論文「ヒトの進化とエタノール摂取」（2021）

Human Evolution and Dietary Ethanol

2021年7月15日;13(7):2419. doi: 10.3390/nu13072419

Robert Dudley 1,2,*, Aleksey Maro 1

編集者：Emilio Sacanella

PMCID: PMC8308604 PMID: 34371928

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34371928/

x.com/Alzhacker/status/1875741180669186363

要約

「酔っ払い猿」仮説は、エタノールに対する魅力は、熟した果実の糖分、酵母によるアルコール発酵、そして人類の祖先によるその後の消費という進化上のつながりから生じているというものである。2000年に初めて提唱されたこの概念は、動物感覚生物学、霊長類の採食行動、分子進化の分野からますます注目を集めている。我々は、オリジナル論文の発表後に引用された英語文献を調査し、霊長類やその他の動物における自然な食事によるエタノールへの曝露に関する研究動向と今後の方向性を評価した。2つの主要な実証テーマが浮かび上がった。多数の脊椎動物および無脊椎動物（ショウジョウバエなど）による発酵中の果実（および花蜜）への誘引と消費、そして、多様な分類群（ヒト科および属ホモを含む）が数千万年にわたって持続的にエタノールにさらされてきたことを裏付ける自然淘汰のゲノム証拠である。また、ウガンダにおける野生チンパンジーが摂取する果実中のエタノール含有量に関する最新の現地調査についても記述する。この調査結果は、我々の最も近縁な現生生物がこの精神活性分子に慢性的に低レベルで曝露していることを示唆している。

キーワード：アルコール依存症、進化、発酵、果食、ホモ属、霊長類、酵母

1. はじめに

「酔っ払い猿」仮説の主張は、アルコール（主にエタノール分子）は、果実や花蜜を摂取するすべての動物にとって、低レベルではあるが日常的な食事成分であるというものである[1,2]。エタノールは、栄養源の位置を特定し、近くにある熟した高カロリーな果実を識別するための有用な長距離の嗅覚の手掛かりとなるだけでなく、摂食刺激剤としても作用する可能性がある（現代人における食前酒効果のように、よく研究されている[3]）。人間が意図的に発酵させるようになったのは、農作物の家畜化とほぼ同時期の中石器時代以降であり、エタノールの摂取は、人類の起源から見ると比較的新しい現象と見なされてきた。しかし、エタノールの摂取は、霊長類や現生人類につながるヒト上科を含む、全ての果食動物や花蜜食動物の食生活の特徴である可能性が高い。何百万年にもわたる被子植物、発酵酵母、そして数多くの脊椎動物との相互作用は、エタノールの摂取と栄養的報酬の獲得との関連性を示唆している。また、現生人類だけでなく、多様な動物分類群においても、エタノールを代謝する能力にかなりの遺伝的多様性が見られるが、これはこの目的のための自然淘汰と一致している。

動物栄養学におけるエタノールの自然な役割は、動物学の文献では概して過小評価されている。例えば、熟して発酵中の果実中のエタノールは、脊椎動物の消費者にとっては概ね不快であると提案されている[4]。さらに最近では、行動学、生態学、ゲノム学の研究から、エタノールに対する行動学的および生理学的反応には、ショウジョウバエから霊長類に至るまで、驚くほど共通性があることが示されている。これらの研究を統合する包括的な概念は進化であり、それは時に、人間の健康や行動に関する問題に新たな洞察をもたらすことがある[5,6]。ここでは、「酔っ払いのサル」仮説が最初に発表されて以来の比較エタノール生物学の進歩を概観し、オリジナル論文の英語による引用140件（Google Scholar、2001年1月～2021年4月）における新たなテーマについて述べる。また、我々の最も近縁な現生類であるチンパンジーが自然界で摂取している果物のエタノール含有量に関する予備的な情報も提供する。チンパンジーは主に熟した果実を食べる（例えば、86%の時間まで[7,8]）こと、そして同様の食生活が初期の人類にも当てはまっていたと考えられていること[9,10,11]から、これらのデータは、低レベルのエタノール摂取が、進化の過程における人間の栄養摂取において重要な特徴であったことを示唆している。果食によるこのようなエタノール摂取は、生理学的および感覚的な適応をもたらし、今日、この分子への食事による曝露後に快楽的な報酬をもたらす結果となった可能性がある[2]。「酔っ払い猿」仮説の予測と、2000年以降の関連する実証的知見は、表1に示されている。

