Alzheimer’s disease and gastrointestinal
microbiota; impact of Helicobacter pylori infection
involvement

要旨

背景

以下のような背景がある。アルツハイマー病（Alzheimer disease: アルツハイマー病）は、社会に大きな影響を与える世界的な原因となっている。有望な治療法の研究が盛んに行われているが、その問題はいまだ最新のものではない。因果関係や治療法については様々な仮説が提案されているが、その中で、消化管微生物叢がいわゆる「腸-脳軸」を介して免疫系や脳と相互作用し、ホメオスタシスと疾患のバランスを形成しているという仮説を支持するエビデンスが出てきている。

方法

方法：1990 年 1 月 1 日から 2018 年 10 月 17 日までの PubMed/MEDLINE データベースのシステマティックレビューを実施し、アルツハイマー病 と消化管微生物叢との関連性の可能性に関するアクセス可能な文献を調査した。包含基準は、利用可能な英語のフルテキスト、アルツハイマー病患者と消化管微生物叢に関連する臨床論文の原文とした。

結果

本研究では、当初241件の論文を同定し、重複論文を除去した後、追加検索を行った結果、重複論文を除外した。重複論文を除去し、さらに手動検索を行った結果、24編の論文が我々の包含基準を満たしていた。対象となる論文の大多数は、アルツハイマー病と消化管微生物叢との間の可能性のある関連性を支持していた。最も一般的に調査された微生物はHelicoba r pyloriであった。

結論

我々独自のシステマティックレビューでは、アルツハイマー病とヘリコバクター・ピロリを中心とした消化管微生物叢との関連性が示唆され、因果関係の立証や有望な新規治療法の確立のためにはさらなる研究が必要である。

キーワード

アルツハイマー、認知症、消化管微生物叢、消化管細菌、ヘリコバクター・ピロリ

はじめに

アルツハイマー病は、「老人性認知症」や「認知障害」として広く知られており、中枢神経系（中枢神経系）の神経変性疾患に分類される認知症の中で最も一般的な疾患である。認知症は、進行性の多様な行動・認知機能の障害によって特徴づけられ、アルツハイマー病患者、その家族、介護者、社会に顕著な影響を与える。アルツハイマー病の自然史は進行性で不可逆的であり、その特徴は認知的、機能的、精神的な要素で構成されている[1]。

アルツハイマー病の病態生理は複雑であり、まだ完全には解明されていない。しかし、いくつかの細胞および分子メカニズムManuscriptlikefreeradicaloxidativestress、proeooxicity、ミトコンドリアの機能不全が提案されている。典型的な病理組織学的所見としては、アミロイドβペプチド(Αβ)の細胞外老人性プラーク形成や、アミロイド前駆体タンパク質のアミロイドβへの処理やタウタンパク質の高リン酸化の直接的な結果である細胞内蓄積性神経原線維のもつれなどが挙げられる[2-5]。高リン酸化・凝集したタウの過剰発現は、軸索輸送に障害を与え、ミトコンドリアの異常な分布、ミトコンドリア機能不全、ニューロン障害を引き起こすと考えられている[6]。

いわゆる「消化管マイクロバイオータ」の構成の変化は、様々な腸の障害とは別に、アルツハイマー病を含む中枢神経系の障害にも影響を与えている[1]。この点で、消化管（GIT）と脳との間の双方向のコミュニケーションは、健康時にも疾患時にも発生する[7]。腸-脳軸」という用語は、腸管神経-内分泌系と中枢神経系の間の双方向のコミュニケーションを包含している [8]。この相互作用は、腸と脳における免疫応答の調節を統合しており、このシステムのすべての動作は、消化管微生物叢の活動に大きく影響されているように思われる[9]。消化管微生物は、常在菌でも病原性でも、免疫系、神経系、代謝系、内分泌系を調節し、視床下部-下垂体-副腎軸の活性化状態の調節を助ける重要な調節因子であると考えられている[2,4,10]。同様に、常在菌と病原性微生物の両方が、アミロイドと同様に、いくつかの神経調節物質と神経伝達物質を産生することが知られている[11]。消化管微生物叢の変化は、lamina propria免疫応答の歪んだ平衡をもたらし、その後、中枢神経系を含む遠位部位での全身性炎症性下流反応を引き起こす可能性がある[9]。

