www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5874849/
薬剤学. 2018 Mar; 10(1): 36.
2018年3月20日オンライン公開
要旨
処方薬や市販薬の長期使用は、不顕性かつ臨床的に適切な微量栄養素の欠乏を誘発し、それは数ヶ月あるいは数年かけて徐々に進行する可能性がある。
現在入手可能な医薬品の数が多いにもかかわらず、薬物と栄養素の相互作用の可能性を検討した研究数は極めて限られている。米国の一般的な成人人口において、一般的に診断される疾患に対して最も頻繁に処方される薬剤の慢性的な使用による潜在的な薬物-栄養素相互作用の包括的で最新のレビューが提示されている。
この論文で述べられている相互作用の大部分については、その臨床的重要性と潜在的影響をより良く理解するために、より質の高い介入試験が必要である。これらの研究の多くは、特定の集団がより影響を受けやすくなる潜在的な危険因子を特定しているが、薬物による栄養不足を最善の方法で管理および/または予防するためのガイドラインは欠如している。
現在、広範囲なサプリメントの摂取は推奨されていないが、リスクのある患者がビタミンとミネラルの推奨摂取量を満たしていることを確認することは重要だ。栄養状態を悪化させることが知られている薬物を服用している患者など、欠乏のリスクがある患者において微量栄養素の状態を維持または改善するには、全般的に健康によい食事と併せ、適切な栄養補助食品が実用的で有効な方法となる場合がある。
このレビューで提示されたエビデンスのまとめは、今後の研究努力に情報を提供し、最終的には患者ケアに関する推奨事項の指針となるであろう。
キーワード：薬物-栄養素相互作用、微量栄養素欠乏症、栄養素欠乏症、マルチビタミン、栄養補助食品
1. はじめに
処方薬や市販薬の長期使用は、不顕性かつ臨床的に適切な微量栄養素の欠乏を誘発し、それは数ヶ月あるいは数年かけて徐々に進行する可能性がある。
残念ながら、栄養素の欠乏が古典的に説明されるように現れることはほとんどなく、最も一般的な微量栄養素の問題を除いて、多くの医療従事者は微量栄養素の欠乏または過剰についての知識を持ち合わせていない。このため、欠乏状態を疾病状態または老化プロセスそのものに誤って帰着させ [1] 、診断を遅らせる可能性がある。薬物による微量栄養素の欠乏は、そうでなければ説明のつかない症状の原因である可能性があり、その一部は服薬コンプライアンスに影響を与えるかもしれない [2] 。
薬物-栄養素相互作用は、薬物と栄養素の間の物理的、化学的、生理学的、または病態生理学的関係と定義され、一般的に複数の要因が関与している [3,4]。
薬物は、食物摂取、栄養素の消化、吸収、分布、活性型への代謝、機能、異化、排泄に影響を与える可能性がある [5,6]。
さらに、異なる組織における化合物固有の輸送タンパク質、受容体、酵素の存在は、薬物と栄養素が相互作用する場所とパターンを変え、組織特異的な相互作用の可能性を多数生み出し [4,5] 、臨床効果の予測を困難にしている。エタノールとタバコも薬物と同様の方法で微量栄養素に影響を与えるが、これについての議論はこのレビューの範囲外である。
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国立健康統計センターが発表した全国外来診療サービス調査によると、45歳以上の患者に最も多く存在し、慢性的な薬物使用を必要とする慢性疾患は、高血圧、高脂血症、関節炎、糖尿病、うつ病、ぜんそく、虚血性心疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）である[7]。
National Health Interview Surveyのデータによると、成人の高血圧の有病率は2011～2014年で29.0％であり、年齢とともに増加することが示されている[8]。さらに45～64歳の12％、65歳以上の29.4％が心臓病（すべてのタイプ）と診断され、20歳以上の成人全体の27.4％が高コレステロール血症となり、11.9％が糖尿病と診断されている。うつ病を含む深刻な心理的苦痛を感じていると報告された成人は3.4％にすぎなかったが、これらの成人はCOPD、心臓病、糖尿病を患っている可能性がより高いことが分かった[9]。
このことは、慢性疾患を持つ人々には、より高いうつ病の有病率があることを示唆している。かなりの数の成人が、高齢者の障害の最も一般的な原因である変形性関節症、腰痛（成人の28.1%）、重度の頭痛または片頭痛（15.3%）、首痛（14.6%）など、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）または副腎皮質ホルモンの使用が必要となる状態にあると報告している。
成人の喘息有病率は全体で7.6％だが、肥満（11.1％）に伴い増加し、特に女性（14.6％）ではその割合が高くなっている。また、45歳未満の女性の相当数（26.7％）が経口避妊薬を常用していると回答している。
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現在入手可能な薬剤の数が多いため、薬剤と栄養素の相互作用の可能性を検討した研究数は非常に限られている。Pubmedで検索したところ、薬物-薬物相互作用の潜在的影響について記述した発表済み研究数は、薬物-栄養素相互作用について記述した研究数を100倍も上回っていることが明らかになった。医療従事者が容易に入手できる薬物-栄養素の相互作用に関する資料は、単に時代遅れの不明瞭な例のリストを繰り返すだけで、裏付ける証拠の程度や質に関する視点を提供することはほとんどない。
米国の一般成人人口において、一般的に診断される疾患に対して最も頻繁に処方される医薬品の使用による薬物-栄養素相互作用の可能性について、包括的で最新のレビューが必要である。したがって、このレビューの目的は、これらの状態に関連する利用可能な証拠を更新し、一般的に処方される薬物の慢性的な使用に伴う栄養関連の問題の可能性について認識を深めることである（表1）。
表1 潜在的な薬物-栄養素の相互作用および既知の危険因子のまとめ
原文参照
1 潜在的な薬物と栄養素の相互作用を調査した研究の総数（有意な結果と無効な結果の両方を含む）、2 薬物の副作用に対する栄養素の効果、3 薬物の有効性に対する栄養素の効果。
2. パートI：栄養状態に最も影響を及ぼす可能性の高い薬物
2.1. プロトンポンプ阻害剤(PPI)
PPIの主な作用は、胃酸の分泌を抑えることだ。したがって、PPIの使用により、腸内細胞への取り込みを低pHに依存する微量栄養素の吸収が低下する可能性がある。
2.1.1. ビタミンB12
食物性タンパク質からビタミンB12を除去して腸管に吸収させるためには、胃酸が必要である。強化食品や栄養補助食品に含まれるビタミンB12は、胃酸やタンパク質分解を必要としないため、タンパク質との結合から解放される。
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成人におけるPPI使用とビタミンB12の状態との関係については、相反するエビデンスが報告されている。高齢者の血清B12を測定したケースコントロール及びプロスペクティブコホート研究では、少なくとも12ヶ月間のPPI使用はB12欠乏症のリスク上昇と関連していると判定された[10,11,201]。
この関係は、マルチビタミンの使用やB12単独の補給を調整した場合でも持続した［10,11］。しかし、PPI療法を3年以上受けている高齢者の横断的解析では、年齢、CRP値、ピロリ感染で調整した後、PPI非使用者と比べて血清B12値に有意差はなかった[202]。
非経口的なビタミンB12サプリメントを投与されたPPIユーザー、すなわちPPI使用の結果としてB12欠乏症を発症した患者が除外されていることから、この研究の知見は「健康なユーザー効果」を反映している可能性もある。PPI治療のB12状態への影響を評価した長期介入研究はほとんどなく、それらの研究結果には一貫性がない[12,13]。
研究集団の不均一性、例えば年齢、アドヒアランス率、サンプルサイズの小ささ、研究デザイン、投与量、B12状態を評価するために選択したパラメータ（血清、尿、メチルマロン酸）などが、横断的研究と介入研究の間で異なる結果を説明すると考えられる[203]。
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特定の危険因子によって、PPI使用によるB12欠乏が起こりやすくなる人もいるかもしれない。小規模の短期介入研究から得られた集合的な知見は、オメプラゾールが酸分泌を損ない、特に喫煙者やピロリ菌の同時感染時にタンパク質結合型B12の腸管吸収を阻害し、PPIのpH上昇作用を増強して萎縮性胃炎のリスクを増加させることを示している [13,14,15,16]．H.ピロリ陽性患者49人のプロスペクティブ・コホート研究では、オメプラゾールを平均5年間服用中に萎縮性胃炎を発症した患者（～33％）は、血清B12値がベースラインに比べて著しく低下したが、萎縮性胃炎を発症しなかった患者はB12状態に変化がなかったことが明らかになった [12]．年齢は、PPI使用によるB12欠乏のもう一つの潜在的な危険因子である。
以前に紹介した、長期的なPPI使用によるB12欠乏症（血清B12値で測定）の高いリスクを示した横断研究は、60歳以上の成人を対象に行われたものである[10,11]。高齢者はすでにB12欠乏症になりやすいことを考えると、この集団にとって懸念される栄養-薬物相互作用である可能性がある[204]。
オメプラゾールを代謝するミクロソーム酵素チトクロームP450を阻害する遺伝子多型も、患者の血清B12に差をつけて影響することが示されている。具体的には、オメプラゾールの代謝がより遅いこの酵素のヘテロ接合体変異を持つ人は、変異を持たない患者よりも、オメプラゾールを1年間使用した後の胃内pHが高く、血清B12濃度が有意に低かった[17,205]。
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さらに、特定の食事の選択が欠乏のリスクに影響する場合がある。B12の状態に対するオメプラゾールの効果は、胃酸分泌の障害のみによるものであり、内在因子の障害ではないことを示唆する証拠がある [206] 。したがって、オメプラゾールを服用している低胃酸症の高齢者における小規模な吸収試験で示されたように、B12と同時に酸性のフルーツジュースを飲むと、PPI使用者の吸収を改善する可能性がある [14]。
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要約すると、PPIの使用はタンパク質結合型B12の吸収を減少させることが観察されており、個人によってはB12欠乏につながるかもしれないが、その結果はまちまちである。これを反映して、米国消化器病学会（AGA）の2017年臨床実践アップデートでは、ビタミンB12の状態のルーチンスクリーニングやPPI服用患者のルーチン補充を推奨するエビデンスは現在不十分であると結論づけている[207]。しかし、高齢者、萎縮性胃炎及び／又はH.ピロリ感染を有する個人、並びにオメプラゾールの代謝が遅い人を含む特定のPPI使用者は、B12欠乏のリスクが高くなる可能性がある。
2.1.2. ビタミンC
ビタミンCは胃液中に高濃度に存在し、生物学的に活性な抗酸化物質であるアスコルビン酸（AA）が主成分である [18] 。抗酸化物質としての作用に加え、胃液中のAAは、唾液から発がん性のある亜硝酸塩を除去する機能を持つ [2,18]。
この過程で、AAは不活性型であるデヒドロアスコルビン酸（DHAA）に変換され、腸で吸収されることはない。しかし、pHに依存した再吸収のプロセスによりAAに戻されることがある[18]。H. pylori感染の有無にかかわらず、ボランティアに40 mg/日のオメプラゾールを4週間投与すると、すべてのボランティアからの胃液中のビタミンC総量に対するAAの割合が著しく減少し、胃内pHが上昇した [18]．オメプラゾール治療とビタミンCの相互作用は、H.ピロリ感染患者においてより顕著であり、これらの被験者は胃液中の総ビタミンC濃度も著しく低下させた。この知見は、後に同様のデザインの別の短期オメプラゾール介入研究でも確認された [19] 。
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観察研究および短期介入研究により、PPIの使用もまた、H. pylori感染患者における血清/血漿ビタミンC濃度の低下と関連している可能性があることが実証された。ある観察研究では、ピロリ菌感染患者の血漿ビタミンC濃度は、ピロリ菌陰性患者よりも少なくとも30％低下していた[20]。
