コーヒーの摂取はアルツハイマー病やパーキンソン病のリスクを下げる?文献レビュー

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食品飲料

Can coffee consumption lower the risk of Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease? A literature review

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5420628/

要旨

社会的に高齢者が着実に増加していることから、精神的な敏捷性を高める食事要因の探索は重要性を増している。コーヒーは、その主成分であるカフェインとともに、その健康への影響に関するデータが蓄積されていることから、様々な研究者の間で注目されている。ほとんどの報告では、適度なコーヒーの消費は、実際には一般的な神経変性疾患、すなわちアルツハイマー病やパーキンソン病のリスクを下げる可能性があることを示している。しかし、これらの疾患は複雑な病態や科学的研究の方法論があるため、コーヒーの摂取がどのような影響を及ぼすのかについては、まだ十分に解明されていない。現時点では、コーヒーを飲む人が健康を心配する必要はないと一般の人々に伝えてもいいであろう。将来的には、個人の嗜好を満足させるだけでなく、加齢に伴う精神的な衰えを軽減するためにも、専門家がコーヒーを飲むことを推奨するようになるかもしれない。

キーワード

コーヒー、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病

序論

人口動態統計によると、世界の様々な地域では、過去数十年の間に多くの人口が着実に寿命を伸ばしていることが指摘されている。ポーランドでは、平均寿命が1950年代に比べて男性で17歳、女性で19歳伸びている(それぞれ56歳から73歳、62歳から81歳)[1]。このデータは楽観的なものであることは間違いないが、寿命が延び、高齢化社会になると、アルツハイマー病やパーキンソン病(PD)などの神経変性疾患を含む加齢性疾患の発症率が高くなることを念頭に置く必要がある[2-5]。脳変性疾患で発症する認知症は、65歳以上の人の約10%が罹患していると推定されているが、有病率指数は5年ごとに倍増している。また、専門家は、診断基準にばらつきがあるため、疫学的データに一貫性がない可能性があると強調している[4]。人口の高齢化は、世界中の医療システムが高齢者への支出を増やし、変化の必要性に直面している理由である[2,5]。現在、神経変性疾患に対する有効な治療法がないため、遺伝的要因や多くの環境要因の影響を含めた病態解明が試みられている[6-12]。その役割は、世界の様々な地域で認知症の発症率に大きな差があり、例えば、中国では17%であるのに対し、ドイツでは85歳以上の人で43%であることからも証明されていると考えられる[13]。

神経変性疾患の病因は、遺伝的要因と環境的要因の両方について、まだ十分に解明されていない[8, 14]。文献では、認知症の発症を遅らせる可能性のある食事因子に関する知識を広げる必要性が強調されている[10, 15-17]。2012年のNutritional Prevention of Cognitive Decline Congressでは、コーヒー、紅茶、ビタミンB群、オメガ3酸、ビタミンDが有益な因子として列挙された。しかし、それらの推定される予防効果については、広範な研究が必要である[2, 18-20]。アルツハイマー病とパーキンソン病の場合、魚、ポリフェノールを含む抗酸化物質(特にワインの定期的な消費)とクルクミンは有益であると考えられているが、飽和脂肪酸、コレステロールの大量摂取、カロリーは病気の発症を促進する[11, 15, 17, 21-25]。アジア諸国における神経変性疾患の有病率が著しく低いのは、より良い食生活、すなわち果物や野菜、スパイスを大量に摂取した結果である可能性があることを文献は示唆している[23]。

本稿では、いくつかの神経変性疾患のリスクに対するコーヒー摂取の効果について、現在の文献報告をまとめている。

コーヒーと認知症のリスク

カフェイン-精神活性・神経刺激物質-はコーヒーの主成分の一つであり、高齢者の認知機能の維持に役立つと仮説が立てられている[2, 26-29]。しかし、天然のカフェイン源であるコーヒーや紅茶の効果と加齢に伴う精神的敏捷性の変化との相関関係に関する研究では、相反する結果が報告されている。