表1.「酔っ払い猿」仮説の予測とそれを裏付ける実証的証拠

2.自然界に存在するエタノールに対する脊椎動物の反応

熟した果実や熟しすぎた果実の糖分は、主に哺乳類や鳥類といった動物が種子を散布する際に、カロリー源として消費される。熟した果実は、これらの消費者にとって魅力的で、消費を促すだけの十分な栄養価を備えていなければならない。しかし、自然環境に酵母が広く存在していることは、脊椎動物による消費に先立って発酵が起こる可能性を示している [34,35]。酵母による嫌気性発酵とエタノールの生成は、白亜紀に多肉で糖分の多い果実が誕生した時期と一致するよう、分子手法を用いて年代測定されており [36]、特に果肉内の競合細菌の活動を抑制するために進化した可能性がある [37]。果実の腐敗は、微生物と散布者の間の時間との競争と見なすことができる。それに対応して、これらの一時的な資源を迅速に発見し、消費することを容易にするために、脊椎動物の感覚メカニズムが選択されている。

果実の醗酵は、熱帯雨林のような温暖で湿度の高い環境で最も顕著であり、現在ではほとんどの果食類の霊長類の生息地となっている。例えば、熟したヤシの実（Astrocaryum standleyanum）は果肉内に約0.6%のエタノールを含んでいるが、熟しすぎた果実はさらに高いレベルで、平均4.5%である[12]。果肉内にかなりのレベルのエタノールを含む果物は、東南アジアのさまざまな熟成段階の果物にも見られる[13]。これらの果物を食べる動物は必然的に低濃度のエタノールを摂取することになる。動物食の果実食動物は、熟した果実を1日に体重の5%から10%を消費することがあるため、前述の低濃度であっても、慢性的に相当量のエタノールを摂取することになる。熱帯地方の花蜜も発酵し、相当量のエタノール濃度になることがある。野生のツリー・シャイア（トゲネズミ）やナマケモノは、マレーシアのヤシの花（Eugeissona tristis）を餌としているが、この花蜜には相当量のエタノールが含まれている[14]。動物が酔っ払うことは決してないが、毛髪のサンプルには高濃度のエタノールの二次代謝物（エチルグルクロニド）が含まれており、慢性的に高濃度にさらされていることを示している。花蜜を主食とする2種の霊長類を対象とした実験室での嗜好試験では、高濃度エタノール溶液に対する嗜好が高まることが示されている[18]（果実食の霊長類を対象とした類似の実験については[19]も参照）。さらに、野生のチンパンジーは、西アフリカの少なくとも1つの地域で、樹冠内で人為的に発酵させたヤシの樹液を摂取している[20]。重要なのは、エタノールが有毒であり、脊椎動物にとって果実が不味くなるという主張[4]は、哺乳類の散布者については実験的に否定されていることである[21]。

熱帯雨林では、熟した果実は一時的かつ空間的に不均一な資源である。しかし、エタノールの匂いプルームは、風下の潜在的な消費者に対して、カロリー利用可能性の正直なシグナルを提供する。エタノールを含む様々なアルコールに対する霊長類の嗅覚の感度は、よく発達しているが[16,17]、この感覚能力は野外条件下では実証されていない。しかし、ショウジョウバエの成虫は、エタノールの匂いプルームを利用して、熟した果実の適切な産卵場所を見つけている。ショウジョウバエにおけるエタノール反応の研究は、現在、ヒトの酩酊の分子経路を理解するための有用なモデルシステムとなっている [38]。 さらに、エタノールを含む基質に対するショウジョウバエの行動上の嗜好性は、エタノールの代謝能力と相関しており、代謝能力と感覚的な魅力との直接的な関連を示唆している [39]。 同様に、エタノールは果実を食べる鳥やコウモリにとって不快なものではなく [22,23]、時には致死量レベルで摂取されることもある [24,25]。齧歯類では、エタノールが脳に栄養を与える回路の神経の過剰活動を誘発し、発酵基質の消費とカロリー獲得の間の進化上の関連性をさらに裏付けている[40]。最も重要なのは、野生の霊長類の食生活に関する最近の調査[15]で、発酵後期の果実が広く消費されていることが示されたことである（人間の観察者による評価）。熟した果実には微生物の活動を示す明らかな外部兆候が認められない場合でもエタノールが存在している可能性があるため、この研究は実際の食生活におけるエタノール摂取の控えめな推定値を提供している。消費された果実内のエタノール濃度を、嗜好性の全範囲にわたって定量的に評価することが、今まさに求められている。