具体的には、病原性微生物感染症、抗生物質、プロバイオティクス、または糞便微生物叢移植に曝露されたマウスだけでなく、細菌を含まないマウスからの証拠の蓄積は、宿主の認知またはアルツハイマー病に関連した発症における消化管微生物叢の役割を示唆している。微生物異常による腸管および血液脳関門（BBB）透過性の亢進は、神経変性疾患の病態形成メカニズムに寄与する可能性がある。細菌はBBB/血液脳脊髄液バリア（BCFSB）を越えて、細胞を越えた侵入や傍細胞からの侵入、あるいは末梢循環から感染した単球を介して中枢神経系にアクセスし（「トロイの木馬」メカニズム神経変性を引き起こす可能性がある[1,4,9,12-14]。 具体的には、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症などの脳疾患で報告されている一般的なメカニズムであると考えられている[15]。さらに、「トロイの木馬」メカニズムは、以前に述べたように、BBB／血液脳脊髄液バリアを横断する可能性のあるクラミジア肺炎、B群連鎖球菌、またはリステリア・モノサイトゲネスなどの細菌性病原体に感染した白血球にも適用される[14,16]。同様に、活性化された単球は、おそらくヘリコバクター・ピロリ（Hp）に感染しているか、または腸管の微生物の異常による全身的な伝播がBBB/血液脳脊髄液バリアを伝播する可能性があり、このように脳の病理学の開発と進行を誘発する[9,17,18]。しかし、これらの考察はさらなる解明が必要である。

腸-脳クロストークへのヘリコバクター・ピロリの寄与に関しては、ヘリコバクター・ピロリが微生物叢の組成に影響を与え、微生物叢の不均衡や腸内環境の悪化を引き起こし、その結果、前述の病原性カスケードに関与していることを示す十分な証拠がある。より具体的には、ヘリコバクター・ピロリ陽性患者を対象とした研究では、細菌の多様性が全体的に減少し、プロテオバクテリアの系統レベルでの絶対的な有病率が、バクテロイデテス、アクチノバクテリア、およびフィルミキュートスに続いていることが明らかになった[19]。さらに研究を進めると、同じ患者の便には、病原性を持つ可能性のあるSuccinivibrio、Coriobacteriaceae、Enterococcaceae、およびRikenellaceaeの菌種が増加し、Candida glabrataおよびその他の未分類の菌種が増加していることが明らかになった。これらの微生物の変化は、腸管粘膜バリアの破壊とその結果に寄与している可能性がある[20]。さらに、ヘリコバクター・ピロリは腸管の解剖学的および機能的変化の結果として、神経原性炎症プロセスを活性化したり、微小要素の欠乏によって腸-脳軸の調節障害を引き起こす直接的な神経毒性効果を発揮する可能性がある[21]。
全体的な多様性と相対的な豊富さの変化は、中枢神経系の自己免疫と関連している。消化管微生物叢の不均衡は、アルツハイマー病を含むメタボリックシンドローム（MetS）関連疾患の発症に関連する炎症を誘発する可能性がある。さらに、消化管微生物は大量のアミロイドやリポ多糖類を分泌することができ、これらはシグナル伝達経路の変調やアルツハイマー病発症や脳アミロイド蓄積に関連するプロ炎症性サイトカインの産生に寄与している可能性がある。これらの炎症性サイトカインは、感覚神経、円周臓器、BBB細胞を介して中枢神経系に末梢免疫シグナルを中継する可能性がある。その結果、脳はメディエーターを誘導し、追加の免疫調節機能不全を誘発し、免疫細胞との相互作用を通じて炎症を活性化させ、それによって神経変性を引き起こす可能性がある[1,4,9,12-14]。

これらを総合すると、増加している証拠は、消化管内細菌叢とアルツハイマー病との間に関連があるという考えを支持している。しかし、「腸-脳軸」のモデルは他の神経精神疾患のために十分に確立されているにもかかわらず、認知機能障害や認知症の発症に対する消化管マイクロバイオータの貢献については、あまり説明されていない[22]。本研究では、可能性のある関連性が報告されているかどうかを明らかにするために、私たちがアクセス可能なすべての臨床研究をレビューし、アルツハイマー病の参加者と任意の並べ替えの消化管微生物叢の含意を調査している。

