pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34842811
Benzodiazepines: Uses, Dangers, and Clinical Considerations
オンライン公開 2021年11月10日 doi:10.3390/neurolint13040059
pmcid: pmc8629021
PMID:34842811
要旨
ベンゾジアゼピン系薬物（BZDs）は、米国で最も広く処方されている薬物のひとつである。BZDは、中枢神経系（CNS）に対する抑圧作用で知られる精神作用薬の一種である。BZDsは血液脳関門をすばやく通過して拡散し、抑制性神経伝達物質であるGABAに作用して鎮静作用を示す。BZDは、その迅速な作用発現と即時的な症状緩和に関連して、睡眠、不安、中枢神経系病態による痙縮、筋弛緩、てんかんに悩む人々に使用されている。
BZDsの衰弱させる副作用のひとつに、中毒性がある。BZDsへの依存は一般に離脱症状を引き起こすため、処方された場合は慎重に漸減する必要がある。BZDsの常用は、重篤で有害な心理的・身体的依存を引き起こし、アルコールの禁断症状に似た離脱症状を引き起こすことが示されている。これらの離脱症状の中には生命を脅かすものもある。現在の離脱症状の治療法は、クロナゼパムによる漸減である。離脱症状の治療薬として多くの薬剤が試験されているが、ランダム化比較試験で有効性が証明されたものはほとんどない。BZDの離脱症状に対する代替治療法をさらに検討するためには、今後の研究が必要である。米国ではBZDの依存と離脱の治療を求める人が増加しているため、この呼びかけは特に適切である。
キーワード：ベンゾジアゼピン、GABA、離脱症状、認知機能低下
1. はじめに
ベンゾジアゼピン系薬物（BZDs）は、米国で最も広く処方されている薬物のひとつである。BZDは、中枢神経系（CNS）に対する抑圧作用で知られる精神作用薬の一種である。BZDsは血液脳関門をすばやく通過して拡散し、抑制性神経伝達物質であるGABAに作用して鎮静作用を発揮する。GABAはCNSで最も一般的な神経伝達物質であり、BZDは主にGABA-A受容体サブユニットに作用する[1]。GABA-A受容体には様々なサブユニットがあり、この場合最も重要なのはα（A）サブユニットである。αサブユニットには様々なアイソフォームがあり、BZDの中枢神経系に対する作用を決定する。A1サブユニットは、ジアゼパムの鎮静作用と前向性健忘、および抗痙攣作用の一部を担っていると考えられている[1]。A2サブユニットのアイソフォームは抗不安作用と筋弛緩作用を媒介する[1]。GABA-Aサブユニットには全部で6つのアイソフォームがある。結合部位と作用を具体的に説明すると、BZDはαサブユニットとγサブユニットの間に結合する。BZDは、GABA-A受容体におけるGABAの作用を増強し、より大きな効果を発揮する。
BZDsは脂溶性であるため、体内分布量が多く、血中濃度よりも組織内濃度が高くなる。効果を発揮した後、BZDsは主に肝臓で代謝され、抱合により排泄されるため、高齢者、喫煙者、肝臓に疾患や障害のある人では慎重に使用すべきである[3]。BZDsは、その速効性と即効性の症状緩和により、睡眠、不安、中枢神経系病態による痙縮、筋弛緩、てんかんに悩む人々に使用される。BZDの鎮静作用は、入眠潜時を短縮することで、睡眠障害や不眠症を助ける。中枢神経抑制作用は、不安を強力に軽減し、急性発症のパニック発作や不安発作を中止させる[4]。ベンゾジアゼピン系抗不安薬はまた、てんかんやその他の発作性疾患の患者において、けいれん発作を速やかに停止させるのに非常に有効である[5]。
BZDsは1960年代から1970年代にかけて、ザ・ローリング・ストーンズのような有名人や、バリウム（ジアゼパム）をセンセーショナルに扱った数々のハリウッド映画を通じて人気を博した。BZDsは、神経を鎮め、睡眠を楽にしたい人に勧められ、社会で急速に支持されるようになった[6]。さらに、数十年にわたって不安や睡眠障害の問題が増加し続けていることから、BZDは今日でも米国で常用されている。しかし、このような継続的な広範な使用には、BZD依存症という暗い現実が伴う[6]。
この薬物クラスの慢性使用者は、乱用リスクの高い依存性を示すことが多い。このことは、BZDを慢性的に使用した後に中止すると離脱症状が現れ、多量使用者は痙攣発作を起こす危険性があるため、注意を要する[8]。短時間作用型BZDは、突然の中止による有害作用のリスクがより大きいようであり、通常、より大きな依存性を示す[9]。催眠薬からの離脱の速度と重症度を決定する要因はいくつかある。それらは、(1) 使用期間、(2) 消失半減期（短時間作用型または長時間作用型）、(3) 1日の投与量、(4) 漸減速度、および(5) BZD自体の効力である[10]。ある研究では、長時間作用型BZDの突然の中止により、6カ月以上使用している人の離脱率は約40%であった[10]。BZDsは発作閾値を下げ、歩行不安定やバランス障害を引き起こす可能性があるため、高齢者への使用には特に注意が必要である[11]。現在、BZDの使用依存に関連した合併症のために治療を求める人の数が増加している[5]。したがって、このレビューの目的は、BZD使用の適応、BZDからの離脱の危険性、BZD使用に伴う認知機能低下に関する懸念、およびこの認知機能低下と離脱症状の治療に関する臨床研究を強調することである。