コーヒーの有益な効果に関しては、ヨーロッパ3カ国(オランダ、フィンランド、イタリア)の高齢男性を対象とした大規模な多施設コホート研究で、コーヒーの摂取が認知症の進行の遅さと関連していることが、10年間の測定で明らかになった。コーヒーの摂取量が中程度(1 日 3 杯)のグループで最も有益な効果(認知機能の低下が 4 倍)が観察され、コーヒーの摂取量が少ないグループと多いグループでは最も有益な効果が見られなかった[29]。また、中高年における中程度(1日3~5杯)のコーヒー摂取が、高齢者の認知症リスクを有意(65%)に低下させるというポジティブな影響が、フィンランドの研究者によって21年間の観察期間後に報告されており、そのグループではコーヒー摂取量が少ないのとは対照的であった[30]。また、65歳以上の女性を対象としたフランスの4年間の観察研究では、1日3杯以上のコーヒーを摂取した女性は、1日1杯のコーヒーを摂取した女性や摂取を控えた女性と比較して、発話機能や記憶機能の低下が有意に低いことが明らかになった[30]。しかし、男性のグループではそのような所見は報告されていない[31]。パーキンソン病患者における傾眠の治療に対するカフェインの適用性に関する無作為化研究でも興味深い結果が得られている[32]。運動症状とは別に、睡眠障害もこの疾患の症状の一つであり、日中の傾眠はしばしば患者の社会生活からの排除の原因となっている[32, 33]。Postumaらの研究では、昼間の傾眠が過剰なパーキンソン患者に200~400mgのカフェインを6週間投与した。眠気の減少は認められなかったが、カフェインを投与された群では、プラセボ対照群と比較して運動技能の有意な改善が認められた[32]。

コーヒー摂取は脳血管性認知症にも影響を与える可能性がある。血管系は認知機能の維持に大きな影響を与える[34]。血管性認知症は、血管に発生する2つの事象によって引き起こされる。1つ目は脳卒中、2つ目は小血管疾患であるが、多くの人は原因が混在している可能性がある。脳卒中とは、脳の特定の部位への血液供給が途絶えたことによって生じる、永続的な脳の損傷を指す。小血管疾患は、血管の損傷から生じる。小血管疾患の病態は複雑である。血管壁の肥厚、アテローム性動脈硬化は、血管壁の硬化を伴い、その結果、血管の内腔が狭くなる。これら2つの事象(脳卒中と小血管疾患)は脳血流を障害し、神経変性疾患の一因となる[35,36]。

日本で行われた中口らの研究では、1日3杯以上のコーヒーを飲む人は、中年期の無症候性脳梗塞の発症率が低く、高齢期の血管性認知症を予防できることが示された[37]。前向き研究のメタアナリシスでは、習慣的なコーヒー摂取は脳卒中のリスクと弱く逆相関している可能性があることが明らかになった。最も強い有意な関連性(17%のリスク低下)が認められたのは、中程度のコーヒー消費量(1日3~4杯)の場合であった。また、同報告の著者らは、4つの研究において、コーヒー消費と脳卒中の関連性は虚血性脳卒中と出血性脳卒中では同様であったが、結果は虚血性脳卒中のみ統計的に有意であったと指摘している[38]。