3. 食生活におけるエタノールの進化上の影響

果食（および花蜜食）によってエタノールへの慢性的な曝露が避けられないのであれば、選択は生理学的利益を最大限に高め、曝露によるコストを最小限に抑える代謝適応の進化を促すだろう。これに対し、高濃度のエタノールはストレスとなり、害をもたらす可能性がある。このような非線形の用量反応曲線はホルミシスと呼ばれ、低濃度のさまざまな化合物への自然曝露を前提とした場合、生物全体の適応力を高める進化の結果である[41,42,43]。したがって、「酔っ払った猿」仮説の主な予測は、自然に発生する低濃度のエタノール曝露において、ホルミシス効果による恩恵が動物にもたらされるというものである。

この主張を裏付けるものとして、ショウジョウバエの寿命（および雌の繁殖力）は、低濃度のエタノール大気中で増加するが、曝露ゼロおよび高濃度では減少する[28,29,30]。実験用齧歯類も同様に、中程度のエタノール摂取量で死亡率が減少する[31]。ヒトを対象とした疫学調査では、禁酒または高摂取レベルと比較して、低レベルのエタノール摂取では心血管系のリスクと総死亡率が低下することが示唆されている[32,33]。慢性的なエタノール摂取がヒトの生殖能力に及ぼす影響については評価されていないが、長寿の場合と同様の結果が予想される。野生動物におけるエタノールのホルミシス効果については、摂食可能なレベルが変化する中で、現在のところデータはないが、そのような長期的な測定は、適切な状況下（例えば、異なる場所でハチドリの生涯にわたって個体を追跡する際に、花蜜の発酵レベルを変化させる）であれば、技術的には可能である。

進化論的な議論では、エタノールの代謝能力における種内および種間の変異は、エタノールの相対的な食事摂取量に対応すると予測されている。アルコール脱水素酵素（ADH）は、エタノールをまずアセトアルデヒドに変換し、次にアセトアルデヒドはアルデヒド脱水素酵素（ALDH）によって酸化経路におけるエネルギー産生に使用される酢酸に変換される。ADHとALDHは、触媒効率の異なる多数の対立遺伝子型で存在しており、ショウジョウバエでは、環境中のエタノールへの自然な曝露レベルと相関していることがよく知られている[2,39]。さらに、現生人類につながる類人猿の系統では、慢性的なエタノールへの食事性曝露に対する同等の進化反応を示す顕著な遺伝的特徴が認められる。ヒト科の進化におけるアルコール脱水素酵素遺伝子の古生代復元は、約1000万年前に始まり、ある特定のADH（ADH7対立遺伝子によってコードされるADH4）の異化能力が劇的に強化されたことを示している[26]。ADH4は、哺乳類に存在する複数のADH形態のうちの1つに過ぎないが、主に口腔および消化管に存在し、エタノールの消化における「初回通過」に影響を与える。この酵素は、現生オランウータンとヒトを含む他の類人猿へと分岐した後、エタノールの代謝が劇的に向上した。このため、アフリカの類人猿の地上生活化の進展とよく相関しており、地上の果実作物の発酵へのアクセスが容易になり、食生活におけるエタノールの摂取量が増えた可能性がある[26]。同じ突然変異は、固有種のヤシの花の蜜を日常的に摂取しているマダガスカル・アイアイのADH4にも見られる。このような花のエタノール含有量は特定されていないが、飼育下のアイアイを対象とした研究では、砂糖溶液中の低濃度エタノールの摂取を好むことが示されている[18]。

さらに、最近の研究 [27] では、79種の哺乳類におけるADH4の変異を評価した。エタノールへの曝露がほとんどないか、あるいは全くないと考えられる分類群（例えばクジラ）では、ADH7の機能喪失（すなわち偽遺伝子化）が複数見られ、この対立遺伝子に対する選択圧が緩和されていることが分かった。一方、果実または花蜜を主食とする種では、ADH7に対する自然淘汰が明らかに強化されていることが分かった [27]。研究対象となった種について、実際のエタノール摂取量は不明であるが、明らかに果実食動物や花蜜食動物の方が慢性的に摂取する可能性が高い。発酵栄養基質に対する進化上の全体的な反応を評価するには、エタノール曝露の定量的な特定と、他のエタノール代謝酵素（例えば、ADH1、ADH2、および多数のALDH多型）における遺伝的変化の評価を併せて行う必要がある。