1.1.ベンゾジアゼピンの適応
BZDsは不安に対する適応に関して、パニック障害と全般性不安障害（GAD）に最もよく使用される。具体的には、テマゼパムは不眠症に、クロナゼパムは不安と発作に、ロラゼパムは緊張病と発作中絶に筋肉内または血管内投与で、ジアゼパムは不安、筋痙攣、発作の直腸投与でよく使用される。不安に関しては、BZDsは他の薬物を開始する際のつなぎとして、またはパニック発作の頓用療法として使用される。使用依存や離脱症状に対する懸念から、SSRIや抗うつ薬がこれらの症状に対する主な治療薬となっている。しかし、BZDは作用発現が遅いため、これらの疾患に対して広く処方され続けている[12]。
BZDsの他の重要な適応症には、緊張病、発作性障害、アルコールおよびBZD離脱症状の治療がある。この薬物は、姿勢硬直、無動、無目的活動、意識障害を特徴とする緊張病に対する治療の主役である[10]。緊張病は、双極性障害、統合失調症、またはさまざまな病状を患う人々にみられる。BZDは中枢神経系に作用して抗不安作用と鎮静作用を示し、電気けいれん療法とともに緊張病に対する主な治療法である[13]。
BZDsは、てんかん重積状態、急性発作、群発発作、アルコールやBZDの離脱による発作など、緊急の発作時にも使用される。神経細胞損傷は発作活動開始後5分ほどで始まることがあるため、BZDsまたは他の中枢神経系鎮静薬による中絶が必須である[14]。ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムは、CNSのGABA-A受容体のα1,2、5サブユニットに結合すると抗痙攣作用を発揮するため、遷延性発作の中絶に最も広く使用されている。アルコール離脱は、GABA受容体の長期刺激による中枢神経系へのアルコールのそれまでの慢性的な鎮静効果を突然除去し、その結果、自律神経活動が抑制されなくなり、交感神経刺激が増加する。この機序により、発汗、不安、吐き気、嘔吐、振戦、場合によっては痙攣やせん妄などの精神運動興奮の症状や徴候が生じる。BZDsは抑制性神経伝達物質であるGABAの作用に結合して自律神経系の発火を遅らせ、過剰刺激とそれに伴う離脱の後遺症を防ぐ。
長時間作用型のBZDは、短時間作用型の慢性BZDの漸減、最終的な使用中止にも使用される。アルコールと同様に、BZDのGABAに対する鎮静作用の突然の中止は、自律神経系の過刺激を引き起こし、同様の関連する症状や徴候を引き起こす。長時間作用型のBZDsは、BZD離脱発作を予防するための主治療の構成要素である[15]。
1.2.治療期間
BZDsはその適応症状を緩和するのに極めて効果的である。しかし、依存性や致命的な離脱症状の可能性が高いため、推奨される使用期間は数週間以内とされている。にもかかわらず、多くの研究で、使用期間が数ヵ月から数年、あるいは数十年に及ぶ使用者が多いことが報告されている[9]。さらに、いくつかの研究によると、BZDの使用は年齢とともに増加し、長期使用は65歳以上の集団に最も多くみられる[16]。長期使用は、治療用量で2カ月以上と定義されており、BZDを長期使用すると有害な影響が生じる可能性がある。特に高齢者では、精神運動障害、交通事故、前向性健忘-短期記憶の低下、物忘れの増加などの認知障害のリスクが高まるため、注意が必要である[11]。さらに懸念される副作用として、使用者の1%～20%にみられる攻撃的な行動や他人に対する怒りの表現がある[17]。依存の主な原動力は耐性の発現であり、使用者は同じ症状緩和のためにより多くの用量を必要とするようになる[18]。
2. ベンゾジアゼピン過剰使用の病理、誤用、合併症
2.1.ベンゾジアゼピンの認知への影響
多くの研究でベンゾジアゼピンの認知への影響が検討されているが、その結果はさまざまである。結果のばらつきの一部は、各研究が準拠した認知基準に起因している可能性がある。高齢者の認知における向精神薬の影響に関する前向き縦断研究において、Allardら[19] は、BZDの使用による認知への有意な長期的影響を認めなかった。このことは、BZDを6カ月間服用し、1カ月後に服用を中止した高齢者を対象とした同様の研究でも支持されている。この研究では、BZDの長期使用による成人の有意な認知障害は認められなかった。2000人以上の高齢者を対象とした研究では、BZDの慢性的な使用が認知に及ぼす影響が評価された[21]。BZDの慢性的な使用は、流動性知能にわずかではあるが有意な変化をもたらし、BZDの長期的な使用は、高用量の使用による影響と比較すると、より悪い認知機能の低下と相関している[21]。
2.2.ベンゾジアゼピン使用による副作用