上記の研究とは対照的に、多くの著者がコーヒー摂取による明晰度への有益な効果を報告している。オランダの4000人以上の高齢者を対象としたMirzaらによる長期コホート研究では、コーヒー摂取と認知症の発症との間に相関関係は見られなかった[39]。オランダの別の観察研究でも同様の結果が報告されており、加齢に伴う精神的な衰えを減らすためにカフェイン入り飲料の摂取を奨励することの妥当性に疑問を呈している[40]。コーヒーの摂取と認知症との関連性に疑問を呈する他のデータはフィンランドのもので、双子を対象とした28年間の研究では、中年期のコーヒー摂取と高齢期の認知症の発症との間には相関関係がないことが示されている[9]。最後に、中国と日本のコホート研究から最近発表された2つの報告[41]と[28]でも、コーヒー摂取と認知機能の低下との間に相関関係は見られなかった。興味深いことに、これらの研究では、緑茶の毎日の摂取により、お茶は高齢者の精神的敏捷性の低下リスクを70%、紅茶と赤茶では30%低下させると結論づけている[41]。興味深いことに、イタリアの前向き研究でも重要なデータが得られており、少量のコーヒー(1日1~2杯)を摂取した高齢者では認知機能の軽度の変化がより頻繁に観察されず、2杯以上のコーヒーの摂取は効果がなかったのに対し、研究期間中のコーヒー摂取量の増加は認知機能の悪化をもたらしたことが示されている[42]。

単一研究のデータの矛盾を考慮すると、メタアナリシスの結果に注目するのが賢明なようである。Santosらは、コホート研究と症例対照研究のメタアナリシスにおいて、コーヒー摂取と認知症リスクの低下の間にわずかに有益な傾向があることを発見した。しかし、これらの著者は、よく計画された研究の数が非常に少なく、明確な結論を出すことができないことを強調している[43]。Arabらもコーヒーや紅茶の摂取が認知機能の低下を制限する可能性があるとの見解を示しているが、他の著者と同様に、利用可能な研究の方法論的限界を強調している[44]。上記の情報源に反して、Kimらは、観察研究の最新のメタアナリシスで、お茶やコーヒーのカフェイン摂取と認知症との間に相関関係はないと結論づけている[8]。様々な研究間の方法論の不一致には、とりわけ、診断基準が異なること、例えば、Mini-Mental State Examination、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – Third Edition、または電話インタビューのみであったことが含まれており、それが結果に影響を与えた可能性がある。

コーヒー対アルツハイマー病

アルツハイマー病は最も有病率の高い神経変性疾患である[8, 17, 43]。変性脳疾患の全症例の50~70%を占めると推定されている[4, 12]。Wykaによると、65歳以上の人の5~10%、80歳以上の患者のほぼ50%が罹患するとされている[17]。PrzysławskiとStelmach推定ポーランドでは、アルツハイマー病は男性よりも女性の間で高い発生率で、65歳から84歳の間の個人の2.3〜3.5%で診断されている[22]。神経細胞を取り囲み、血管からの栄養素や酸素の吸収を阻害するタンパク質であるβアミロイドの蓄積は、疾患の発症に重要な役割を果たしている[4, 7, 45]。したがって、アルツハイマー病治療は、アミロイド産生を引き起こす酵素活性を阻害することで、このタンパク質のレベルを低下させることを目的としている[7, 45]。将来的には、脳脊髄液中のβアミロイドの測定は、本疾患の前臨床段階、すなわち軽度認知障害の段階を診断するための標準的な管理に利用される可能性がある[46]。

文献によると、コーヒーの摂取は、動物モデルを用いた研究の有望な結果に基づいて、可能性のある予防策の一つであると仮定されている[33, 44]。ArendashとCaoは、若年期から老年期までのマウスでカフェインを摂取すると、この神経毒性ペプチドの濃度が低下することを実証した[47]。したがって、これらの著者は、適度に消費されたカフェイン(500 mgのカフェインまたは1日5杯のコーヒーの人間に相当する)は、アルツハイマー病の発症から保護するか、またはその治療に使用される可能性があると結論付けた[47]。