しかし、感染患者のビタミンCの食事摂取量も、非感染ボランティアより少なかった。逆に、2つの短期（4週間）介入研究では、食事からの摂取量とは無関係に、オメプラゾールを服用しているH. pylori感染者の循環ビタミンCレベルが低下していることがわかった [21,22] 。
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オメプラゾールが消化管内の総ビタミンCに対するDHAAの比率を増加させるという証拠を考えると、H. pylori感染患者におけるPPI使用による循環ビタミンC濃度の低下は、ビタミンCの腸内バイオアベイラビリティの低下によるものと思われるが、この観察の正確なメカニズムはまだ解明されていない。現在までのところ、オメプラゾールとビタミンCの相互作用の臨床的意義は明らかでない。
2.1.3. 鉄
非ヘム鉄は植物性食品に含まれる鉄の主な形態であり、小腸で吸収される前に還元される必要がある。そのため、PPIの使用はその吸収に影響を与える可能性がある。しかし、PPI使用者が短期的に鉄欠乏のリスクを増加させるという決定的な証拠はほとんどない。少数の症例報告では、オメプラゾールによる無胃酸症が、以前に鉄欠乏であった患者の鉄補給に対する反応を損なう可能性があると記録されている [23]。
鉄分不足の患者において、オメプラゾールの使用で鉄分反応が損なわれた例は報告されていない。さらに、健康な成人9人を対象とした小規模な探索的クロスオーバー介入研究では、対照期と4日間のオメプラゾール治療期との間で鉄吸収に差がないことが判明した [208] 。腫瘍によって胃酸が過剰に分泌される疾患であるゾリンジャー・エリソン症候群の患者の研究では、PPIの使用は鉄の状態の低下と関連していなかった[209]。
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しかし、成人患者のレトロスペクティブ・コホート研究において、1年以上の慢性的なPPI療法は、ベースラインからのヘモグロビン、ヘマトクリット、平均体液量の有意な減少と関連したが、マッチさせた対照群では血液学的変化は観察されなかった [210]．鉄欠乏症と診断された患者77,046人を対象とした大規模ケースコントロール研究において、PPIを2年以上服用した患者では、この疾患を発症するオッズ比（OR）が2.49倍（95％信頼区間（CI）：2.35-2.64）高くなった [211]。
さらに、1年以上のPPI使用は、遺伝性ヘモクロマトーシス患者の瀉血の必要性を減少させることが明らかになった。この同じ研究では、PPIを1週間使用することで、これらの患者の非ヘム鉄の吸収が50％減少することも明らかになった[212]。
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まとめると、PPIの使用は鉄の吸収に悪影響を及ぼす可能性があることを示すいくつかの証拠が存在する。すでに鉄欠乏症のリスクが高いPPI使用者や、既存の鉄欠乏症のある人は、PPI治療中に鉄の吸収が損なわれるリスクが高いかもしれない。PPI服用者のビタミンB12の状態をルーチンにモニターすることに関する姿勢と同様に、AGAは現在、鉄の状態をルーチンにモニターすることを推奨していない[207]。
2.1.4. カルシウム
上述の栄養素と同様に、カルシウムの小腸での吸収は胃のpHに影響される。したがって、PPIの使用、カルシウムの吸収、慢性PPI使用者の骨の健康に関して同様の懸念が提起されている [213] 。いくつかの観察研究では、他の危険因子を持つ個人において、PPI使用と骨折のリスク増加との関連が見出されており［24,25,26］、他の研究では、PPI処方後に、期間に応じてその後の抗骨粗鬆症薬使用が有意に増加することが報告されている［214］。
最近の観察研究のシステマティックレビュー及びメタアナリシスでは、PPI使用による骨折のリスクは中程度に増加するかもしれないが、期間や用量反応効果の証拠はなく、残留交絡の可能性も排除できない [215,216]。PPI使用と骨折リスクとの直接的な関連は考えられるが、PPI使用が実際に骨折を引き起こすかどうかを判断するには、ランダム化比較試験（RCT）が必要である。
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PPI使用がカルシウム吸収に及ぼす影響を調査した短期間の対照的介入試験でも、PPI使用による吸収低下を示すもの [27,217] と差を示さないもの [28,218] という、まちまちの結果が得られている。これらの知見の相違は、カルシウム源（食物対サプリメント）、被験者の年齢、摂食状態か絶食状態かによるものと思われる。
現在までのところ、PPIの使用がカルシウムの吸収に及ぼす影響について調べた長期的な研究はない。PPIの使用が骨密度（BMD）に及ぼす影響についても、いくつかの研究では緩やかな逆相関 [219,220] または相関なし [221] とされているため、不明である。
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要約すると、PPIの慢性的な使用は、特に高齢者のような既に骨折のリスクを抱えている個人における骨折リスクの増加と関連しており、全米骨粗鬆症財団によって骨粗鬆症及び骨折リスクの一因と考えられていることが、まとまった証拠によって示されている[222]。
にもかかわらず、AGAはPPI使用者におけるBMDのルーチン的なモニタリングをまだ推奨していない[207]。PPI療法がカルシウム吸収とBMDに及ぼす影響を検討した研究の数が限られていることから、その潜在的な影響の根底にあるメカニズムは完全には理解されていない。
2.1.5. マグネシウム
慢性的なPPI使用による低マグネシウム血症の症例報告は広く行われている[29,30]。全例ではないが、マグネシウムの補充だけでは、PPI療法を中止するまで低マグネシウム血症を完全に回復させることはできないものもあった[31]。
低マグネシウム血症を発症した〜30例のうち、半数以上が5年以上、30％が10年以上PPI療法を受けていた[223]。これらの報告例はすべて高齢者（51～82歳）であり、男性よりも女性に多く発生した[223]。
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PPI使用による二次的な低マグネシウム血症の基礎となるメカニズムは不明であり、PPIがマグネシウムの状態に及ぼす影響を正確に判断するための十分にデザインされた研究は行われていない [29] 。
2.1.6. 亜鉛
胃酸分泌は、食事性亜鉛が還元状態である必要性を反映して、ヒトにおける亜鉛の腸管吸収に役割を果たすかもしれない [224] 。ある研究では、健康な成人にオメプラゾールを60mg/日で1週間投与すると、空腹時胃液のpHがほぼ2倍になり、血漿亜鉛濃度が約40％減少した。
これらの結果は、オメプラゾールが胃のpHを上昇させることによって亜鉛の吸収を減少させる可能性を示唆しているが、対照群がなく、サンプルサイズも小さかった [225] 。より最近の研究では、健康な対照群では、亜鉛26.2mgを1日2回14日間補給すると血漿亜鉛が126％増加したのに対し、長期間のPPI療法を受けている群では37％しか増加しなかったことがわかった [226]。この研究では、ベースラインの血漿亜鉛レベルも、長期のPPI使用と負の相関があった。
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慢性的なPPI使用が亜鉛の状態に及ぼす影響を検証するために、長期的な研究が必要である。現在までのところ、PPI療法による亜鉛の吸収低下に関する臨床的意義は不明である。
2.1.7. β-カロテン
これまでのところ、プロビタミンAカロテノイドであるβ-カロテンの吸収に対するPPI療法の影響を調べた研究は1件のみである[227]。12人の健康なボランティアを対象としたクロスオーバー研究では、120mgの補給後6時間および24時間の血漿β-カロテン濃度が、オメプラゾール40mg/日の7日間投与後、オメプラゾールを投与しない場合と比較して有意に低下していることが示された。
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PPIの使用がこのカロテノイドの吸収を阻害する可能性を示す研究は非常に限られており、臨床的な影響の可能性は不明である。
2.2. 非ステロイド性抗炎症薬 アスピリン
2.2.1. ビタミンC
1970年代に行われた研究で、関節炎の治療のためにアスピリンを大量に服用すると、患者のビタミンC濃度に悪影響を及ぼすことが初めて発見された。ある研究では、血漿中のアスコルビン酸濃度が健常対照者と比較して関節リウマチ（RA）患者で異常に低いことが判明したが、アスピリンを大量に服用したRA患者のみ、対照者と比較して組織ビタミンC濃度のより良い指標である血小板アスコルビン酸が著しく低かった [228]．後の研究では、若い健康な成人において、ビタミンC 500mgとアスピリン900mgの併用と非併用が、血漿、白血球、尿中のアスコルビン酸に及ぼす影響を検証した [32]．ビタミンCのすべての測定値は、補給後に高くなったが、観察された増加は、アスピリンも投与された人々で有意に低かった。
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ビタミンCとアスピリンを投与したモルモットの糞便中のビタミンCが、ビタミンC単独投与に比べて増加したという研究に基づいて、研究者はアスピリンがこのビタミンの腸管吸収を阻害する可能性があると仮定した [32]。
しかし、6人の健康な男性に実施された小規模の介入研究では、600mgのアスピリンが、ビタミンCの補充量（500～2000mg）にかかわらず、2時間にわたって白血球におけるアスコルビン酸の取り込みを完全に阻害した一方で、血漿ビタミンCの反応はアスピリンによって影響を受けなかったことがわかった[33]。
この研究の研究者は、アスピリンは消化管吸収を阻害しないかもしれないが、白血球への取り込みを阻害することにより、白血球におけるビタミンCの貯蔵に影響を与えるかもしれないと結論づけた。興味深いことに、風邪をひいた被験者のこの相互作用の効果に関する実験では、健常者と異なり、ビタミンC 2000mgをアスピリン600mgとともに投与してもしなくても、白血球ビタミンC濃度の上昇に違いはなく、風邪のウイルスが相互作用を修飾している可能性を示唆している [34]。
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健康な男女を対象としたより最近のプロスペクティブ・ランダム化二重盲検・パラレルアーム研究では、2400mgのアスピリンを6日間投与すると、尿、血漿、特に胃粘膜のビタミンC濃度が低下することがわかった [35]。
胃粘膜におけるビタミンCの減少は、腸の吸収障害よりもむしろ、アスピリンによって誘発された粘膜損傷に対応する抗酸化防御の増加によるものかもしれない[35]。この仮説は、ビタミンCとアスピリンの同時投与がアスピリン誘発性胃病変の数を減少させ、胃の忍容性を増加させたいくつかのin vivoおよびin vitro研究によって支持されている [229,230,231,232]。
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要約すると、ビタミンCと同時に摂取したアスピリンの急性および短期投与は、白血球におけるビタミンCの吸収を変化させ、胃粘膜における抗酸化活性が粘膜細胞を損傷から保護する可能性がある。しかし、長期の低用量アスピリンがビタミンCの状態に及ぼす影響、およびその臨床的意義は不明である。ビタミンCがアスピリンによる胃病変の予防に役立つという証拠を考えると、アスピリンのレジメンによる胃粘膜傷害を患っている患者は、ビタミンCの補給が有益である可能性がある[233]。
2.2.2. 鉄
アスピリンの使用は、低用量であっても、胃粘膜障害、胃潰瘍を引き起こし、消化管出血のリスクを高めることがよく知られている[234,235,236,237]。したがって、長期のアスピリンレジメンは、鉄貯蔵量を減少させ、鉄欠乏性貧血のリスクを増加させる可能性がある。
鉄欠乏性貧血と診断された高齢者（平均年齢82歳）のレトロスペクティブ研究によると、貧血患者におけるアスピリン治療の有病率（24％）は、一般のプライマリーケア人口（11％）の2倍以上であり、この年齢層ではアスピリンの常用が一因である可能性が示唆されている[36]。逆に、より最近の研究では、18～85歳の成人におけるアスピリンの予防的使用と貧血の有病率との間に関連はなく、60歳を超える者は40％に過ぎないことが明らかになった[238]。