BZDsにはかなり多くの重大な副作用プロファイルがある。高齢のBZD使用者では、転倒による傷害のリスクが80歳以上の患者で有意に増加するが、80歳未満の患者ではリスクの増加は有意ではない[22]。Passaroらは、短時間作用型BZDを処方された高齢の入院患者における転倒リスクの増加について報告している[23]。妊娠中にBZDを使用した母親には、早産や低出生体重児のリスクがある。この研究では、胎児に対するBZDの催奇形作用が示されているが、その結果は統計的に有意ではなく、この研究で胎児にみられた奇形の一部は、抗うつ薬など他の薬剤の使用によるものであった可能性がある[24]。BZDsの衰弱させる副作用のひとつに中毒性がある。他の抑うつ薬やバルビツール酸系薬に比べて比較的安全であるため、処方される割合が増加している[25]。BZDsへの依存は一般に離脱症状を引き起こすため、処方された場合は慎重に漸減する必要がある[26]。
2.3.ベンゾジアゼピンの誤用
米国ではBZDの処方数が着実に増加している[27]。Bachhuberら2016は、BZDの使用による過量投与によるED受診の増加と過量投与による死亡の増加を報告している[28]。女性は男性よりもBZDが処方されやすいため、BZDの過剰使用の影響を受けやすい[29]。Mcleanら（2011）は、不安障害やストレス障害の診断は女性の方が有病率が高いことを報告しており、これは男性と女性の処方の相違を説明できる[30]。
薬物使用障害と診断された患者は、一般集団と比較してBZDを誤用する傾向が高いことが示されている[31]。女性は男性よりもBZDを処方されることが多いが、Mchugh et al., h21は、薬物乱用障害を有する成人におけるBZDの性別による誤用はないと報告している[32]。この研究の参加者のほとんどが、BZD処方の誤用の理由として対処を報告している。Cookらもまた、BZDの誤用に性別による差はないという結論を支持しているが、彼らの研究では、白色人種が他の人種（黒人、ヒスパニック、アジア人）よりもBZDを誤用する可能性が高いことが明らかにされている。青少年におけるBZDの誤用に関する追加研究では、白色人種、世帯収入の低さ、高年齢、非行などの要因がBZDの誤用と関連していることが明らかにされた。同時に、誤用とうつ病との間に相関関係があることも明らかにした[34]。
2.4.ベンゾジアゼピン乱用の合併症
BZDが処方される人々の主なカテゴリの1つは不眠症である。Manconiらは、BZDの長期使用が不眠症患者の睡眠構造と微細構造に及ぼす影響を検討した。その結果、BZDの大量乱用による慢性不眠症では、睡眠微細構造に有意な変化がみられたが、睡眠構造の変化は有意ではなかった。BZDの長期使用は、不眠症患者の睡眠微細構造に負の変化をもたらす[35]。
人工膝関節全置換術を受けた患者を対象とした研究では、手術前6カ月以内にBZDを処方された患者は、手術の再手術や大腿骨骨折固定のリスクが高いことが報告されている[36]。BZDの使用は転倒リスクの上昇と関連しており、これが再置換術を説明する可能性がある。この研究ではまた、術前にBZDを使用している患者と術後せん妄を起こす患者との間に相関関係があることも判明している[36]。
いくつかの症例報告では、異なるBZDの漸減とたこつぼ心筋症（TCM）との関連も報告されている。Hashmらは、63歳の白人女性において、アルプラゾラムの漸減を開始してから2～3日後にTCMを発症した症例を報告しており、この症例は、以前の投与量を再開した後に消失した[37]。TCMは、クロナゼパムやロラゼパムなどの他のBZDの漸減にも関連している[38,39]。
2.5.ベンゾジアゼピン臨床使用の問題点
2018年には、スイスのBZD使用者の8.3%～12.8%が複数の医師から処方されており、その結果、患者が年間に処方される回数を追跡することができなかった[40]。英国の一般開業医を対象とした調査では、患者にBZDを処方する際のプレッシャーや、不眠症の代替心理療法に関する十分な知識の欠如を報告する者が多かった[41]。
BZDsは作用時間または効力によって分類される。これらの特性の違いによって、薬剤の臨床適用性が決まる。低力価のベンゾジアゼピンであるオキサゼパム、テマゼパム、クロルジアゼポキシドは、毒性レベルが低く忍容性が高い。アルプラゾラム、ロラゼパム、クロナゼパムは、パニック障害の治療に臨床的に使用される高力価の薬であり、他の多くの疾患の治療の補助薬としても役立つ[1]。中枢神経系に対する毒性作用があるため、BZDの使用には適切な注意が必要である。BZDsはエピソード暗黙記憶を長期にわたって障害するが、暗黙記憶は一過性に障害されるだけである[1]。また、BZDは抑制を阻害し、危険な行動や行為を適切に評価する能力を損なう。集中治療を受けている高齢患者は、BZDを服用しているとせん妄を起こすことがある[1]。
研究者たちは、ジアゼパムの神経可塑性効果をマウスで研究した。その結果、野生型マウスと比較して、ジアゼパムを投与したマウスは、途切れることのない睡眠時間が長いことが示された[42]。また、CaMKIIa、BDNF、GIF、c-fos、NGFIaなど、シナプスと可塑性の制御に必要なmRNA転写産物の発現を減少させる[42]。ジアゼパムによるCaMKIIaの抑制は長期間持続し、細胞内カルシウムの変化に対する神経細胞の反応を制限し、GABA-A受容体による反応を低下させる。