2007年に行われた観察研究の定量的レビューでは、コーヒー消費がアルツハイマー病のリスクを低下させるという新たなプラスの効果が実証された(コーヒーを飲まない人と比較して約30%)[48]。2010年の縦断的疫学研究のレビューでは、中年期に1日3~5杯のコーヒーを摂取すると、コーヒーの量が少ない場合と比較して、アルツハイマー病のリスクが64%低下する可能性が示唆された[6]。2010年と2015年のコホート研究と症例対照研究の2つのメタアナリシスでも、疾患発生率とコーヒー/カフェイン消費量との間に逆相関があることが報告されている[43, 49]。さらに、アルツハイマー病発症の様々な環境要因の影響に関する文献のレビューでは、コーヒー摂取の有益な影響が示唆されている[14]。しかし、ほとんどの著者は多くの方法論の違いを強調しており、明確な結論を出すことは困難である。主な限界の一つは、研究対象となった集団のコーヒー摂取期間に関する正確なデータがないことである。その結果、コーヒーが効果を発揮し始める年齢を特定することは困難である[43, 48]。様々な情報源で「低」、「中」、「高」と表現されているコーヒーの量[39, 42]と、1カップに含まれるカフェインの量[36~220mg]は、さらに別の違いを構成している[8, 50]。

コーヒー対パーキンソン病

一般集団におけるパーキンソン病の発症率は0.15~0.3%と推定されており[7,51]、年齢とともに劇的に増加している(65歳以上では1.7~2.2%[52]、最高齢者では4%[51])。GawełとPotulska-Chromikによると、平均発症年齢は58歳である[7]。パーキンソン病の病因はまだ完全に解明されていない。アルツハイマー病の場合と同様に、遺伝的要因だけでなく環境的要因も考慮されている[25]。

コーヒーの消費とパーキンソン病のリスクに関する最初の報告は1970年代に発表された [53]。それ以来、多くの著者がコーヒーを潜在的な保護因子として研究してきた。Ascherioらは、1日に少なくとも1杯のコーヒーを飲む男性は、コーヒーを飲まない人に比べてパーキンソン病の死亡リスクが低いことを示した。しかし、女性ではこのような相関関係は認められなかった。これは、カフェイン代謝を抑制するホルモン補充療法の結果であると考えられる。それにもかかわらず、これらの著者らの他の前向きコホート研究では、女性にも効果があることが報告されている。疾患リスクが最も低かったのは、1日1~3杯のコーヒーの消費に関連していた[54]。Ross らは、男性のみを対象とした観察研究を実施し、コーヒー消費の用量依存的な正の効果を示した。コーヒーを飲まない男性は、毎日800ml以上のコーヒーを摂取している男性と比較して、パーキンソン病の発症リスクが3~5倍高くなっている[55]。コーヒー摂取と疾患発症の相関関係は、パーキンソン患者のみを対象とした研究でも確認されている。コーヒーを飲む人は、コーヒーを飲まない人に比べて8年遅れて発症した(平均発症年齢はそれぞれ72歳と64歳)[56]。このような関連性が確認されたにもかかわらず、これらの著者は、コーヒーが病気の発症と間接的に相関している可能性があり、多くの要因が複雑に絡み合って決定的な役割を果たしていることを示唆している。フィンランドで行われた50~79歳の集団を対象としたコホート研究では、22年間に渡って実施され、コーヒーの摂取量が最も多い人ほど病気のリスクが低い(非飲酒者よりも74%低い)ことが実証された[25]。しかし、Moranoら[57]、Checkowayら[58]、Jiménez-Jiménezら[59]の研究を含む多くの臨床対照試験では、コーヒー摂取とパーキンソン病との間の正の関連性は確認されていない。また、神経疾患と診断されていない高齢者では、コーヒー摂取とパーキンソン病に典型的な軽度の変化(振戦、異常な姿勢、歩行など)との間に相関関係は見られなかった[60]。