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いくつかの研究で、アスピリン療法とヘモグロビン（Hb）値との関係が評価されているが、このグループは一般にアスピリンの予防的レジメンが処方されるため、ほとんどが高齢者である。プライマリーケア集団（平均年齢66歳）を対象としたあるレトロスペクティブな研究では、低用量アスピリン服用中の男性で平均Hb値が有意に低下したが、女性では低下しなかった [239]。
70歳以上の被験者が無作為に100mg/日のアスピリンまたはプラセボを1年間服用した対照試験では、アスピリン投与群では対照群に比べ平均Hb値が有意に低下したことが示された [240] 。しかし、いずれの研究でも、Hb値は正常範囲にとどまっており、したがって、鉄欠乏性貧血の存在を示唆するものではなかった。
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最近の叙述的レビューの著者は、特に明らかな出血がない場合に、貧血の原因として低用量アスピリンを支持する証拠を分析したが、利用可能な証拠には大きな限界があり、研究間でかなりの異質性があることを見出した[37]。
まとめてみると、アスピリン、貧血、Hbの間の関連は一貫しておらず、低用量アスピリンが鉄欠乏性貧血を引き起こすかどうかは不明であった。しかし、高齢者では、低用量アスピリンの使用とHbの減少との関連は顕著であった。
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鉄の状態の指標としてHbを用いることの限界の一つは、一般にHbが最後に変化するパラメータと考えられていることだ。つまり、鉄欠乏の初期段階は、Hbの測定可能な変化が観察されるよりかなり前に起こる。2つの別々の研究、最初の研究はデンマークの40-70歳の男性集団で行われ [241]、2番目の研究は米国の平均年齢76歳の成人集団で行われ [38] 、アスピリンの使用と鉄貯蔵量の指標である血清フェリチン濃度の間に逆の関連があることを報告した。
最初の研究では、血清フェリチンに影響を与える可能性のある追加要因を調整しておらず、低用量（150-325 mg/d）および高用量（1-3 g/d）を服用する男性のみが含まれていたが、2番目の研究では多くの交絡要因を調整し、低用量（325 mg/d）レジメンの男性および女性の両方を分析している。別の研究では、H. pylori感染とアスピリン使用の組み合わせは、女性では有意に低い血清フェリチンと関連するが、男性では関連しないことが明らかにされた[39]。
血清フェリチンはよく知られた炎症マーカーであることを考えると、これらの研究では、アスピリン使用による血清フェリチンの低下は、鉄貯蔵量の枯渇の結果ではなく、この薬剤の抗炎症作用の結果である可能性を排除することはできない。
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要約すると、鉄の状態の測定に限界があり、研究間の異質性もあるため、アスピリン使用による鉄の状態への影響は完全には理解されていない。しかし、低用量レジメンを使用している高齢者、特にピロリ菌感染者は、Hbと血清フェリチンが減少するリスクがあるかもしれない。
2.3. 抗高血圧薬 利尿剤
2.3.1. カルシウムおよびループ利尿薬
動物モデルにおける証拠は、ループ利尿薬がカルシウム排泄を促進しカルシウム状態を低下させる一方、チアジド系利尿薬はカルシウム排泄を阻害しカルシウム状態を増大させうることを示している [242,243] 。灌流動物を用いたin vitroおよびin vivoの研究により、ループ利尿薬（特にフロセミド）は、腎臓のこの部分におけるカルシウム-イオン受動輸送を駆動する内腔-陽性経上皮電圧を阻害することにより、ヘンレ太上行ループにおけるカルシウム再吸収を阻害することが示された[243,244,245]。
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健康な成人において、フロセミド80mgの単回および短期投与はいずれも、カルシウム排泄および血漿副甲状腺ホルモン（PTH）を増加させることが示されている［40、41、246］。さらに、閉経後の骨減少女性20人を対象としたクロスオーバー、プラセボ対照RCTでは、尿中カルシウムおよび血漿中PTHに対するループ利尿薬（0.5～2.0mg/日のブメタニド）の効果は用量依存的であることが示された [42]（※1） 。これらの知見を総合すると、ループ利尿薬はカルシウムのホメオスタシスに悪影響を及ぼし、二次性副甲状腺機能亢進症につながる可能性があることが示された。
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ループ利尿薬のBMDへの影響を検討する研究も行われている。健康な高齢女性を対象とした観察研究では、年齢、閉経後の年数、体重で調整した後、ループ利尿薬使用者の股関節BMDが有意に低いことが報告された[43]。
逆に、閉経後女性におけるケースコントロール研究では、長期（2年以上）ループ利尿薬使用者と非使用者の間で、使用者で尿中カルシウムと血漿PTHが増加したにもかかわらず、BMDに差がないことが観察された[44]。
この研究の著者らは、ループ利尿薬使用者は非使用者に比べて1,25-ジヒドロキシビタミンDレベルも高かったため、腎臓のカルシウム損失は腸のカルシウム吸収増加で補われ、カルシウムバランスは中立を保ち、骨代謝に大きな影響は見られなかったと結論づけた。
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骨減少性閉経後女性における二重盲検RCTでは、ブメタニドを1年間投与することにより、プラセボと比較してBMDが2％有意に減少し、骨回転のマーカーが増加した［45］。年間1～2％のBMD低下は、数年間の治療で蓄積されれば、骨折リスクに影響を及ぼす可能性がある。
この研究の参加者は全員、介入期間中、800mg/日のカルシウムと10μg/日のビタミンDを補充された。研究者らは、ブメタニドはカルシウムとビタミンDの補給が骨の健康に及ぼす潜在的な有益性に拮抗する可能性があると結論付けたが、補給しないグループがないため、カルシウム摂取量が少ない被験者では決定的な結論は得られなかった。
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いくつかの観察研究では、高齢者および中年成人におけるループ利尿薬の使用と骨折リスクとの関連性が検討されている [46,47,48] 。股関節骨折のために入院した高齢患者と年齢と性をマッチさせた対照群との1件のケースコントロール研究では、他の利尿薬の使用を含むいくつかの交絡変数で調整した後、フロセミドの現在の使用者は非使用者に比べて股関節骨折のリスクが3.9倍高かった [46]．同様に、70歳以上の高齢女性のコホート研究では、5年間のループ利尿薬の使用は、交絡因子で調整した後、あらゆる骨粗鬆症性骨折のリスク上昇と関連していた［48］。
中年成人の若いコホートでは、過去5年間のループ利尿薬の使用は、調整後のあらゆる骨折のリスク4％増と股関節骨折のリスク16％増と関連していた［47］。この研究では、フロセミドの使用は、ブメタニドよりも高いリスクと関連していた。また、現在使用している患者では、投与量の増加に伴い骨折リスクが減少する傾向が認められたが、以前使用していた患者では、投与量の増加に伴い骨折リスクが増加した。
* *
要約すると、ループ利尿薬はカルシウムの尿中排泄を増加させるが、カルシウムのバランスは腸でのカルシウム吸収の増加によって維持される可能性がある。この潜在的な代償機序にもかかわらず、一部の個人、特に加齢に伴い腸管カルシウムの吸収効率が低下する高齢者および高齢者は、慢性使用によるBMD低下および骨折リスク増大のリスクが高い可能性がある。この関連の他の危険因子には、ループ利尿薬の用量、期間、および形態が含まれる。
2.3.2. カルシウムとサイアザイド剤
サイアザイド剤は主に腎臓の早期遠位尿細管希釈部位に影響を及ぼし [243] 、したがって、浸透圧利尿と水利尿に大きな影響を与え、カルシウムの再吸収を増加させる [247,248,249,250]。ヒドロクロロチアジド200mgを毎日4日間投与すると、健常者および副甲状腺機能亢進症の被験者の両方で尿中カルシウムが減少するが、副甲状腺機能低下症の被験者では減少しないことが示されている［49］。
この知見は、腎臓における直接的な作用に加えて、サイアザイドがPTH依存性の機序を介して尿中カルシウム排泄にも影響を及ぼす可能性があることを示唆している。閉経後の骨減少性女性におけるクロスオーバーRCTでは、2.5～10mg/日のチアジド投与による尿中カルシウムの減少が用量依存的であることが示された [42] 。この研究ではPTHの変化は観察されなかったが、サイアザイド治療により、骨形成のマーカーである血漿オステオカルシンが増加した。
同様に、低カルシウム食を摂取した男性における小規模のパイロット研究では、ビタミンDの併用投与の有無にかかわらず、ヒドロクロロチアジドが骨吸収を抑制することがわかった[251]。これらの知見にもかかわらず、健康な高齢女性におけるBMDの決定要因に関する調査では、チアジドはどの部位においてもBMDに有意な影響を及ぼさないことが明らかにされた［43］。
* *
現在までのところ、サイアザイド系利尿薬のBMD及び骨折リスクへの影響を検討したRCTはない。しかし、多くの観察研究からのデータは、2つの異なるメタアナリシスで検討されている [50,51]。どちらの解析もサイアザイドの使用により股関節骨折のリスクが減少する（18～24％）と報告し、1つは長期使用は短期治療よりも骨折リスクに対してより保護的であることを明らかにした。両報告とも、骨折予防のためのサイアザイドの使用に関して決定的な勧告を行うには、RCTが必要であると結論付けている。
* *
サイアザイド使用者における高カルシウム血症の発生率を調査したある集団ベースの記述的研究では、主に白人の集団において、年齢と性別で調整した発生率は10万人年当たり7.7であり、70-79歳の高齢女性ではさらに高い55.3であったと報告している [52]。
この研究では、高カルシウム血症の最も典型的な形態は、軽度、合併症なし、非進行性で、投与開始後約6年目に発見された。対照的に、健康な黒人成人を対象に、プラセボまたは1000-4000IU/日のビタミンDを服用して実施されたRCTの事後分析では、ヒドロクロロチアジド使用者は非使用者に比べて血清カルシウム値が高かったが、ビタミンD投与3ヵ月後に高カルシウム血症と分類されるほど高い血清カルシウム値を示した使用者は1人だけだった [53]。
この研究の著者らは、被験者がビタミンD補給を開始する前にサイアザイドを服用していた期間を定量化していない。チアジドの高カルシウム血症への影響に関する調査は限られているが、ビタミンDサプリメントを服用していても、使用者の頻度はかなり低く、慢性チアジド利尿療法中の高齢白人女性が最も感受性が高いようである。
* *
要約すると、慢性的なサイアザイドの使用は腎カルシウムの再吸収を引き起こし、特定の個人、特に高齢の女性では血清カルシウム値が正常範囲を超えて上昇する可能性がある。観察研究ではサイアザイド系利尿薬が股関節骨折を予防する可能性が示されているが、これらの知見を確認するためにはRCTが必要である。
2.3.3. マグネシウム
ループおよびサイアザイド系利尿剤の使用により、軽度のマグネシウムの枯渇が比較的よく起こることを示すエビデンスが数多く存在する。ループ利尿薬は腎臓でのマグネシウムの再吸収を直接阻害するため、短期および長期の治療で枯渇が起こる可能性がある [252] 。
逆に、サイアザイドはPTHの抑制を含む複数の機序により間接的にマグネシウムの排泄を誘導する [253]。したがって、サイアザイドによる長期療法は、急性のサイアザイド曝露よりもマグネシウムの枯渇を引き起こしやすい [254]。
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合併症のない高血圧、動脈性高血圧、またはうっ血性心不全の患者における横断的研究は、慢性利尿療法が血清マグネシウム濃度を緩やかに減少させるが、細胞マグネシウム濃度を著しく枯渇させ、低マグネシウム血症を引き起こす可能性を示唆している [70,255]。
利尿薬使用による低マグネシウム血症の危険因子を調査した集団研究では、慢性的に高用量のループ利尿薬を投与されているうっ血性心不全患者、高齢患者、食事からのマグネシウム摂取量が少ない人、アルコール摂取量が多い人は、リスクが高い可能性があるとされている [55,56,57]（Pub.No.