3. ベンゾジアゼピン使用の危険性
BZDは米国で最も処方されている薬剤の一つである。BZDは非オピオイド過剰摂取の一般的な原因である。Agarwal and Landon 2019は、外来でのBZDの処方が2003年から2015年にかけて大幅に増加したと述べている[27]。いくつかの研究では、BZDの使用と死亡率との関係が検討されている。研究の系統的レビューにおいて、CharlsonらはBZD使用者における死亡リスクの増加を支持する決定的な証拠を見つけることができなかった[43]。6件のレトロスペクティブ研究の分析では、その半数はBZDの使用と死亡率との間に有意な関係を示さなかった。そのうちの1つの研究では、毒性の増加に起因すると考えられる用量と使用頻度の増加に伴って死亡率が増加することが示され、別の研究では高齢者において正の相関が示された[43]。この研究の限界の1つは、違法なBZDの使用と処方された錠剤の使用との死亡率の相関を区別するデータを収集できなかったことである。
オキシコドン関連の薬物乱用による死亡例1000例以上を分析した研究によると、BZDは複数の乱用薬物を使用している人が最も乱用する薬物の一つであることが示された。この研究では、オキシコドン使用者ではジアゼパムとの併用が最も多いことが示された[44]。このことは、オキシコドンの乱用者の54%がBZDにも依存していると報告したRooneyらのデータによってもさらに裏付けられた[45]。この研究では、ヘロイン使用者の64%がBZDも乱用していることも示されている[46]。
抗不安薬や催眠薬と死亡率との相関を調査している研究者らは、10万人以上の患者を対象にレトロスペクティブ・コホート研究を行った。その結果、BZDを処方された患者では、対照群と比較して死亡の危険性が2倍になることが判明した[47]。この結果は統計的に有意であった。抗不安薬の処方と死亡率との間には関連があり、平均7.6年以内に抗不安薬群で4人の過剰死亡がみられた[47]。催眠薬とがんの関係は、Kripkeらによってさらに拡大された。彼らは、催眠薬の使用者において、新たな非黒色腫がんを発症する確率が35%増加することを発見した[48]。上記のいくつかの研究とも一致するが、催眠薬を使用している患者では、2.5年間で死亡の危険性が4.6倍増加した[48]。これは、7年間で死亡の危険性が2倍増加したというWeichらによる研究[47] よりも有意である。また、年間使用錠数が18錠未満の患者の死亡リスクは3.6倍に増加することが報告されている[48]。
Abrahamssonらは、オピオイド維持療法を受けている患者における催眠薬の過量投与と非過量投与死亡との関係を調査した。彼らは、ベンゾジアゼピンがこれらの患者における非過量投与死亡の発生率を増加させることを示したが、これはベンゾジアゼピンが認知、感覚、運動能力を障害し、転倒による傷害のリスクを増加させることに起因すると考えられる[49]。リスクの増加にもかかわらず、過量投与以外の死亡のうち外傷に関連したものは13%未満であった。退役軍人におけるオピオイドとBZDの処方を調査した研究では、BZDとオピオイドの両方を同時に処方されている退役軍人では過量投与による死亡リスクが高いことが示された[50]。BZDの投与量もまた、過量投与による死亡リスクの増加と正の相関があった[50]。
BZDと自殺リスクの関係を調査した文献レビューでは、BZDで治療されることの多い不安や不眠症は自殺のリスクを増加させる可能性があると述べられている;文献上のいくつかの研究では、BZDの使用はその使用者の自殺リスクの増加にも関与していることが示唆されている[51]。アルプラゾラムの使用と2週間以内の中止は入眠と睡眠の質を乱し、自殺のリスクを高める[51]。
4. 離脱
4.1.禁断症状
BZDsの常用は、深刻で有害な心理的・身体的依存を引き起こし、アルコール離脱と同様の離脱症状を引き起こすことが示されている。BZDsの常用は耐性につながる可能性があり、これは体内のBZDsの存在に対する生理的依存である。これは、患者が単に薬物に対する欲求や身体的中毒に見られるような心理的中毒に陥っているのではなく、中毒と関連している可能性がある。禁断症状は、同じような受容体に作用するため、アルコールと同様、生命を脅かす可能性がある。禁断症状は、血中および組織中のBZD濃度が低下するにつれて起こり、一般に薬物の治療効果とは逆の症状を引き起こす。精神症状には、興奮性の亢進、悪夢、不安、不眠、パニック発作、抑うつ、幻覚、易刺激性、妄想、社会恐怖、記憶力低下、集中力低下、せん妄、さらには精神病などがある。身体症状としては、頭痛、発作、頭頸部の痛みやこわばり、手足の感覚の変化、脱力感や疲労感、しびれや麻痺、筋肉の痙攣、振戦、消化器症状（腹部膨満感、吐き気、下痢、便秘など）、食欲や体重の変化、異臭などが報告されている[52]。これらの症状は、BZDの慢性的な服用期間、特定のBZDの半減期、および1日の服用量に大きく依存し、服用中止後1～数週間続くことがある[26]。