ヒト上科（すなわち、小・大猿）も、対応する遺伝子における有害な突然変異の蓄積の結果として、ウリカーゼの進化上の喪失を示している（約2000万年前から始まる；[44,45]）。現代のヒトは、それに対応して、非常に高い血中尿酸値を示し、慢性的な果糖摂取により脂肪蓄積（およびより一般的な代謝症候群）が増幅される[46,47,48]。また、エタノールの摂取は肝臓での果糖の生産を促進し、尿酸の生産をより広範囲にわたって増加させる。これらの作用は相乗的に作用し、脂肪の蓄積を全体的に増加させる[49,50]。エタノールと果糖の精神作用と快楽性も類似しており、果物に天然に存在するこれらの化合物に対する中毒反応を促進する[51]。ウリカーゼ遺伝子とエタノール代謝に直接関わる遺伝子の双方におけるこうした変化は、果糖およびその発酵生成物に対する食習慣の選択が正の方向に進んできたことと一致しており、おそらくはそれらの効率的な消費と消化を促進する感覚メカニズムと関連している。

エタノール代謝に関する前述の種間研究に加え、少なくとも現生人類集団の間では、エタノールに対する生理学的反応にもかなりの種内遺伝的変異が存在する。特に、東アジア人には作用の遅い ALDH が高い頻度で発生しており、エタノールを摂取すると有毒なアセトアルデヒドが蓄積される[52,53]。このような変異は、特定の集団におけるアルコール依存症の傾向と相関している。アルコール依存症の発生率は、定義上、東アジア人集団でははるかに低く、アセトアルデヒドの増加による抑制効果と一致している[54,55]。遺伝子と環境の相互作用も関与している可能性が高いが、エタノール代謝とアセトアルデヒド中間生成物の蓄積の相互作用は、過剰なアルコール摂取に対して明らかに防御的である [56]。

最後に、高濃度のエタノールを多世代にわたって摂取すると、少なくとも実験用齧歯類では腸内微生物叢に著しい変化が生じる [57]。この興味深い結果は、エタノールが直接作用しているか、あるいはその代謝産物が作用しているかのいずれかであるが、腸内細菌叢がエタノールの摂取を全身的に神経調節していることを示している可能性もある。エタノールに対する生理学的および行動学的反応を媒介する腸内細菌叢の役割は、生涯を通じて、あるいは進化の時間軸で見た場合、野生の脊椎動物ではこれまで評価されたことはないが、明らかに適応に関連している。前述のアルコール脱水素酵素とアルコール脱水素酵素の分子進化研究と同様に、果食動物と花食動物（鳥類および哺乳類を含む）の腸内微生物叢の比較研究は、慢性的なエタノール摂取と微生物群の構成との関連性を解明し、摂食時のエネルギー獲得を増やすためにエタノール消費率を高める選択の役割を示す可能性がある。

4. チンパンジーにおける自然なエタノールへの曝露

ウガンダにおけるチンパンジーが摂取した果実に関する最近のフィールド研究では、酩酊レベルには達しないものの、生理学的影響と一致する慢性の低レベルのエタノール摂取が示唆されている。キバレ国立公園に生息する東部チンパンジー（P. troglodytes schweinfurthii）のンゴゴ個体群は、高生産で不規則に実るイチジクの一種（Ficus mucuso）の密度が低い森林に生息しており、このイチジクは他のどの果実よりも優先的に消費されている（すなわち、摂食時間の18％～34％；[58,59]）。2019年と2020年には、F. mucusoの果実だけでなく、他の多様な果実種のエタノール濃度も測定した。樹冠で活発に採食するチンパンジーがいるF. mucusoの木を訪れることで、熟したイチジクを、落下直後、落下後に撹乱や拒絶反応があったもの、あるいは落下から1時間以内（茎の湿った乳液で証明された）に採取することができた。また、フィールドシーズンの一部では、食糧不足の時期にチンパンジーが食べる未熟なF. mucusoも採取した。採取したイチジクは、発酵を止めるためにフィールドステーションで冷凍した。パルプサンプルを均質化したものについて、赤外線ガス分析計を用いて個々の果実内のエタノール濃度を測定した。また、パルプサンプルのヘッドスペースにおけるエタノール蒸気測定も行った。これらの測定に先立ち、各果実について、重量、穿刺抵抗、糖濃度、表面反射率、イチジクコバチの有無を評価した。これにより、エタノール含有量と熟度を定量的に相関させ、微生物によるエタノール生産に最も影響を与える要因を評価することが可能となる。これまでに得られたデータによると、熟したイチジクの果肉中のエタノール濃度は、無視できるほど微量なものから数パーセント（果肉重量に対するエタノール重量）に達するものまであり、他の霊長類が摂取する果実で測定された値と一致している[12,13]。