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マグネシウムの経口補給は、マグネシウムの筋肉濃度を増加させるのに有効であることが示されている。動脈性高血圧やうっ血性心不全の患者では、6ヶ月間の補給でマグネシウム濃度が正常に回復した [256]。
2.3.4. チアミン
動物及びヒトの研究からの証拠は、急性投与されたループ利尿剤がチアミンの尿中損失を増加させることを実証している [257,258]。これらの研究では、チアミンの排泄率は尿流量と相関しており、チアミンの損失は利尿作用の増大と持続によるものであり、特定の利尿剤に特異的なものではないことを示している [258]。
あらゆるループ利尿薬 [58] 、特にフロセミド [59,60] を服用しているうっ血性心不全患者のチアミンの状態を調査する研究は、生化学的チアミン欠乏の有病率が年齢をマッチさせた対照群と比較して有意に高いことを一貫して示している。さらに、生化学的チアミン欠乏症の有病率は、フロセミドの投与量が増加するにつれて増加した[59,60]。
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チアミンに対する利尿薬の影響は、このビタミンの低い食事摂取量のためにチアミン欠乏のリスクが高い高齢者にとって、特に懸念される［259］。高齢者（平均年齢70歳）のみに焦点を当てたプロスペクティブ研究では、入院中のチアミンの状態の低下は、期間を調整したフロセミドの累積投与量と有意な相関があり、この集団はチアミン欠乏のリスクが高いことを示している [61]。
しかし、欠乏症のリスクの増加は、入院中の患者に限られたものではない。North Carolina Nutrition and Function Studyの60歳以上の在宅高齢者324人における利尿療法とチアミンの食事摂取量の関係を調べたところ、社会人口学的変数と食事パターンの変数で調整しても、利尿剤使用者は非使用者と比べてチアミンの推奨食事量と推定平均必要量をそれぞれ下回る摂取量になる確率が2.3倍と4.2倍になったことが示されている [62]。
2.3.5. 亜鉛
いくつかの小規模なヒトでの研究により、チアジド系利尿薬による治療が、高血圧患者において亜鉛の尿中排泄を増加させることが実証されているが [63,64,65,66]、健康な成人ではそうではない [260]．利尿薬を服用している患者における血清亜鉛を測定した追跡調査の結果は、まちまちであった。
50mg/dヒドロクロロチアジド＋5mg/dアミロライド、25mg/dヒドロクロロチアジド単独、または健康な対照者を服用する高血圧患者のパイロット研究では、両利尿剤群では健康な対照者に対して尿中亜鉛の排泄量が増加したにもかかわらず、3群間で血清亜鉛に差がなかった [66]。
10-14mg/dと、この集団における亜鉛の食事による摂取量は十分であった。逆に、高血圧の中年男性の小規模研究では、ヒドロクロロチアジドを25-50mg/日で少なくとも6ヶ月間投与すると、健康で年齢をマッチさせた無薬物対照と比較して血清亜鉛レベルが低くなることがわかった [67]。
この研究から得られた利尿剤を服用している人のサブグループにおいて、亜鉛500mgを30日間補給すると、血清亜鉛レベルが有意に正常範囲内（11.6-19.1μmol/L）まで上昇し、健康な対照被験者で観察されたレベルと同等となった。
血清と毛髪の亜鉛レベルを測定した研究では、6-36ヶ月間サイアザイドで治療した高血圧患者は、6ヶ月前から利尿剤で治療していない軽度の高血圧患者と比較して、血清ではなく毛髪の平均亜鉛が低かった [261]。さらに、死亡前に6ヶ月以上利尿剤を使用した人では、非使用者に比べて肝臓と骨格筋で測定した死後の亜鉛レベルが有意に低いことが報告された[68]。
* *
サイアザイド系利尿薬の使用による尿中亜鉛の枯渇は、利尿薬だけでどの程度臨床的な亜鉛欠乏につながるかは不明であるが、組織の枯渇につながる可能性がある。また、サイアザイド系利尿薬の使用による亜鉛の喪失は、摂取不足、肝硬変、糖尿病、胃腸障害、腎臓疾患などの亜鉛欠乏の他の危険因子と相加的である可能性もある［63,64,69］。
2.3.6. カリウム
ループ利尿薬とサイアザイド系利尿薬はいずれも慢性的な使用により尿中カリウム排泄量を増加させるが、後者は前者よりも低カリウム血症を引き起こす頻度が高いため、ほとんどの研究は後者に焦点を当てている [262,263,264]．
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ループ利尿薬はヘンレ輪でのカリウム再吸収を直接阻害するが、サイアザイドの使用は複数の機序で腎カリウム分泌を刺激する [263,264]。英国の6つの一般診療所におけるサイアザイドの処方と電解質異常のコンピュータによる検索では、サイアザイド服用中に電解質値を測定した951人の患者のうち、低カリウム血症は8.5％に起こり、用量と正の相関があった [71] 。
血清カリウムとヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、ベンドロフルメチアジドの使用との間の用量反応関係を調べたメタアナリシスでは、ベンドロフルメチアジドが最もカリウムを減少させる作用が強く、ヒドロクロロチアジドは最も作用が弱かった [72]。
この知見は、血清カリウムに対するヒドロクロロチアジドとクロルタリドンのみの投与量を比較した以前のメタアナリシスを確認したものである[73]。チアジドによる低カリウム血症は、血糖値の上昇 [262,265] および心室性不整脈 [74,263] と関連していることが示されているが、後者に関する証拠はまちまちである [266,267] 。
* *
31mmol/dのカリウムの同時補給と2～14年間の慢性的な利尿剤の使用にもかかわらず、利尿剤使用者の筋肉中のカリウム濃度は、年齢をマッチさせた対照群よりも有意に低いことが判明した[70]。同様の観察が、高血圧の男性を対象とした二重盲検RCTで報告された［74］。
この研究では、プラセボと比較してサイアザイド使用で血清カリウムが低下したが、カリウムサプリメントの同時使用で低カリウム血症と心室性不整脈が予防された。カリウム補助食品は、血清や体組織のカリウム濃度を完全に正常値に戻すことはできないが、低カリウム血症の予防には有効であると思われる。
* *
要約すると、カリウム補給は、慢性ループまたはサイアザイド系利尿薬の使用による低カリウム血症の症状を呈する個人に使用することができる [268] 。しかしながら、カリウム補給は、利尿薬自体の効果に加えて、さらに血圧を低下させ、低血圧を引き起こす可能性がある [269] 。
代替戦略は、カリウムを節約する利尿薬を使用することであり、これはカリウムの損失を防ぐだけでなく、ループおよびサイアザイド利尿薬の使用で同様に減少する可能性のあるマグネシウムなどの他のイオンの損失を防ぐのに役立つであろう [268]。
2.3.7. 葉酸
1968年にさかのぼる2つのケースレポートは、ヒドロクロロチアジドに加えてカリウムを節約する利尿薬、トリアムテレンを服用した患者における血清葉酸濃度の低下と巨赤芽球性貧血を記録した [75] 。両患者ともアルコール性肝硬変であった。
この症状により重症化した患者1名に葉酸を投与したところ、有意な改善がみられた。構造的にトリアムテレンは葉酸に似ており、in vitroの研究では、この利尿剤の高用量は白血球のジヒドロ葉酸還元酵素（ヌクレオチドの合成のための葉酸代謝に不可欠な酵素）を阻害することが示されている[270]。
この酵素を阻害し、巨赤芽球性貧血を引き起こすのに必要なトリアムテレンの濃度は、アルコール性肝硬変など、肝機能が低下した個人で発生する可能性がある。しかし、本剤の代謝が速い健康な成人では、リスクが生じる可能性は低い。このことは、1991年のコホート研究で確認され、トリアムテレンを慢性的に投与されている自由生活者の血清葉酸、ヘモグロビン、赤血球数は非使用者と同様であると報告された[76]。
一方、葉酸強化の実施（1998年）後に行われた観察研究では、高血圧患者における利尿剤の長期使用は、赤血球葉酸の低下と関連していた[271]。さらに、高血圧患者を対象とした短期試験では、6週間後のヒドロクロロチアジドの使用で葉酸濃度が低下していることがわかった[272]。
これらの結果は、トリアムテレン以外の利尿剤、すなわちチアジド系薬剤が、葉酸強化の時代であっても、葉酸の状態に悪影響を及ぼす可能性があることを示唆するものである。しかし、この薬物-栄養素の関連性の臨床的意義は不明である。
2.4. 抗高血圧薬 アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤
2.4.1. 亜鉛
ACE阻害剤、特にカプトプリルの長期投与は、味覚減退を引き起こす可能性がある。味覚減退は亜鉛欠乏の症状であることから、カプトプリルの長期投与（6ヶ月以上）、高用量（266mg/日）、短期投与（6ヶ月未満）、低用量（100mg/日）、カプトプリルを投与しない対照者の高血圧患者において味覚と亜鉛状態への影響を調査した結果、味覚減退は亜鉛の欠乏によるものであると考えられた。
長期高用量投与群では、対照群と比較して、味覚の検出・認識閾値が高く、血漿亜鉛濃度が低く、尿中亜鉛排泄量が多かったと報告されており、カプトプリルに反応した味覚消失は、亜鉛状態の低下と関連している可能性があることが示唆された。短期間の低用量カプトプリル投与群と対照群との間には有意な差は認められなかった。
同様に高血圧患者を対象とした別のカプトプリル介入試験では、100mg/日のカプトプリルを5～6カ月間投与しても血清亜鉛に変化はなく、カプトプリルの亜鉛状態に対する効果は用量依存的である可能性が示された[77]。
しかし、腎臓病または心不全のいずれかを呈している患者では、低用量（例えば、50mg/日）で亜鉛の状態が低下することがわかった[69,78,79]。これらの知見を総合すると、カプトプリルは亜鉛の状態を低下させ、亜鉛欠乏のリスクを高める可能性があるが、それは高用量での慢性使用、または高血圧や合併症のある個人においてのみであることが示唆された。
* *
特定のACE阻害剤は、亜鉛欠乏の発生や重症度に異なる影響を与える可能性がある。亜鉛の状態のマーカーに対するカプトプリルとエナラプリルの効果を比較した2つの別々の研究では、どちらのACE阻害剤も未治療の高血圧患者または健康な対照者と比べて亜鉛の状態を低下させるが、カプトプリルの慢性使用はエナラプリルに比べて亜鉛の状態に大きな影響を及ぼすことがわかった [80,81] 。
別の無作為化二重盲検試験では、カプトプリルとベナゼプリルの両方が、本態性高血圧患者において4週間後に血清亜鉛を低下させ、尿中亜鉛を増加させた [82] 。しかし、8週間後、血清亜鉛はカプトプリルの使用でより有意に減少した。
* *
要約すると、ACE阻害剤は薬物クラスとして、亜鉛欠乏のリスクを高める可能性がある。しかし、この影響は他のACE阻害薬よりもカプトプリルでより顕著に現れる。そのメカニズムは、カプトプリルに含まれるチオールラジカル基が血清亜鉛をキレートし、その排泄を促進するためと考えられる[2]。
これらの研究の大きな限界は、血清および血漿中の亜鉛レベルが、このミネラルの組織レベルと常に相関しているわけではないことである [273]。これらの薬剤が組織内の亜鉛の分布や亜鉛の機能を変化させるかどうかを確認するためには、人体内の亜鉛レベルをより包括的に測定する研究が必要である。
それでも、慢性的なACE阻害剤治療を受けている患者、特にカプトプリルは、特に心不全、腎臓病、高齢、吸収不良、下痢などの亜鉛の状態悪化に関連する他の要因がある場合には、亜鉛の状態悪化のリスクが高いかもしれないことが、現在までの証拠によって示されている[83]。
2.4.2. カリウム
ACE阻害剤は、アルドステロン分泌抑制作用により、腎臓にカリウムを貯留させる可能性がある［274,275］。高血圧患者におけるACE阻害薬使用に伴う高カリウム血症の発生率は1～2％であるが [86] 、高カリウム、ナトリウム制限食を摂取している高齢者は、ACE阻害薬使用による高カリウム血症の発生リスクがより高い可能性があるという2件の事例報告 [87,88] が記録されている。さらに、ACE阻害剤を使用している患者の小規模なレトロスペクティブ解析では、慢性腎不全と糖尿病を有する患者で高カリウム血症の発生率が高いと報告されている [89]。
また、うっ血性心不全を有するACE阻害薬患者では、高カリウム血症のリスクが高く、特に、カリウムサプリメントやカリウムを多く含む食品も摂取している場合は、よりリスクが高いと報告されている [86,90]。プラセボ対照試験において、エナラプリルを40ヶ月間服用した被験者では、高カリウム血症の発生率がプラセボの3倍であった [90]．これらの知見を総合すると、高齢、腎疾患、糖尿病、うっ血性心不全、カリウムを節約する利尿薬の使用、カリウムサプリメントまたはカリウムを多く含む食事の摂取など、ACE阻害薬の使用による高カリウム血症のリスク増加には一定の要因があることが示唆される。