4.2.離脱のメカニズム
離脱に伴う症状は、BZDsが中枢神経系のGABA-A受容体に慢性的に作用するために起こる。時間の経過とともに、GABAの抑制機能の脱感作、興奮性グルタミン受容体の感作、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の感作といった神経適応過程が起こる。これらの変化は、特定のBZDと用量に対する耐性をもたらし、依存とその後の離脱を媒介する[53]。
4.3.アルプラゾラム
離脱時のBZDとして最もよく研究されているのはアルプラゾラムである。アルプラゾラムは半減期が短く、吸収が速いため、症状を最も早く緩和する最も即効性のあるBZDの1つとして区別され、乱用責任を高めている[54]。アルプラゾラムは、パニック障害と不安に対する単剤療法として広く使用されており、他のBZD、非SSRI抗うつ薬、ブスピロンなど、これらの症状に対する他の単剤療法よりも優れていることが明らかにされた。この優れた効果は、そのユニークなα2アドレナリン作動性活性によるものと考えられ、パニック障害や不安障害の緩和に対する効力を高めている。これと同じ機序が、アルプラゾラムの中止による強い反跳性アドレナリン亢進作用の原因とも考えられている[54,55]。アルプラゾラム離脱の治療法として多くの薬物療法が提案されているが、有効なものはほとんどない。以下、これらの治療法について簡単に説明する。
4.4.特別な集団と離脱
4.4.1.高齢者
離脱症状にはいたるところで危険な可能性があるが、BZD依存の生命を脅かす危険性を受けやすい主な集団は4つある。第一に、高齢者（65歳以上）は、BZDの使用に関係なく、転倒、錯乱、不眠、記憶喪失、その他の精神医学的問題を起こしやすいため、極めてリスクが高い。脳は加齢とともに変化し、さまざまな睡眠パターンや行動をつかさどる脳の領域が縮小し、多くの場合、安らかな睡眠が得られなくなり、長時間眠ることができなくなり、記憶の定着や新しい情報の保持に必要なプロセスであるノンレム睡眠中の睡眠紡錘の発生が減少する[56]。このような睡眠の変化と不眠症の素因のために、高齢者は睡眠緩和のためにBZDを慢性的に使用することが多いかもしれない。しかし、精神運動遅延、健忘、物忘れの増加といったBZDの潜在的な副作用を考えると、高齢者への使用は非常に危険である。長期使用（2週間以上）の後に使用を中止すると、認知機能がベースラインに戻らなくなる人もいる。認知症のリスク増加とも関連している[57,58]。また、高齢者は体内の水分濃度が低下しているため、通常の用量がすぐに潜在的な毒性レベルまで上昇し、BZDsのあらゆる影響（負の影響もその他の影響も）を悪化させる。まれに、緊張病やせん妄が離脱症候群の一部として発現することがある。このような状況を考慮すると、離脱症状は、BZDの長時間作用型漸減療法を用い、時間をかけてゆっくりと用量を減らしていくとともに、動機づけの強化や精神教育を伴う認知行動療法（CBT）などの精神療法的介入を加えて慎重に治療すべきである[59]。
4.4.2.子供たち
第二に、集中治療室で鎮静中にBZD、より具体的にはミダゾラムを投与された小児の約20%が離脱効果を示すことが示されている。離脱後遺症の重症度は、総投与量と注入期間に依存し、通常、激越、振戦、睡眠困難、泣き止まないなどの症状を示す[60]。
4.4.3.妊婦と胎児
妊婦と胎児は離脱による副作用のリスクが高い;両者ともBZDの代謝は遅く、薬物は胎盤を通過して新生児の濃度を有意なレベルまで上昇させる可能性がある[18]。治療用量での催奇形性は証明されていないが、妊娠中の使用は低出生体重児、早産、子宮内発育制限に関連している。胎児は、筋弛緩、哺乳障害、過鎮静を特徴とする「floppy infant syndrome」のリスクが高い。出生後約2週間で、乳児は哺乳困難が続き、甲高い声で泣き、興奮過多からなる離脱症状を経験し、その結果、成長しなくなる可能性がある。最終的な懸念は、このような胎児が後に自閉症、学習障害、注意欠陥障害、一般的な多動症に罹患しやすくなることである[24]。
4.5.ベンゾジアゼピン離脱の治療
離脱症状に苦しむ患者や慢性的なBZDの使用を中止したい患者の治療には、薬理学的な選択肢がある。α遮断薬（プロプラノロール、クロニジン）、抗けいれん薬（バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピン、フェノバルビタール）、プロゲステロン、バクロフェン、トラゾドンなどである。これらの研究結果はいずれもまちまちで、BZD療法に統計学的に有意な利点はなかった。現在選択されている治療法は、現在使用している短時間作用型のBZDを長時間作用型の代替薬に変更し、徐々に用量を減らしてBZDから完全に離脱させる方法である[8]。クロナゼパムは、BZDの漸減薬として外来で使用されている。しかし、現在の文献では、漸減のための決まったスケジュールは検証されていない。
5. 臨床研究
