARS-CoV複製作用と3CLプロテアーゼ作用が試験管内試験(in vitro)試験で報告されている(Wen et al. まとめると、ここでレビューした前臨床研究は、コロナウイルス感染後のサイトカインストーム症候群、特にコロナウイルスによる肺炎の治療薬としてのクルクミンの臨床研究への注意を喚起するものである。

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図3

重症肺炎に伴うウイルス性肺障害に対するクルクミンの効果。クルクミンは、抗ウイルス、抗炎症、抗酸化活性を介してウイルス誘発肺障害を抑制する。

また、クルクミンはTGF-βシグナルを標的とすることで線維化を抑制する可能性があった。

略語

Nrf2、核内因子赤血球由来2;NF-κB、核内因子-κB;PPARγ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ;TNF-α、腫瘍壊死因子-α;COX2、シクロオキシゲナーゼ-2;IκB、κBの阻害剤;IL、インターロイキン;JNK、c-Jun N末端キナーゼ;TN-C、テナシン-C;α-SMA、α-平滑筋アクチン。

 

COVID-19におけるウコンの利用可能性

Potential use of turmeric in COVID‐19
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ウコン(Curcuma longa L.)は、何世紀にもわたってその幅広い薬効特性のために、アーユルヴェーダ、ウナニ、シッダなどの伝統医学のシステムで使用されてきたアジア文化の不可欠な部分である。

ウコンに含まれるクルクミンは、複数のシグナル伝達経路に影響を与え、抗炎症作用、抗酸化作用、抗菌作用、血糖降下作用、創傷治癒作用、化学予防作用、化学増感作用、放射線増感作用があることがわかっている。クルクミンは、1日6~7gの高用量で最も効果的であることが報告されており、経口投与でも十分な忍容性がある。

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