2.5. 抗高血圧薬 カルシウム拮抗薬(CCB)
2.5.1. 葉酸
CCB治療に反応して歯肉過形成が生じることがあり [92,93,94,95,96] 、主に男性でみられるが、女性でもみられる [97] 。薬物クラスの影響と考えられるが、最も多くの症例報告がニフェジピンの使用で記録されている［98］。
オランダのケースコントロール研究では、CCBを現在使用していると、用量依存的に歯肉過形成のリスクが2倍になることが示された [99]。CCBの使用と歯肉過形成との関連は、アムロジピン [276] とニフェジピン [277] の使用者が対照群と比較してこの疾患の発生率を調査した他の研究でも確認されている。
* *
歯垢の存在と口腔衛生の悪化に加えて、歯肉過形成の発症の主な要因は、歯肉線維芽細胞への葉酸の取り込み障害である[97,278]。葉酸の補給は、歯肉過形成の発生を減少させ、重症度を軽減し、または発症を遅延させることが示されている[279,280,281,282]。
しかし、これらの研究は、抗痙攣薬により歯肉過形成を発症したてんかんの小児および成人を対象として実施されたものである。高齢者におけるCCB誘発性歯肉過形成を検討したRCTは存在しない。一方、CCBを服用している患者には、推奨される葉酸摂取量を満たす方法についてカウンセリングを行う必要がある。
2.5.2. カリウム
CCBを服用している高齢者における高カリウム血症／高血圧の2つの症例報告が、これらの薬剤が高齢者のカリウム状態に及ぼす影響についての議論を始めた [100,101]。どちらのケースでも、患者はβ遮断薬も服用していたことに注意が必要である。逆に、CCBまたは別の降圧薬を服用している高血圧患者を対象とした2件のレトロスペクティブコホート研究では、CCBの使用と血清カリウムの増加との間に関連は認められなかった [102,103] 。
* *
要約すると、非常に限られたデータから、CCB単剤療法はカリウムの状態に影響を与えないようであるが、一部の高齢者ではβ遮断薬の併用が懸念される可能性があることが示されている。
2.6. 高コレステロール血症患者 スタチン系薬剤
2.6.1. コエンザイムQ10
(CoQ10) CoQ10は天然に存在する脂溶性のビタミン様化合物で、食事から摂取されるほか、それほどではないが、内因性合成からも摂取される。CoQ10は、ミトコンドリア内の電子伝達系で機能し、エネルギー代謝に重要な役割を果たす。CoQ10はメバロン酸経路の中間体であり、これはスタチンによって阻害される[283]。
* *
多くの研究が、スタチン治療が高コレステロール血症患者、特に高齢者の血清CoQ10レベルを低下させることを一貫して報告している[104,105,106,284,285,286,287,288,289,290,291,292]。
これらの研究のいくつかは、さらにこの効果が用量依存的であることを示し[104,105,106]、CoQ10の補充は、スタチン患者においてこの化合物の血中濃度を効果的に増加させる[286,289]。しかしながら、血清CoQ10の変化は、必ずしも筋肉内の変化を反映しているわけではない[107,293]。ミトコンドリア機能におけるその役割を考えると、筋肉内のCoQ10の量は、循環濃度よりも臨床的により適切な指標であると思われる。
* *
スタチンの筋肉内CoQ10への影響を調査した研究は限られており、一貫性がない [107,108,109,294]。スタチン使用による筋肉内CoQ10濃度の低下を報告した1件の研究は、（男性のみではなく）男性と女性の両方が評価され、55歳以上の被験者が含まれ、投与されたスタチン量が多い（80 mg対20 mg）か治療期間が長い（8週間対2週間）点が他の研究と異なっている。いずれの試験も規模は限られていた。
* *
スタチンの筋肉内CoQ10レベルへの影響は不明であるが、スタチン関連ミオパシーおよびミトコンドリアミオパシーの患者ではレベルが低いことが報告されている [295,296] 。筋肉内CoQ10の枯渇がスタチン関連ミオパシーの原因なのか、それともこの状態の副産物なのかは、まだ確定されていない[297,298,299]。
スタチン関連ミオパチー患者におけるCoQ10補給の効果を調査する介入研究では、さまざまな結果が得られている。極めて高用量のスタチン（240mg/日）を投与されている癌患者において、CoQ10補充はミオパシーの症状の重症度を減少させたが、この症状の頻度は減少しなかった [300,301]。
スタチンによる筋肉痛を有する高齢の男女を対象に実施された無作為化試験では、100 mg/日を30日間 [110,111] または200 mg/日を90日間 [112] のいずれかでCoQ10を補給すると、対照群と比較してスタチン関連の筋肉痛およびその他のミオパシーの症状が減少したと報告されている。逆に、高齢者を対象に120～200mg/日を90日間補給した同様のデザインの他の2つの試験では、スタチン関連の筋肉痛に対する効果は認められなかった[113,114]。
しかし、後者の試験では、前者の試験とは異なる結果指標、すなわち、Visual Analogue Scale vs. Brief Pain Inventoryを用いて筋肉痛の症状を判定している。このように様々な知見があることから、スタチン誘発性ミオパシーに対するCoQ10の有効性を明らかにするために、十分にデザインされたRCTが必要である。
* *
要約すると、スタチン使用は用量依存的に血清CoQ10レベルを低下させるが、その臨床的意味は不明であり、血清CoQ10の減少が筋肉における著しい枯渇につながるかどうかも不明である。筋肉におけるCoQ10枯渇のリスクは、高齢者、およびスタチン服用中にミオパシーを発症した患者においてより高くなる可能性がある。スタチンによるミオパシーの症状に対するCoQ10補給の有効性については、まだ議論の最中である。
2.6.2. ビタミンD
循環血中25-ヒドロキシビタミンDおよび1,25-ジヒドロキシビタミンDで測定されるスタチン使用とビタミンD状態との関係について、多くの研究が行われているが、これらの研究から得られた知見はかなり議論のあるところである。91人の高脂血症患者（うち17人は糖尿病、43人は全身性高血圧症で、スタチンによる治療歴がない）を対象に、ロスバスタチンを8週間投与したプロスペクティブ・コホート研究 [115] がある。
ベースライン値と比較して、25-ヒドロキシビタミンD (14.0～36.3 ng/mL) と1,25-ヒドロキシビタミンD (22.9～26.6 pg/dL) で統計的に有意な増加が観察された。その後、同じ著者らは、高脂血症患者を対象とした試験において、フルバスタチン投与と比較して、ロスバスタチン投与で25-ヒドロキシビタミンDレベルが上昇することを報告した[116]。
彼らの発見は、生物学的にもっともらしいメカニズムがないこと、対照群がないこと、ビタミンD補充、身体活動、食事によるビタミンD摂取、衣服習慣、紫外線照射などの交絡因子を明らかに調整していないこと、すなわち、研究の場所が、冬季にもビタミンD合成が起こりうる高地で行われたことに基づく多くの論争を引き起こした[302,303]。
ビタミンDを測定するために使用される抗体アッセイに対するロスバスタチン及びその代謝物の潜在的干渉に関する追加的な懸念も報告されている[302,304]。それにもかかわらず、ビタミンDの状態に対するロスバスタチンの効果を明らかにするために、十分に設計された大規模な多施設試験を実施すべきであるという点で意見が一致している［303,305］。
* *
ビタミンDの状態に対するスタチンの効果に関するその後の調査は、まちまちである。非糖尿病性脂質異常症患者を対象に、アトルバスタチン20mg/dまたはロスバスタチン10mg/dを12週間投与する前向きオープンラベル試験では、いずれのスタチンでもビタミンDの状態に有意な変化は認められなかった[117]。
同様に、閉経後女性におけるより長期間（1年間）のプラセボ対照試験では、高用量（40mg/日）のシンバスタチンのビタミンD状態への影響は認められず [118] 、プラバスタチンのビタミンDおよびその代謝物への影響を評価した研究では、8週間後の治療による変化は認められなかった [119,120] 。
これらの研究には、サンプルサイズ、対照群の欠如、ビタミンD状態に対する季節や日光曝露による交絡の残存、研究集団における著しい異質性、スタチン治療（特定の薬剤と期間）、ビタミンDの測定方法などいくつかの限界があり、これらはすべて一貫性のない結果に対する説明となりうるものであった。
興味深いことに、ビタミンD不足の人または急性虚血性心疾患の患者に、ロスバスタチンまたはアトルバスタチンを投与した研究では、治療によりビタミンD濃度が増加することが一貫して示されている[121,122,123,124]。
* *
スタチンとビタミンDの関係について知られていることをさらに複雑にする他の研究結果には、スタチン使用によるミオパシー症状を経験している患者では、そうでない患者と比較して、最適でない25-ヒドロキシビタミンDレベルの高い有病率が存在するという観察が含まれる[2,125]。
さらに、ビタミンDの補給は、90％以上の患者でミオパチー症状を後退させた。また、ミオパシーの発症によりスタチン治療を中止した患者が、ビタミンDサプリメントを併用すると、症状なく治療を再開できたという研究もあるが [126,127] 、あるレトロスペクティブ・コホート研究ではこれらの知見と矛盾する結果が得られている [128] 。
* *
要約すると、スタチンとビタミンDの状態との関係は依然として議論の余地があり、この特殊な薬物と栄養素の相互作用の性質は複雑であるようだ。いくつかの研究は、高脂血症患者またはビタミンD欠乏症患者がスタチン服用中にビタミンD状態を改善する可能性があることを示唆している。逆に、スタチンによってミオパチーが引き起こされた患者では、ビタミンD濃度が低くなっている可能性がある。
2.6.3. ビタミンEとβ-カロテン
ビタミンEとβ-カロテンは、低密度リポタンパク質（LDL）コレステロールによって部分的に循環輸送されており、スタチンがこれらの栄養素の状態に影響を与えるかどうかを調査する研究がいくつか実施されている。メタボリックシンドローム患者のあるレトロスペクティブな解析では、スタチン治療を受けた患者は、非治療の患者と比較してビタミンE濃度が有意に高かったと報告されている[306]。
これは、10mgのアトルバスタチンが未調整の血漿ビタミンEを減少させ、ビタミンE-LDL比を変化させなかった2型糖尿病（T2D）の正常コレステロール患者の3ヶ月プラセボ対照試験の結果とは異なる [307]。
* *
高コレステロール血症のスウェーデン人男性を対象とした二重盲検RCTでは、40mg／日のシンバスタチンを6週間投与することにより、総コレステロールとLDLコレステロールの両方が有意に低下し、その結果として循環β-カロテン濃度も低下した[308]。しかしながら、β-カロテン濃度をコレステロールで調整すると、シンバスタチン治療により濃度が有意に上昇した。
同様に、12～14週間のシンバスタチン治療が循環ビタミンE濃度に及ぼす影響を検討した2件の介入研究では、観察されたビタミンEの減少は、総コレステロールおよびLDLコレステロールの減少の機能である可能性が高いと結論づけられた [287,290] 。シンバスタチンおよびアトルバスタチンに関するフィンランドの長期非盲検試験において、12週間後に血清ビタミンEおよびβ-カロテン濃度（脂質で未調整）の短期減少が報告された[309]。
52週後、未調整の血清β-カロテン濃度はベースラインに戻ったが、ビタミンEは両方のスタチン治療で減少したままであった。スウェーデンの研究と同様に、LDLコレステロールに対する各栄養素の比率は、12週間および52週間において、両方のスタチンで有意に上昇した[309]。類似のデザインだが期間が短い別の非盲検非対照研究では、8週間のシンバスタチン投与はβ-カロテン濃度に影響を与えなかったが、脂質補正したビタミンE濃度はベースラインから有意に上昇した [310]。
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要約すると、スタチンは非常に一般的に処方されており、循環β-カロテンおよびビタミンE濃度の変化と関連している可能性がある。しかし、これらの化合物に対するスタチンの効果は不明である。潜在的な相互作用をよりよく理解するために、さらなる高品質で対照的な研究が必要である。
2.7. 経口血糖降下薬 メトホルミン
ビタミンB12 米国、韓国、オランダ、ブラジルのT2D成人集団の横断的解析では、共変量で調整した後、メトホルミン服用者の血清または血漿B12が、健康な対照者またはメトホルミン非服用T2D患者と比較して低いことが常に報告されている [129,130,131,132,133,134,135,311,312,313]．メトホルミンとインスリン治療と比較して、メトホルミンとスルホニル尿素の併用は、血清B12の低下とB12欠乏の高い有病率と関連していた [314]。