離脱系の重症度と治療法を評価するために多くの臨床研究が実施されているが、BZDの慢性使用によるより長期的な影響を評価する研究もある。現時点でのBZD離脱治療の主流は、重篤な離脱症状を予防するための緩徐な漸減であるが、多くの患者は、反跳性不安やその他の症状を経験せずにこの漸減に耐えることはできない。現在の研究では、異なる薬物、カウンセリング、BZD投与戦略、または異なる漸減法を用いて、BZD使用への再発を減少させながら、この反跳性不安の影響を減少させることを目指している。
5.1.離脱症状に影響を与える要因
離脱症状の重症度には、投与量、BZDの作用時間、薬物治療期間、治療前の精神症状の重症度など、特定の要因が関与している。高用量で作用時間の短いBZDを長期間投与すると、離脱症状がより重篤になることが研究で示されている[61]。作用時間の長いBZDを短期間使用した場合は、より軽度の影響がみられる[61]。BZDの中止による離脱症状を経験したことがない人は、BZDの使用をより容易に中止できる可能性がある[62]。ベースラインの不安は離脱症状の重要な指標である[63]。BZDによる治療を開始する前に強い不安を抱えていた人は、一般的に離脱症状がより重く、そのため薬物を完全に中止するのが困難である[63]。精神医学的診断もまた、BZDによる治療を中止する能力と関連している。ある研究では、BZD依存とすべての精神疾患全般との高い共起性が示された[64,65]。特に、クラスターBの人格障害を有する者は、BZDの中止に関して最も予後が悪い。ある研究では、クラスターBパーソナリティ障害と診断された被験者で、BZDの使用中止に成功した人は1人もいなかった[63]。また、研究からの脱落率も高かった[63]。さらに、若年患者は高齢患者よりもBZDの使用中止の成功率が低い傾向がある[66]。興味深いことに、BZD服用中にアルコールを使用した患者では、アルコールを使用しなかった患者と中止率に差はみられなかった[64]。
5.2.離脱症状の薬理学的管理
緩やかな漸減は必ずしも薬物の中断につながらないため、離脱症状を緩和し、患者がBZDを中断しやすくするために多くの薬剤が試験されている。現在、BZD依存患者に対する維持療法としては、クロナゼパムによる漸減療法が用いられている。しかし、クロナゼパムも遅効性とはいえBZDであるため、乱用や依存のリスクが依然としてある[67]。
BZDではないが、BZD離脱症状の治療に使用されている薬にフルマゼニルがある。この薬は現在、BZDの過量投与に対してFDAの承認を受けている。フルマゼニルはBZD拮抗薬であり、GABA自体には作用せず、BZDの結合部位を置換することによって作用する。この薬物の静脈内注入は、ある研究では自己報告によりBZD離脱時の攻撃性を低下させることが示されている[68]。ある研究では、クロナゼパムまたは抗うつ薬で安定化した患者の離脱時にフルマゼニルを7日間静注すると、被験者の半数以上で断薬に至ったことが示された[67]。しかしながら、同じ研究において、多剤乱用者に対しては、フルマゼニルは他の薬物に対する渇望を減少させず、BZD受容体の感受性を回復させなかった[67]。この研究では、サンプル数が少ないこと、二重盲検化が行われていないこと、複数の並行治療が行われていること、被験者が薬物使用の再発を報告しない可能性があることなどの制限があった[67]。この分野では、より慎重な研究が必要であろう。BZD依存症患者に対するフルマゼニルの長期皮下投与を検討している研究者もいる。これは、フルマゼニルの静脈内注入に代わる実行可能な方法である可能性がある。なぜなら、皮下投与であれば、患者は移動が可能であるため、繰り返し治療を受けたり、友人に治療を勧めたりする可能性が高くなるからである[64]。離脱治療の有効性は、薬物の血漿中濃度よりもむしろ脳脊髄液中のフルマゼニルの濃度に関連するかもしれないことが示されている[64]。Clinical Institute Withdrawal Assessment Alcohol Scale（CIWA）の症状は1日目にピークに達し、2日目と3日目に有意に減少したことから、ある研究において研究者らはこのような結論を導き出した[64]。しかしながら、フルマゼニルは発作を起こす危険性が高いため、この薬物を投与する際には慎重にならなければならない[68]。フルマゼニルはBZD離脱治療の有効な選択肢であることが継続的に示されている;しかしながら、現在市販されている他の薬物の方がより効果的かもしれない。
β遮断薬であるプロプラノロールは、BZDの離脱と依存の治療に関しては、さまざまな結果を示している。ある研究では、ジアゼパム（長時間作用型BZD）の服用を中止した患者とロラゼパム（短時間作用型BZD）の服用を中止した患者において、プロプラノロールがいくつかの離脱症状を軽減したことが明らかにされている[69]。しかし、同じ研究では、27～45%の患者がプロプラノロール服用中にも離脱症状を経験した[69]。この研究では、対照群と実験群の脱落率は同じであった。別の研究では、重度の依存症患者に対するプロプラノロールの突然の中止と連日投与は、現在の診療よりも成功率の高い治療計画ではないことが明らかにされた[65]。さらに、この研究では、患者の約80%が離脱症状を経験しており、これは他の研究での割合よりもはるかに大きい[65]。著者らは、この原因をプロプラノロールによる治療前の患者のBZD依存の重症度に求めている[65]。プロプラノロールによる離脱症状の治療については、長時間作用型および短時間作用型のBZDを漸減する際の補助薬としての可能性を含め、さらなる研究が必要である。