エタノールの摂取量は、摂取した食品の量と内在する濃度の両方によって決定される。エタノール含有量がわずか0.23%の果物を1日あたり約6kg摂取すると、標準的な飲料1杯（米国ではエタノール14g）に相当する。さらに、野生の東部チンパンジーの成体の体重は、人間よりもかなり軽い（30～40kgのみ。[60]）。このことは、体重あたりの曝露量がはるかに高いことを示唆している。仮に果実の平均的なエタノール含有量が1%だとすると、毎日6kgの果実を摂取すると、毎日4杯以上の標準的なドリンクを摂取することになり、体重比ではさらに高い曝露率となる。これらの予備的な計算から、果食によるエタノール摂取は野生チンパンジーにとって無視できないものであり、時折の酩酊ではなく生理学的に関連する慢性的な曝露に容易に近づく可能性があることが示唆される。

食事による摂取量に関するさらなる評価には、チンパンジーにおけるエタノールの吸収率と異化率に関する知識が必要となるが、それらは必ずしも人間と同じではない。エタノール分解に関連する酵素活性は、哺乳類の分類群の間でも、さらには現代のヒト集団の間でも変動している[56,61,62]。野生のチンパンジーや他の果食動物における血中エタノール濃度の直接測定は、この点において有益であろう。しかし、熟したり、熟しすぎたりした果実の中にエタノールが自然に存在することに匹敵する、エタノールに対する特定の行動学的および生理学的反応がチンパンジーに進化している可能性もある。イチジク属（Ficus：クワ科）では、果実が熟す過程で、果実が消費に適していることを示す明白かつ顕著な色の変化が起こらないため、果食動物にとっては特に難しい課題となる。そのため、視覚による手がかりの使用は減少し、近距離の嗅覚と触覚による手がかりが熟した果実を識別する上でより重要となる[63]。 採食の結果に同様に影響を与えるのは、果実の熟成と発酵における空間的および時間的な不均一性である。 例えば、同じ樹木で育つ果実は垂直方向に層化されることがあり、樹冠の高い位置にある果実はより大きく、糖分を多く含み[64]、おそらくはエタノール含有量も多い。

さらに、イチジクバチはイチジクの共生者であり、必須の受粉媒介者でもある。イチジクバチは、媒介する微生物の種類によって発酵結果に影響を与える可能性がある。イチジクバチの行動や生態は種によって大きく異なり、イチジクの化学的および構造的特性も種によって異なる。最後に、糖分の内因性発酵は、地域の気候、特に平均気温によって異なる可能性が高い。標高が低い場所では、気温が高いことから酵母の成長が速く、エタノール濃度が高い果実が得られる可能性が高い。我々のデータ（標高1400mのNgogo）は、ほとんどの果食動物が生息する低地の熱帯雨林内の果実のエタノール濃度と比較すると、控えめな値を示している可能性が高い。しかし、これらの予備的な測定値は、我々の最も近い生きる親戚が食事から継続的にエタノールを摂取していることを示唆しており、発酵した果実の自然な消費に関するさらなる調査のための方法論的枠組みを確立している。

5. 結論

自然界に存在するエタノールに対する行動反応は、多くの動物にとって有利であり、霊長類では祖先から受け継がれてきたものであり、アルコールの適度な摂取と過剰な飲酒の両方に関して、現代の人間にとって重大な意味を持つ可能性がある。これらの進化論的議論の一般性をさらに評価するために、多くの実証的な疑問を提起することができる。自然生態系において、動物は発酵中の栄養源をどのように特定するのか、また、果食動物や花蜜食動物における典型的な血中エタノール濃度はどの程度なのか？低レベルのエタノール摂取によるホルミシス効果は、進化の過程でこの分子にさらされてきたすべての種に一般的に及ぶのだろうか？ 人工的にエタノールを大量に供給する条件下で、特定の種に過剰なエタノール摂取を促すような特別な感覚メカニズムがあるのだろうか？ 例えば、エタノールは齧歯類の脳の栄養回路に過剰な活動を促すことが知られており、食欲刺激剤としての一般的な役割と一致している[40]。単純炭水化物を基質とする酵母による発酵は陸上環境に広く存在しているが、エタノールが自然界に存在する背景については、現代人の栄養や健康への影響は別として、生物学者や臨床医からほとんど無視されてきた。そのため、自然界におけるエタノールを求める行動のさらなる研究を奨励する。このような行動（およびその根底にある遺伝的基盤）は、現代人のアルコール飲料の消費と誤用に関する新たな洞察をもたらす可能性があるからだ。

資金

本研究は、R.D.に対してカリフォルニア大学バークレー校の生物科学における1933年クラスチェアから資金提供を受けた。

利益相反

著者らは利益相反はないことを宣言する。資金提供者は、研究の計画、データの収集・分析・解釈、論文の執筆、結果の公表の決定のいずれにも関与していない。