さらに、これらの研究のほとんどで、循環血中B12とメトホルミン使用との関連は、期間および用量依存的であった［129,130,131,132,133,134,135］。しかし、メトホルミン使用者におけるB12欠乏の有病率は、研究によって欠乏の定義レベルが異なるため、広い範囲（6〜28％）に及んでいた。
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循環血清ビタミンB12レベルとメチルマロン酸（MMA）などの機能的バイオマーカーの両方を測定することは、どちらか一方だけよりも望ましいが［315］、B12状態のそのような補完的バイオマーカーを含む研究はごくわずかである。血清B12に加えてMMAとホモシステイン（Hcy）を測定した横断的および前向き研究では、T2D患者においてMMAとHcyが上昇し、血清B12が低下していることが報告された［136,316］。
別の研究では、メトホルミンを1年以上投与されたT2D患者では、非投与者と比較してMMAに差は認められなかったが、メトホルミン群では血清B12が低く、Hcyがわずかに高かった [317]．ある追加研究では、メトホルミンを使用しているT2D患者は対照群と比較して、血清B12値に差があるにもかかわらず、Hcy値に有意な差がなかったが、Hcy値は治療の用量と期間に正の相関があった [318]。
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T2D患者の血清HcyとビタミンB12に対するメトホルミン治療の効果を検証した16週間のRCTでは、Hcyを4％増加させ、血清B12を14％低下させ、プラセボ群では変化が観察されなかったことが明らかになった [319]。血清葉酸値もメトホルミン使用により7％低下したことから、メトホルミンに反応してHcyが上昇するのは、ビタミンB12の低下だけでなく、葉酸状態の低下に起因している可能性があるという懸念が提起された。
同様の観察は、インスリン治療を受けているT2D患者におけるビタミンB12および葉酸の状態に対するメトホルミン850mg/日の長期効果（～4年）を調査した別のRCTでも行われた［320］。いずれの研究もMMAを測定していない。
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先に述べた2件を含む6件のRCTの系統的レビューにおいて、メトホルミンの使用は、T2D患者の血清B12を用量依存的に有意に低下させた [137] 。メトホルミンのHcy値への影響に関する別の系統的レビューとメタアナリシスでは、結論が導き出されていない [138] 。ビタミンB12の状態の指標としてMMAを用いた研究の数が限られていることから、現在までに系統的レビューに含まれたものはない。
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調査研究および症例報告研究のデータは、メトホルミンの使用が食事性B12の腸管吸収を減少させる可能性を示している [139,321]。他の研究では、巨赤芽球性貧血 [139,322] や末梢神経障害 [323,324] など、長期のメトホルミン使用によるB12欠乏の臨床症状を観察している。
B12内在因子の吸収過程はカルシウム依存性であり、メトホルミンはカルシウム依存性膜作用に影響を与えることが知られている。この関係を調べるために、3ヵ月前からメトホルミンを服用しているT2D患者を対象に、カルシウムの補充試験が行われた[140]。1.2g/日のカルシウムを1ヵ月間補給すると、観察されたメトホルミンによるB12の吸収不良が逆転し、対照と比較して血清B12およびホロトランスコバラミン値が上昇することが実証された。
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要約すると、観察研究と介入研究により、メトホルミンの使用は、腸管吸収の障害を通じて、期間および用量依存的にビタミンB12の状態にマイナスの影響を与える可能性があることが示された。高齢者やベジタリアンなど、すでに低B12状態のリスクを抱えている人は、薬物療法中にリスクが高まる可能性がある。
B12状態の機能的マーカーを含むより多くの研究が必要であるが、現在のエビデンスは、メトホルミン服用患者におけるビタミンB12の定期的な評価を推奨するのに十分である［325］。さらに、メトホルミンとマルチビタミンの併用は、B12欠乏から保護するようである [326]。
2.8. 経口血糖降下薬 チアゾリジン系薬物（TZD）
カルシウムとビタミンD T2D患者は、非糖尿病患者と比較して、両群間でBMDに有意差がないにもかかわらず、骨折の発生率が高いという一貫した証拠がある [327,328]．T2D患者におけるインスリン感受性を改善するためのTZDの使用は、骨折のリスクをさらに高め、BMDを減少させることが示されている[141,142,143]。
TZDは間葉系幹細胞に影響を与え、脂肪形成が増加し、骨芽細胞形成が減少する程度である[329,330]。TZDのBMD、骨回転率、骨折リスクへの影響について多くの試験が行われ、システマティックレビューやメタアナリシスからの集合的な知見は、TZD治療により女性に特有と思われる緩やかな骨量減少が生じることを示している[144]。
同様に、TZDの長期使用は、男性よりも既に骨粗鬆症、骨量減少及び骨折のリスクが高い女性における骨折のリスクを増加させることが示されている[145]。さらに、カルシウム、ビタミンD、マグネシウムなど骨の健康に重要な栄養素の摂取が、抗糖尿病療法を受けているT2D患者では不十分であることが報告された[331]。
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要約すると、TZDは、特に高齢女性において骨折及び骨粗鬆症のリスクを増加させることを示す証拠があるが、カルシウム及びビタミンDの同時補充が骨の健康に対して潜在的に保護効果を有するかどうかを検討した研究は存在しない。これらの栄養素の食事からの摂取がこの集団では不十分であると考えられることを考慮すると、場合によっては補充が正当化されるかもしれない。
2.9. 経口コルチコステロイド
2.9.1. カルシウム及びビタミンD
横断的及び縦断的研究からの広範な証拠は、グルココルチコイドへの過去及び現在の暴露が、骨損失及び骨折のリスクを増大させることを示している [146] 。89の研究のメタアナリシスでは、年齢、性別、基礎疾患の影響とは無関係に、5mg/日以上のグルココルチコイド使用とBMDの損失、股関節と脊椎における骨折リスクの増加との間に有意で用量依存的な関係があることが判明した [147]。骨折のリスクは、治療開始後3～6ヶ月の間に急速に増加し、薬剤を中止すると減少すると報告されている。
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グルココルチコイドは骨芽細胞の数と機能を低下させ [332,333] 、骨形成と骨吸収の不均衡をもたらし、骨量減少を促進する [334,335]。グルココルチコイドはまた、カルシウム輸送遺伝子の転写を抑制することにより、腎および腸のカルシウム吸収を阻害し、ビタミンDの作用に対抗する作用を有する [335,336,337,338,339]。
副腎皮質ステロイドの使用によるカルシウム吸収の低下は、健康な成人にプレドニンを20mg/日、14日間投与した短期研究において確認されたが、循環ビタミンD濃度は影響を受けなかった [148,340] 。さらに、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の患者のほとんどは、対照群と比べてPTH値が有意に上昇していないことから、副甲状腺機能亢進症はこの関係の中心的あるいは重大な要因ではないことが示唆される [334]。
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グルココルチコイド治療中の骨量減少、骨折、および骨粗鬆症の予防のためのカルシウムおよびビタミンD補給の有効性を決定するために、いくつかのRCTが実施されている。全体として、結果は、研究集団の年齢および状態、ならびにコルチコイドおよびサプリメントの用量、種類、期間、および研究デザインにおける著しい異質性のために、まちまちであった [149,150,151,152,153] 。しかし、5つのRCTのメタアナリシスでは、カルシウム＋ビタミンDの補給は、腰椎と前腕の骨量減少の予防に有意な効果を示したが、大腿骨頚部骨量、骨折発生率、骨吸収には効果がなかった [154]。
また、カルシウム＋ビタミンDの併用は、カルシウムの単独補給よりも有効であることが判明した。カルシウム＋ビタミンDの補給は、グルココルチコイドを服用している患者の骨量減少から保護すると考えられるが、骨折および骨粗鬆症から保護するには不十分である可能性がある。サプリメントは、副腎皮質ステロイド使用者の骨折および骨量減少のリスク低減に有益であることが示されているビスフォスフォネートなどの薬理学的治療と併用すると、より効果的である [341] 。
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要約すると、グルココルチコイドは、骨損失および骨折に悪影響を及ぼし、特に、食事のみからカルシウムおよびビタミンDの推奨摂取量を達成できない個人、および高齢または閉経後女性など、その他骨折および骨粗鬆症のリスクが高い人々における二次的骨粗鬆症の主要原因である [342,343]。患者によっては、カルシウムとビタミンDを同時に補給することが適切な場合もある。
2.9.2. ナトリウムおよびカリウム
副腎皮質ステロイドの使用は、ナトリウムおよび水分の貯留、ならびにカリウムの排泄増加を引き起こし、潜在的に高血圧を引き起こすと報告されている [344,345,346,347] 。この効果の根底にある機序は完全には理解されていない。
腎臓のさまざまな部位におけるナトリウム輸送および吸収に対するコルチコイドの潜在的な転写および翻訳後調節作用に関する現在のデータのほとんどは、in vitroおよびげっ歯類の研究に限られており、このレビューの範囲外である [348] 。
また、多くの研究が、グルココルチコイドは、ナトリウム貯留およびカリウム排泄とは無関係の機序で高血圧を誘発する可能性があることを示している [345] 。一般に、慢性コルチコステロイド療法を受けている患者は、ナトリウムの摂取を制限し、カリウムの摂取量を監視することが推奨される。
コルチコステロイド治療中に正常値を維持するには、カリウムを多く含む食事で十分であると考えられるが、食事だけでは推奨量を摂取できない患者にはカリウムのサプリメントが推奨されることがある [349] 。
2.9.3. クロム
13人の患者におけるクロム状態に対するコルチコステロイド治療の効果を調査した研究では、臨床的意義は不明であるが、治療3日後にこの必須ミネラルの排泄が増加したことが報告された [350] 。この同じ研究で、ステロイド誘発性糖尿病患者3人へのクロム補給は、空腹時血糖値を改善することが判明した。現在までのところ、これらの予備的な知見を検証するための追加のRCTは実施されていない。
2.10. 気管支拡張薬
β2-アゴニストと吸入コルチコステロイド[ICS]の場合、カルシウムとビタミンD β2-アゴニストの骨の健康への影響を調査したヒトの研究は限られている。ある集団ベースのケースコントロール研究では、高用量で股関節および大腿骨骨折のリスク増加が報告され、これは経口グルココルチコイドの使用および基礎疾患を調整すると減少した [351] 。
この知見は、β2-アゴニスト服用中の軽症喘息患者のBMDに対するICS対非コルチコステロイド治療の2年間の無作為化試験の結果と一致する [352]。この研究では、ICSの投与量は腰椎の骨密度と負の相関を示し、非ステロイド群では相関が認められなかった。
* *
ICSの長期使用（≥12ヶ月）の骨への影響は、現在のところ不明である。定量的システマティックレビューでは、ICSの使用は、喘息患者や慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者だけでなく、健常成人の骨代謝やBMDのマーカーに影響を与える可能性があると報告された[155]。
これは、喘息患者及び軽症のCOPD患者において、高用量のICSと骨回転率の上昇との間に有意な関係が認められたが [156] 、低用量ではこの関係はもはや有意ではなく、これらの研究のいずれにおいてもICS使用と骨折リスクとの関連は認められなかったという別のメタアナリシスの知見と類似するものであった。企業がスポンサーとなったメタアナリシスでは、喘息およびCOPD患者の長期的なICS使用によるBMDの減少は、健常対照者と差がなかったと報告された［353］。