共同研究では、より有効で一般的な結論が得られている。1966年から 2002年の間に発表された報告を含む、Hernánらによるコホート研究と症例対照研究のメタアナリシスでは、コーヒーの消費とパーキンソン病の発症率との間に強い相関関係があることが明らかになった。コーヒーを飲む人は、飲まない人に比べて本疾患のリスクが30%低かった[61]ことは 2014年の最新のメタアナリシスと一致しており、1日3杯のコーヒー摂取で最も強い正の効果(28%のリスク低下)が観察されたという結論と一致している[52]。さらに、その分析では、カフェインの摂取量と疾患リスクの間に線形依存的な相関関係があることが示されている。毎日のカフェイン摂取量を200mg増加させると、疾患リスクは17%低下した。それにもかかわらず、多くの著者は、他の因子が相関関係に干渉する可能性を強調している。例えば、喫煙は病気のリスクの低下と関連しているが、喫煙者は非喫煙者よりも多くのコーヒーを飲む傾向がある[9, 52, 62, 63]。また、Costaらによる疫学研究のメタアナリシスでは、楽観的な結論が出ている。これらの著者らによると、カフェインは用量依存的にパーキンソン病のリスクを直線的に低下させた。適度なコーヒー摂取(1日300mg)はPD疾患のリスクを24%低下させる[64]。

コーヒー:作用機序の可能性

広く報告されているコーヒーの摂取量と神経変性疾患の発生率との関連性を説明することは、かなりの課題が残っている。これまでのところ、数多くある仮説のどれもが確認されたり、否定されたりしていない。コーヒーには多くの異なる成分が含まれており、主にカフェイン、ポリフェノール、トリゴネリン、ナイアシン、カリウム、ジテルペン、アクリルアミドが含まれている[6, 8, 62, 65, 66]。図1は、コーヒーが神経変性疾患のリスクに与える影響の考えられるメカニズムを示している[6, 66-79]。

図1 コーヒーが神経変性疾患のリスクに与える影響のメカニズムの可能性 [6, 66-79]

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ほとんどの研究者はカフェインに注目しているが、カフェインが病気の発症に果たす役割は、お茶やコーラ飲料など他の供給源からのカフェインの有益な効果を確認したデータによって裏付けられているかもしれない[61]。カフェインはアデノシン受容体を遮断することで神経保護効果を示すと考えられている。これにより、中枢神経系の神経伝達物質であるセロトニンとアセチルコリンの濃度が高くなる[6, 53, 62, 67, 80]。パーキンソン病患者を対象とした臨床研究では、アデノシン受容体拮抗薬の投与により疾患症状が緩和されることが実証されている[81]。動物モデルを用いた実験研究では、カフェインが血液脳関門(BBB)の完全性を安定化させ、脳の恒常性に寄与することが明らかになった。BBBの破壊は、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病を含む多くの神経変性疾患の病態形成に関与している。しかし、カフェインのBBBへの作用の詳細な分子メカニズムは、まだ十分に理解されていない[68]。いくつかの研究では、この物質の主要代謝物であるパラキサンチンやテオフィリンもカフェインと同様の神経保護作用を持つことが明らかにされている[69]。

また、病気のメカニズムにおけるカフェインの役割を分析する際には、代謝率を含む個人の条件付けが考慮される。カフェインの分解にはチトクロームP450(CYP 1A2)酵素が関与しており、その遺伝子型条件付けされた活性が代謝率を決定する。AA遺伝子型のキャリアは、ACまたはCC遺伝子型のキャリアよりもはるかに速くカフェインを代謝する [82-84]。現在のところ、その因子の影響を正確に決定することは困難である。Popatらの研究では、コーヒー摂取量とパーキンソン病のリスクとの間の正の相関は、カフェインの代謝が遅い人ほど強くなっていたが[85]、Tanらの研究では代謝率との関連は認められなかった[84]。神経変性疾患の発症を遅らせる過程でのカフェインの役割については、潜在的に有益な用量は決定されておらず、上述の研究では、特定の淹れ方でのカフェインの正確な量についてのより詳細なデータが不足している。さらに、用量は通常カップに依存している。ヨーロッパでははるかに小さい (125-150 ml) であるのに対し、米国のコーヒーの典型的な部分は 250 ml である。一方で、アメリカのコーヒーはヨーロッパ諸国のコーヒーよりも弱い[86]。