カプトジアミンはジフェンヒドラミンに関連する化合物であるが、ジフェンヒドラミンのようにヒスタミン受容体に作用せず、その作用機序は不明である[70]。この薬物もまた、BZDの代替と離脱の両方において、潜在的な治療薬として研究されている[70]。ある研究では、BZDを45日間のカプトジアミンに置き換えることで、BZDを6カ月間服用していた患者の離脱症状の重症度が低下することが示された[70]。もう1つの興味深い所見は、カプトジアミン投与中止後に離脱症状が出現しなかったことであり、カプトジアミンはBZDとは異なる抗不安作用の機序を有する可能性が示唆された[70]。さらに、カプトジアミン治療中、精神運動機能は、治療開始から終了まで、試験したすべての領域で改善した[70]。なお、これらの患者は治療前に比較的低用量のBZDを服用していた[70]。カプトジアミンは、BZD離脱症候群を管理するための薬物として有望であるが、この薬物の副作用と安全性プロファイルについては、さらなる研究が必要である。
抗てんかん薬のオクスカルバゼピンも、カルバマゼピンなどの旧世代の抗てんかん薬よりも離脱症状を改善する可能性を示している[71]。オクスカルバゼピンは、旧世代の抗てんかん薬よりも副作用プロファイルが良好で、より忍容性の高い抗けいれん薬である[71]。ある症例シリーズでは、オクスカルバゼピンは現在の主治療薬よりも忍容性が高いだけでなく、以前に高用量のBZDを服用していた患者であっても、休薬期間をわずか11～19日に短縮することが示された[71]。この研究は非対照であったため、これらの結果の妥当性を高めるためには、さらなるランダム化比較試験を実施する必要があることに注意することが重要である[71]。
ベンゾジアゼピンの乱用はメタドン維持療法（MMT）中の患者によくみられるため、MMT中に薬物から離脱する患者には特別な配慮が必要である[68]。これらの患者は、メタドンとBZDの相乗作用により、メタドン中毒で死亡する可能性が高い[68]。さらに、これらの患者は物質使用障害や不安障害を併存している可能性が高いため、離脱症状に対する有効な治療法を見つけることが難しくなる可能性がある[68]。このような患者の離脱症状の治療薬の候補として、神経伝達物質GABAと似た働きをするガバペンチンがある[68]。しかし、ある研究では、ガバペンチンとプラセボとの間で、MT患者におけるBZDの使用量に有意差は認められなかった[68]。しかし、この研究はサンプル数が少ないという制約があったため、BZD依存性のMT患者におけるガバペンチン治療の有効性を評価するためには、さらなるランダム化臨床試験を実施する必要がある[68]。ガバペンチンだけでなく、BZD依存のMT患者に対する他の薬物についても、治療がより複雑になるため、さらなる研究を実施して評価する必要がある。
5.3.ベンゾジアゼピン離脱に対する教育的アプローチ
他の研究では、BZDの危険性と代替薬に関する患者へのカウンセリングのさまざまな方法が、薬物の漸減と並行して評価されている。ある研究では、主治療と標準化された面接/カウンセリングによる治療法が比較された[72]。この研究の実験群では、2週間の安定化期間の後、毎週1/10量の減量が行われた[72]。実験的治療には、BZD日記、飲酒日記、BZD離脱教育、対処方法の評価、「漸進的リラクゼーション運動」も含まれていた[72]。これは、治療計画の他の要素を含まない漸減と比較された[72]。この症例では、対照群と実験群の間でBZD中止の成功率に差はなかった[72]。
別の標準化された教育プロトコルを試験した別の研究では、より有望な結果が示された[73]。この研究の実験群では、初診時に15～20分間、BZDの慢性的な使用と依存の影響、危険性、選択肢についてカウンセリングを受けた[73]。被験者には、手術に基づく相談が約10分間行われた[12]。この研究では、この構造化された介入を受けた患者は、単に薬物を漸減した患者に比べ、BZDの中止に成功する可能性が5倍高いことが明らかにされた[73]。興味深いことに、対照群と薬理学的治療を変えることなく、実験群では離脱症状の有病率が低かった[73]。しかし、この研究ではサンプル数が少なかったため、この標準化されたカウンセリング法を用いたより大規模な研究が行われれば、この研究結果の妥当性が高まるであろう[73]。BZD離脱の非薬理学的治療については、薬物中断を成功させるための有望な方法であるため、さらなる研究が必要であろう。
5.4.ベンゾジアゼピン使用の長期的影響
過去のいくつかの研究では、BZDの慢性的な使用と認知症や認知症様疾患の発症を含む認知機能の低下との間に相関関係があることが示されている。ある研究では、高齢者におけるBZDの使用後に認知機能が低下する可能性が示されたが、同時に、BZDの使用とアルツハイマー型認知症の発症との関連は認められなかった[73]。この研究の研究者らは、認知機能低下の可能性があることから、高齢者に対するBZDの処方に注意を促している[73]。