* *
COPD患者を除外したより最近の系統的レビューおよびメタアナリシスでは、喘息児および成人における長期のICS使用とBMDおよび骨折リスクとの間に有意な関連は認められなかった [157]。COPD患者の骨形成に悪影響を及ぼし、BMDに影響を及ぼすと思われる他の因子には、喫煙の高い有病率、低悪性度の全身性炎症および悪液質などがある [157,354]。実際、COPD患者における長期のICS使用と骨折リスクとの関連に関するメタアナリシスでは、わずかではあるが有意で用量依存的な増加しか認められていない［158,159］。
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要約すると、ICSの長期使用の影響は、特定の患者において骨代謝及びBMDに悪影響を及ぼす可能性がある。COPD患者はすでに骨の健康が損なわれるリスクが高いため、その関連性は喘息患者より強いと思われる。ICS使用者のカルシウムとビタミンDの補給が骨の健康状態のマーカーに及ぼす影響を検証した研究はなく、そのような研究が必要である。現在、50歳以上のICSユーザーの17％のみがカルシウムとビタミンDのサプリメントを摂取していると報告されている[355]。
2.11. 抗うつ薬
カルシウムとビタミンD 多くの研究が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の使用と骨粗鬆症のリスクとの有意な関連を報告しており、これらの薬剤が用量および期間に依存して骨折のリスクを増加させることを示すかなりの証拠がある [168,169,170] 。さらに、SSRIはBMDを減少させる可能性があることを示す証拠もある [315]。
しかし、コホート研究およびケースコントロール研究からの集合的な知見は、SSRIによる骨折リスクの増加は、BMDとは無関係である可能性を報告している [356]。この関係の基礎となる作用機序は完全には解明されていないが、セロトニン受容体が骨芽細胞、破骨細胞、骨細胞に存在することを示す研究があり、SSRIがセロトニン受容体の活性化を通じて骨形成と骨吸収に影響を与える可能性があることを示している [357]。
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一貫した証拠を考慮すると、BMDおよび骨折リスクに対するSSRI使用と併せたカルシウムおよびビタミンDの補給の有効性を検討する研究が正当化される。
2.12. 経口避妊薬（OC）
2.12.1. ビタミンB6
ビタミンB6の状態を間接的に示すトリプトファン代謝は、対照群と比較してOC使用者で異常であり、ビタミンB6の補充量により補正することができる[358,359,360,361,362,363,364]。しかし、エストロゲンはビタミンB6の状態とは無関係にトリプトファン代謝に影響を及ぼす可能性があり［172,364］、したがって、血漿5′-リン酸（PLP）、尿中4-ピリドキシン酸（4-PA）、尿中B6、赤血球アミノトランスフェラーゼまたはトランスアミナーゼ活性などのビタミンB6レベルの他のマーカーは、薬物とビタミンB6の相互作用を調べる際に使用することが望ましいと思われる。
OC使用者は非使用者に比べ、空腹時および非空腹時の血漿中のPLPが有意に低いことが観察された［365,366］。しかし、すべての研究が、PLPレベルに影響を与える可能性のあるビタミンB6の被験者の食事摂取量を考慮しているわけではない。
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OCの使用がビタミンB6の状態に及ぼす潜在的な影響は、コントロールされた枯渇-補充摂食試験でも評価されている。これらの研究では、OC使用者と非使用者に、1つの月経周期にビタミンB6欠乏食を与え、その後、別の周期にピリドキシン0.8-16.6mg/日を含む補給食を与えた[363,364]。
B6の状態を毎週評価するために、包括的なマーカーの配列が使用された。これらのマーカーのうち、トリプトファン代謝物のみがOC使用者と非使用者の間で有意に異なっていた。枯渇期間中、すべてのパラメータの減少は両群間で同様であり、再補充時に1.8mgのピリドキシンは両群のB6状態のパラメータを増加させるのに等しく効果的であった。したがって、ビタミンB6の必要量はOC使用者で高くはなく、このことは、別の、しかし同様にデザインされた研究 [360,367]で確認された。
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ビタミンB6状態のバイオマーカーとして赤血球トランスアミナーゼを用いた場合、OC服用女性233人を対象としたある横断研究では、OC使用者のほぼ50％が、非使用者の18％に対し、B6状態が限界または欠乏であることが示された[368]。逆に、若年OC使用者と非使用者の赤血球トランスアミナーゼ活性の横断的および縦断的データを分析した研究では、差は報告されていない［369］。
* *
要約すると、OCの使用とビタミンB6の必要量との関係については、結果がまちまちである。B6の状態を測定するために使用されるバイオマーカーによっては、OCの使用はB6レベルに悪影響を及ぼすか、あるいは影響を及ぼさないかもしれないため、広範な補充は現在推奨されていない [370]。しかしながら、ビタミンB6補給による介入研究では、このビタミンが欠乏している可能性のあるOC使用者において、B6欠乏の臨床症状の改善と副作用の減少が報告されている［371,372］。
2.12.2. ビタミンB12
いくつかの研究は、OC使用者では非使用者に比べて血清B12レベルが低いことを一貫して報告しているが [172,173,174,175,176,177,178,179,180,366] 、HcyとMMAには差が観察されていない [178,179,180,373,374] 。
これらの研究のほとんどは交絡因子について調整したが、食事摂取量について調整したものはなかった。血清B12の減少が観察され、OC使用者においてHcyとMMAに差がないことは、B12の枯渇ではなく「再分配」を示しているのかもしれない[178]。
OCが循環タンパク質レベルに影響を与えることから、循環中のB12結合タンパク質、すなわちトランスコバラミン（TC）を変化させる可能性がある。ある研究では、血清B12を循環させるが組織には運ばない血清TC1が、OC使用者では非使用者に比べて低く、欠乏ではなく血清中のビタミンB12の結合能が低いことを示している[179]。
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要約すると、OCの使用は血清B12濃度の低下と関連しているという一貫した証拠があるが、これが実際に生化学的なB12欠乏を示すかどうかは明らかでない。ベジタリアンのような、すでにB12欠乏のリスクのある集団にとって、OCの使用による血清B12結合能の潜在的変化が、彼らにどのような影響を及ぼすかは不明である。
2.12.3. 葉酸
OCの使用が葉酸の状態に悪影響を及ぼすという最も古い証拠は、1960年代と70年代に報告された。病院に入院したOC使用者に葉酸欠乏と巨赤芽球性貧血が報告されたいくつかの事例研究［181,375,376,377］に加えて、2ヶ月から5年間OCを服用した女性の横断的分析では、血清葉酸濃度の平均が対照と比較して著しく低く、使用期間とも関連しているようであることがわかった［182］。これらの知見は後に確認されたが、この研究では葉酸の状態はOCの使用期間と関連していなかった [378]。
他の研究では、OC使用者において、モノグルタミン酸ではなく、葉酸ポリグルタミン酸の吸収が低いこと [181]、OC使用は葉酸の代謝及び尿中排泄の増加に関連しているかもしれないこと [379]が明らかにされている。
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1970年から2013年までのケースコントロール研究、コホート研究、及び臨床試験を含む最近のメタアナリシスでは、OC使用は、確かに、血中葉酸状態の低下と関連すると結論づけられたが［183］、同じ期間に実施された他の研究では、OC使用者と対照者の間の葉酸状態の差は見られなかった［380,381,382］。
この不一致は、食事性葉酸摂取量、サプリメントの使用、喫煙、及びアルコール摂取の調整不足を含む交絡問題による可能性がある[172,383]。食事性葉酸の摂取量を考慮した研究においてさえ、結果は様々であった[374,381,384]。葉酸の取り扱いに関する個人間の遺伝的な違いが、このばらつきに寄与している可能性がある[172]。
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要約すると、現時点では、集合的な科学的証拠は、OCの使用が葉酸欠乏を引き起こすという結論を支持するには、一貫性がなさすぎるのである。しかし、OCの使用に関係なく、妊娠可能な年齢の女性において、正常な葉酸状態を維持することは重要である。
2010年、食品医薬品局は、葉酸含有OCの使用を承認した。最近の2つの臨床試験は、この葉酸強化製品の効果をテストし、葉酸を含まないOCを与えられた女性と比較して、葉酸状態のマーカーにおいて臨床的に有意な増加を報告した[385,386]。
2.12.4. カルシウム
いくつかの研究は、OCの使用が若年成人から閉経前後の年齢の女性においてBMDを増加させる可能性があることを報告している[184,185,186,187]。OCの使用は、骨由来のカルシウム喪失の指標である2時間腎カルシウム排泄量および総カルシウム喪失（食事性および骨由来の両方）の指標である24時間腎カルシウム排泄量の両方とともに、骨回転を減少させうる [387,388,389] 。
一方、OCの使用がBMDに有害な影響を及ぼすと報告しているものもある。BMDに対するOCの影響を決定する際には、初回使用時の年齢［188］および人種［189］を含む複数の要因を考慮する必要があるが、身体活動はこの関係における主要な要因であるようである。
20～35歳の女性を対象に行われた横断研究では、BMD値が最も高い人は、長期の運動と短期のOCの使用を併用しているという特徴があり、長期の運動と長期のOC使用には関係が見られなかったと報告されている[190]。
OC使用者と非使用者を運動群と非運動群に無作為に分け、2年間の介入研究を行ったところ、全身骨量（TBBMC）は運動群で高く、OC使用者で低かったが、運動またはOC使用のいずれかが単独で、大腿骨頸部の骨量と機械的強度の正常な付加を抑制し、運動とOC使用の組み合わせは、後者の測定値に対して抑制効果が少なかった［191，192］。
18～30歳のOC使用者と非使用者のBMDに対する800未満、1000～1100、または1200～1300mg/日のいずれかの1年間の食事カルシウム介入の効果を調査するフォローアップ研究では、乳製品からのカルシウムの中位および高位の摂取は、低カルシウム摂取群の人々と比較して、OC使用者を股関節および脊椎BMD全体の損失から保護したことがわかった[193]。OC使用者の骨の健康に対するカルシウムサプリメントの効果を検証した研究はない。
* *
要約すると、TBBMCおよび特定部位のBMDに対するOC使用の効果は、カルシウム摂取量と同様に、身体活動の種類とレベルを含む多くの要因に依存する可能性がある。長期的なOC療法を受け、身体活動が高い女性は、最もリスクが高いかもしれない。
2.12.5. マグネシウム
ほとんどの横断的研究で、OC使用者の血清マグネシウム値は、非使用者および他の避妊法の女性と比べて低いことが示されている [194,195,196,197,198] が、一つの例外がある [199] 。マグネシウム濃度の低下による血中カルシウム／マグネシウム比の上昇は、血液凝固プロセスに影響を及ぼす可能性がある [390,391]。
実際、異なる複合OCの静脈血栓症リスクを調査した26件の観察研究の系統的レビューとネットワークメタアナリシスでは、OC使用は静脈血栓症リスクを増加させ、効果の大きさは使用する組み合わせに依存すると結論づけている［200］。
* *
食事性またはサプリメントによるマグネシウムの効果が、OC使用者のカルシウム：マグネシウム比と血栓の可能性に影響を与えるかどうかを調査するために、さらなる研究が必要である。
2.12.6. ビタミンCおよびE
OC使用者では、非使用者に比べて循環ビタミンCレベルが低いことを示す研究もあるが [383,392,393]、健康的なライフスタイルを送り、ビタミンCを十分に含む食事を摂取している個人にはほとんど脅威にはならないことを示す研究もある [175,394]。
さらに、いくつかの研究は、慢性的なOCの使用は、酸化ストレス、特に過酸化脂質の増加をもたらし、循環ビタミンEが低下することを示している[394,395,396,397,398,399,400]。酸化ストレスおよび脂質過酸化の亢進は、心血管疾患の潜在的なリスクとなる可能性がある。