コーヒーのもう一つのプラス効果として、ポリフェノールによる酸化システムの改善が関係していると考えられる。酸化ストレスはパーキンソン病の促進因子と考えられている[25, 68]。コーヒーに含まれる最も重要なポリフェノールの一つであるクロロゲン酸は、抗酸化作用を持つことが知られており、そのため、神経細胞に対するフリーラジカルの破壊的な影響を抑制する可能性がある。文献によると、クロロゲン酸の神経保護活性は、治療目的での使用に関する更なる研究の基礎となることが示唆されている[70, 75]。コーヒー中のポリフェノールの量は、コーヒー豆中の含有量や醸造方法など多くの要因に依存する。様々なメタアナリシスの著者は、利用可能な出版物にはコーヒーの淹れ方に関する正確なデータがないことを強調しており、それが矛盾した結果を説明している可能性がある[25, 52]。また、コーヒーの淹れ方は、コレステロールを上昇させるジテルペンであるカフェストールやカフエオールの含有量にも影響を与える。ろ過されていない沸騰したコーヒーはジテルペンが豊富に含まれているのに対し、ろ過されたコーヒーは濾紙に保持されているため、これらの化合物の濃度がはるかに低い[76]。無作為化比較試験の 2 つのメタアナリシスは、無濾過コーヒーの消費は血清脂質レベルを増加することを示した [77,78]。一部の専門家は、フィルターなしで淹れたコーヒーは、実際にはコレステロール[39]の高い血清濃度のために認知症のリスクを増加させると考えている。

コーヒーにはアルカロイドであるトリゴネリンや、焙煎過程で部分的に分解されたニコチン酸やN-メチルピリジニウムも含まれている。これらはすべて生理活性成分であり、潜在的な神経保護剤として研究されてきた。しかし、他のコーヒー化合物と同様に、その作用はまだ十分に解明されていない。トリゴネリンは、ヒト神経芽細胞腫において軸索伸長を誘導し、シナプス形成を促進する作用があると考えられている。さらに、抗酸化酵素の活性を高め、脂質過酸化を減少させる可能性がある[66, 71, 79]。ナイアシン(ビタミンB3)は、多数の細胞内プロセスに関与している。それは脳のミトコンドリアの抗酸化物質として重要な役割を果たしており、認知機能の低下に対する保護因子であると考えられている。コーヒーを飲む人にとって、コーヒーは1日のナイアシン供給量のかなりの部分の供給源となり得る[87, 88]。

アルツハイマー病 のリスクの低下に対するコーヒー消費の肯定的な効果は、インスリン抵抗性がその疾患の病因で考えられているという事実のために、2 型糖尿病の発生率の低下に関連している可能性がある[8]。他の要因も考慮に入れなければならないが、その中でも特に喫煙が重要である。喫煙者はカフェインをより高い速度で処理するため、コーヒーの摂取量と認知機能の状態との関連性を確立する試みの妨げになる可能性がある[2, 43]。

結論

コーヒーを飲む人の間で PD や アルツハイマー病 の発症率が低いことを示す証拠の蓄積は充実しているが、これらの疾患の発症にコーヒーの摂取が正の効果を証明するには十分ではない。現在の知識の状態では、コーヒーの摂取は健康リスクを構成しないという結論を下すことができる。ほとんどの人々 は、その味のための喜びのためにコーヒーを飲むという事実を考慮すると、追加の予想外の健康上の利点は、付加価値になる。

注目すべきは 2015 年には、ワルシャワの国立食品栄養研究所によって設計された新しいグラフィック食品ピラミッドにコーヒーとお茶のカップが含まれている[89]。アメリカの専門家も、適度なコーヒーの摂取は、実際には合理的で健康的な食事の要素になるかもしれないという意見を持っている[90]。