他の研究では、BZDの使用と認知機能の低下には相関がないことが示されている。ある研究では、アルツハイマー病患者にBZDを投与しても、18カ月間の服用後に認知機能がさらに低下することはないことが示された[74]。この研究の対象者は軽度から中等度のアルツハイマー型認知症であり、BZD投与後にAD-Cogスコアに変化はみられなかった[74]。しかしながら、この研究の研究者らは、これらの薬剤は高齢者においてせん妄、転倒、その他の有害事象を引き起こすことが知られているため、可能な限り、処方者は高齢患者へのBZDの処方を控えるか、あるいは非処方であるべきであるとも注意を促している[74]。さらに、BZDは、あるコホート研究において、12カ月間の治療でアルツハイマー病患者のMMSE（Mini Mental Status Exam）スコア、介護者負担（CB）、NPI（Neuropsychiatric Inventory）を増減させないことが示されている[75]。興味深いことに、この同じ研究では、SSRIと非定型抗精神病薬は同じ結果を示したが、トラゾドンはNPIを改善した。
そのため、最近の研究ではBZDsが認知機能に影響を与えないことが示されているものもあるが、このような患者集団ではせん妄や転倒のリスクがあるため、処方者は高齢者や認知症患者にこれらの薬剤を処方する際には慎重に行うべきである。表1に、このセクションで取り上げた研究をまとめた。
表1 ベンゾジアゼピン依存と離脱症状の特定の治療法に関する研究の記述
| 治療 | 学問 |
|---|---|
| フルマゼニル | 離脱期間中にクロナゼパムまたは抗うつ薬で安定化した患者にフルマゼニルを7日間かけて静脈内投与した。禁断症状の改善が認められた 禁断症状時の攻撃性に対するフルマゼニルの自己報告による効果。自己報告による攻撃性の低下がみられた。 フルマゼニルの点滴静注と皮下投与の比較。皮下投与は患者にとってより忍容性が高いことが示された |
| プロプラノロール | ベンゾジアゼピン依存症の重症患者において、ベンゾジアゼピンを突然中止し、緩徐漸減ではなくプロプラノロールを投与した。研究者らは主治療との差を認めなかった[66]。 ジアゼパムとロラゼパムを突然中止した患者へのプロプラノロール投与。研究者らは、主治療との間に若干の差を認めた。 |
| カプトジアミン | ベンゾジアゼピン依存患者にカプトジアミンをベンゾジアゼピン急停止後45日間投与。研究者らは、カプトジアミン投与中止後に離脱症状が認められないことを確認した。 |
| 抗けいれん薬 | ベンゾジアゼピン系薬剤中止後にオクスカルバゼピンを服用した患者のケースシリーズ。離脱期間の短縮が認められた |
| 抗精神病薬 | ベンゾジアゼピン系薬剤による3カ月治療後のシアメマジンとブロマゼパムの比較。シアメマジンはブロマゼパムと同様に禁断症状に有効であった。 |
| 標準化されたカウンセリング・プロトコル | ベンゾジアゼピン系薬剤の危険性と代替治療法に関するカウンセリングと緩徐漸減の比較。研究者らは治療に差はないことを発見した 緩徐漸減と、緩徐漸減と並行して行う標準化された面接および教育プロトコルの比較。研究者らは、実験群で症状の有意な改善とベンゾジアゼピン中止の成功率を認めた |
6. 結論
BZDsは、米国で最も広く処方されている薬物のひとつである。BZDsは、不安、てんかんおよびその他の発作性疾患、中枢神経系病態に起因する痙縮、緊張病、不眠症などの睡眠障害、アルコールおよびその他のBZDsからの離脱などの症状を即座に緩和するために使用される[3]。BZDsの慢性使用は、認知機能の低下、認知症および認知症様疾患のリスク増加、高齢者における感覚および運動機能の障害、ならびに消費者の一部における攻撃的行動および表出性怒りに関連している[15,75]。
BZDsは乱用と依存のリスクが高い。時間の経過とともに、GABAの抑制機能が脱感作され、それに伴って興奮性のグルタミン受容体が感作される可能性がある。この神経適応過程により耐性が形成され、多くの慢性使用者は同様の効果を得るために投与量を増やす必要が生じる。血中および組織内の薬物濃度が低下すると、交感神経系、発作の可能性、一般的に意図された治療効果とは逆の症状が現れる。高齢者、小児、妊婦、その新生児はBZDの作用に敏感であるため、これは4つの主要な集団において最も懸念されることである。ある研究ではさらに、BZDを処方された患者では死亡リスクが対照群と比べて2倍になることが示されている[47]。
離脱に対する現在の治療は、クロナゼパムによる漸減であり、過量投与にはフルマゼニルを用いる[67]。離脱の治療法として多くの薬物が試験されているが、ランダム化比較試験で有効性が証明されたものはほとんどない。BZDそのものを用いない別の離脱症状治療法をさらに検討する余地が研究機関にはある。米国ではBZDの依存と離脱の治療を求める人が増加しているため、この呼びかけは特に適切である[3]。
資金調達
この研究は外部資金援助を受けていない。