ある研究では、19人の若く健康な非喫煙女性において、9サイクルのOC使用後に、カタラーゼとグルタチオンペルオキシダーゼ活性、すなわち内因性抗酸化防御がベースラインレベルと比較して増加したことが報告されている[401]。
18歳から40歳の健康な女性120人を対象とした大規模な対照研究において、OC使用者は、150mgのビタミンCと200IUのビタミン剤を含むサプリメントを摂取するか、サプリメントを摂取しないかに無作為に分けられ、サプリメントを摂取しない非OC使用者と比較された。
4週間後、過酸化脂質のマーカーである血漿マロンジアルデヒドレベル、還元型グルタチオンペルオキシダーゼおよびレダクターゼ活性の上昇が、サプリメントを摂取していないOCユーザーで報告されたが、サプリメントを摂取したOCユーザーではコントロールグループと比較してそれぞれの方向が逆になった[395]。
* *
OCの使用が抗酸化バランスに影響を与える潜在的なメカニズムを完全に解明するためには、特に心血管疾患リスクに潜在的な意味があるかもしれないので、さらなる研究が必要である。
3. パートII：栄養状態の影響を受ける可能性のある薬物治療
3.1. 抗うつ薬と葉酸
いくつかの観察研究では、血清、血漿、赤血球葉酸濃度または血漿Hcyで測定される葉酸の状態が、健常対照者と比較して大うつ病性障害（MDD）患者で低いことが報告されている [402,403,404] 。さらに、遺伝子型分析により、メチルテトラヒドロ葉酸（MTHFR）の遺伝子変異がうつ病と診断されるリスクと関連していることが判明し、同様の研究のメタアナリシスで確認された[160]。
米国の若年成人集団（15～39歳）の赤血球葉酸とフィンランドの中年男性（42～60歳）の食事性葉酸摂取量を分析したところ、これらのコホートでは、多くの交絡変数で包括的に調整した後でも、両方の測定値がうつ病症状と逆相関することが分かった［405,406］。興味深いことに、高齢者集団では、葉酸の状態と抑うつ症状との相関は有意でないことがわかった [407,408]。
* *
抗うつ薬治療、特にSSRI治療に葉酸サプリメントを含めることの効果を調査するRCTが実施されている。ある研究では、平均年齢43歳のMDD患者127人が、毎日20mgのSSRIに加え、500μgの葉酸またはプラセボを10週間投与する群に無作為に割り付けられた [161]。
この研究では、葉酸を補給した女性は、プラセボ群と比較して、血漿葉酸が有意に高く、Hcyが低く、ハミルトン評価尺度による抑うつ症状の改善が大きく、副作用の報告が少なかったが、男性では有意な効果は報告されなかった。
* *
葉酸の状態と抑うつ症状との関係は、MDD患者の間で抗うつ薬が広く使用されているにもかかわらず、患者の31-49％が部分反応または非反応であることから、興味深いものである [409] 。さらに、抗うつ薬に反応すると分類された患者の約3分の1は、うつ病の残存症状、薬の副作用、またはその両方であると思われる認知または身体症状を有すると報告された [410] 。さらに、中高年の観察研究では、血中葉酸値の低さは、抗うつ薬治療後の改善に対するより大きな抵抗と関連していることが明らかにされた [162,163,164] 。
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多施設共同逐次並行比較デザイン試験において、75人のSSRI抵抗性MDDの外来患者に、現在のSSRI用量にl-メチル葉酸15mg/日を1～2ヶ月間補助的に投与すると、SSRIに加えプラセボを投与した患者と比較して、反応率、うつ症状スコア変化の程度、さらに症状の重症度の選択尺度において著しく大きな効果を示した [165]。
著者らは、148人の患者に半分の量のl-メチル葉酸（7.5mg/日）を投与した先行試験で、有意な結果は観察されなかったと報告した。葉酸の高用量はまた、忍容性が高く、したがって、SSRI治療に部分的または無反応のMDD患者に対する有効かつ安全な治療戦略である可能性がある。さらに、抗うつ薬に加えてl-メチル葉酸を投与された成人のレトロスペクティブ分析では、抗うつ薬単独療法よりも併用療法の方がうつ病症状の改善に効果的であったと報告された [166,167] 。
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要約すると、低葉酸状態がうつ病と関連している可能性があり、葉酸による補助的治療は、抗うつ薬に反応しないMDD患者を含む抗うつ薬治療を受けている個人に有益であることを示唆する証拠がある。現在のところ、このような能力における葉酸補給の最も効果的な形態、用量、期間に関する公式なガイドラインはない。
3.2. ACEインヒビターと鉄
ACE阻害剤の慢性的な使用による最も一般的な副作用は空咳であり、患者の5-39％にみられる [411] 。一酸化窒素の合成が鉄の存在下でダウンレギュレートされるという証拠 [412] を考えると、気管支上皮細胞における一酸化窒素の生成がACE阻害剤による咳に寄与しているのではないかという仮説が立てられてきた。
これを検証するために、プラセボ対照RCTが、乾性咳嗽を発症したACE阻害薬服用患者19人を対象に、硫酸第一鉄256mg/日を4週間補給した場合の効果を検討した [413] 。鉄の補給後、毎日の咳の重症度の平均スコアの減少は、プラセボ群と比較して有意に大きく、鉄群の3人の被験者が咳の完全な消失を報告した。いずれの群でも鉄の状態には変化が見られなかった。これらの知見は、鉄の補給がACE阻害剤による咳を改善する可能性を示唆しているが、確認するためにはさらなる研究が必要である。
4. 考察
米国成人の一般的な診断名で最も多く処方されている薬剤（PPI、NSAIDs、抗高血圧薬、高コレステロール薬、経口血糖降下薬、コルチコステロイド、気管支拡張薬、SSRI抗うつ薬、OCなど）と栄養素の相互作用に関する証拠の概要を示す（Table 1）。
PPIの使用は、特に高齢者やH. pylori感染者においてB12の状態を悪化させ、貧血患者においては鉄の状態をさらに悪化させ、高リスク者においては骨折を増加させる可能性があることを簡単に説明する。
PPIの使用はまた、マグネシウム、亜鉛、ベータカロチンの吸収を低下させる可能性があるが、後者については証拠が限られており、臨床的な意味は不明である。アスピリンは白血球におけるビタミンCの吸収を変化させ、高齢者、特にピロリ菌感染者では鉄の状態を低下させる可能性がある。
興味深いことに、ビタミンCを追加すると、アスピリンによる胃の病変を防ぐことができる。ループ利尿薬はカルシウムの排泄を促進し、高齢者ではカルシウムのバランスを損なう可能性がある。また、これらの薬の使用はチアミンの状態不良と関連している。
一方、サイアザイドはカルシウムの状態に悪影響を及ぼさないかもしれないが、どちらのタイプの利尿薬もマグネシウムを低下させ、尿中カリウム排泄の増加により低カリウム血症を引き起こす可能性がある。さらに、サイアザイドの使用は、組織の亜鉛の枯渇につながる可能性がある。
ACE阻害剤、特にカプトプリルも亜鉛の状態を損なう可能性があり、高齢者やその他の影響を受けやすい人々にとっては懸念すべき問題である。スタチンの使用は、特に高齢者において血清CoQ10を低下させ、脂溶性ビタミンであるD、E、ベータカロチンの状態に悪影響を与える可能性がある。
メトホルミンは、影響を受けやすい人のB12の状態を悪化させるが、このビタミンを同時に補給することで欠乏を防ぐことができる。カルシウムとビタミンDの併用は、グルココルチコイドの使用による骨折や骨量減少のリスクを軽減する可能性がある。
気管支拡張薬およびSSRI抗うつ薬の使用も骨の健康を損なう可能性があるが、いずれの薬物でもカルシウムおよびビタミンDを同時に摂取した場合の潜在的な影響については調査されていない。一部の女性では、カルシウムの状態が改善されることで、OCの使用による骨量減少から保護される可能性がある。OCはまた、ビタミンB群の状態を悪化させ、血清マグネシウム値を低下させ、酸化ストレスのマーカーを増加させるが、後者は抗酸化ビタミンCおよびEにより減少させることが可能であろう。
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この論文で述べた相互作用の大部分については、その臨床的重要性と潜在的影響をよりよく理解するために、より質の高い介入試験が必要である。これらの研究の多くは、特定の集団がより影響を受けやすいと考えられる潜在的な危険因子を同定しているが、薬物による栄養不足をどのように管理および/または予防するのが最善であるかについてのガイドラインは欠如している。現在、広範囲なサプリメントの摂取は推奨されていないが、リスクのある患者が必須ビタミンおよびミネラルの推奨摂取量を確実に満たすようにすることが重要である。
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栄養状態に悪影響を及ぼす可能性のある一般的に処方される医薬品の使用が増加していることは間違いない [414] 。長期間の薬物使用を必要とする疾患の有病率の増加、および栄養不足の成人人口を考えると、潜在的な公衆衛生への影響は甚大である [415,416,417] 。
若年及び中年の成人は確かに影響を受けるが、複数の薬を同時に使用する可能性が高い高齢者については特に懸念されるところである。高齢者はまた、栄養ニーズとそのニーズを満たす能力に影響を与える生理的な変化を遂げており、これがさらに問題を複雑にしている可能性がある。
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理想的には、臨床医は患者に毎日の食事で十分な量と種類の栄養密度の高い食品、すなわち、野菜、果物、豆類、ナッツ類、種子、全粒粉、魚、赤身のタンパク質、乳製品または豆乳などの栄養強化代替品を摂取して、カロリーと栄養素の必要量を満たし、高カロリーだが空っぽの食べ物や飲み物の摂取は制限するよう勧めるべきである。
残念ながら、医療専門家は日常的に食事のアドバイスをする訓練を受けていないし、診察時に効果的なカウンセリングを行う時間もない。さらに、健康的な食事パターンを推進するための公衆衛生キャンペーンは、長期間にわたって行われた後でなければ、わずかな成功しか収めないことが多い。
成人の多くは、自分の食事に潜在的な不足があることを認識しており、それを補うために栄養補助食品、多くの場合はマルチビタミン/ミネラル（MVM）製剤を摂取している [418,419,420]。
実際、観察データによると、フルスペクトルMVMサプリメントを摂取している成人は、非利用者よりも微量栄養素が不足する可能性が低い（14％対40％、p＜0.02）[421]ことが示されている。介入研究では、MVMの補給は、健康な成人でも微量栄養素の必要量を満たし、栄養状態を改善することが確認されている[422,423]。
また、特に長期間の使用により、特定の慢性疾患の予防にMVMを使用することを支持するエビデンスが増えている[424,425,426,427,428]。歴史的には、有害性の証拠はほとんどないにもかかわらず、医師はMVMを推奨することをためらってきた[429,430,431]。
現在のエビデンスでは、年齢や性別に応じたMVMサプリメントは、ほとんどの微量栄養素の1日値の100％またはそれに近い値で配合されており、一般的に忍容性が高く、死亡率や疾患のリスクを増加させないようである [419]。
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栄養状態を悪化させることが知られている薬剤を服用している患者など、欠乏のリスクがある患者において、全体的に健康的な食事と組み合わせて、1日1回のMVMは微量栄養素の状態を維持または改善する実用的で有効な方法である可能性がある。
医師は、1回分のMVMでは十分なカルシウム、CoQ10、または魚油を摂取できないことに注意すべきである。使用する薬物、患者の基本状態、通常の食事摂取量、現在の状態によっては、別のサプリメントが必要な場合がある。
5. 結論
薬物と栄養素の相互作用を管理する際には、利用可能なエビデンスの強さと質を考慮することが重要である。これらの相互作用の重要性は以前から認識されているが、慢性的な薬物使用の影響を改善するための食事介入および/またはサプリメントの役割を検証する適切にデザインされた観察研究および介入研究は不足している。このレビューで提示されたエビデンスの概要は、今後の研究努力の情報提供に役立ち、最終的には患者ケアに関する推奨事項の指針となるであろう。
利益相反
Diane L. McKayはNature’s Bounty, Co.の科学諮問委員会のメンバーである。Hua J. KernはNature’s Bounty, Co.の従業員である。 Susan H. Mitmesserはこの研究が行われたとき、Nature’s Bounty Co.の従業員であった。