方法プロトコル

我々は、上記の問題を調査するために、アクセス可能な文献のシステマティックレビューを実施した。書誌検索は、システマティックレビューおよびメタアナリシスを報告するためのPreferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) ステートメント[23]に記載されている方法に沿って計画し、実施した。また、査読者のオーバービューについては、コクラン共同研究の方法論に従った[24]。
戦略。1990年1月1日～2018年10月17日にPubmed/MEDLINEデータベースで電子検索を行った。検索結果の参照管理と重複回避のためのソフトウェアはMendeley for Mac, version 1.19.2 (ElsevierManuscriptInc,NewYork,USA).PICOiemsには以下のものが含まれていた。PICOiemsは、(P)アルツハイマー病の成人集団、(I)あらゆるタイプの消化管マイクロバイオームの関与、(C)認知症/認知機能低下のないそれぞれの集団、(O)関連の有無。ブール検索に使用したキーワードは以下の通りであり、すべての組み合わせが可能である。”アルツハイマー」、「認知症」、「マイクロバイオータ」、「消化管内細菌」、「腸内菌共生バランス失調」、「プロバイオティクス」。最初の文献検索結果をもとに手動検索を行い、さらなる論文を同定した。

除外基準

すべての基準は、アルツハイマー病と消化管内細菌叢との関連性の可能性を調査しているすべての研究を特定するために、事前に定義されている。英語で書かれた出版物で、フルテキストが入手可能で、かつ、当社に適格なもののみを検討した。患者を対象とした臨床研究の原著論文と、前述の相関関係を論じた症例・シリーズは、レトロスペクティブまたはプロスペクティブなデザインに関わらず対象とした。動物モデルや培養物を用いたレビューや前臨床研究は除外した。

データ抽出

2 名の研究者（M.D.、G.K.）が、選択された論文のデータを独自に Excel シート（Office 2011 for Mac, Microsoft, Redmond, WA, USA）に抽出した。抽出したデータは表（表 1-2）にまとめ、筆頭著者（M.D.）がレビューした。矛盾する場合は、最終著者（J.K.）の介入によりコンセンサスが得られた。すべてのデータは安全なサーバーに保存され、管理されている。

収集されたデータは以下のパラメータで構成されている：出版年、地理的な地形、研究の種類、患者数と対照者数、追跡調査、基本的な人口統計学的特徴（年齢、性別消化管微生物叢の種類、および可能性のある作用機序と調査の種類。直接的な人口統計学的データが入手できない場合には、参加者の絶対数、性別、安静時の人口統計学的パラメータは、関連する研究資料（例えば、既知の比率や（サブ）集団の絶対数など）を使用して間接的に計算した。レビューの結果は「結果」のセクションで議論されている。

結果

最初のPubMed/MEDLINE電子検索では、Manuscriptatotalnumberof241の結果が得られた（図1）。

重複を除去した結果、当初の検索結果は124件であった。そのうち、すべてのタイトルと要旨をレビューした後、さらに削除した。総説55編、（部分的または完全に）関連性のない臨床研究24編、編集者への手紙15編、基礎研究論文9編（マウスモデル5編、非げっ歯類以外の基礎研究4編論説3編であった。合計 14 本の論文が包含基準を満たしていた。その他の10研究は、類似論文の手探り検索により手動で同定した。最終的に、24件の研究が本レビューの対象となった。本レビューの主な結果は、調査した論文の大多数が消化管微生物叢とアルツハイマー病の悪化との間に正の関連性を報告していたことであった。最も一般的に報告された微生物はヘリコバクター・ピロリであり、その役割は主に病原体または共生体としての役割であるヒトにおける同定された細菌性病原体の一つであった[25]。興味深いことに、慢性炎症、免疫学的メカニズム、アポトーシス、BBBの破壊、腸管障害、MetS関連のアテローム性動脈硬化症など、様々な提案がレビュー論文の著者によって報告されている。しかし、正の関連を考えられるメカニズムに帰属させない研究や、関連がないことを明らかにした研究もあった（表2）。

考察

考察のセクションは、レビューされた論文から検索された作用機序の上記のカテゴリーに沿って構成されている。しかし、病原性メカニズムに従った分類は、読者のより良い理解に役立つ人為的な区別を構成しているに過ぎない。ヒトの病態生理は複雑で複数のメカニズムが共存し、しばしば相乗的に最終的な効果を形成している。例えば、免疫学的な側面は、炎症メカニズムと重複する分野を共有している。

炎症

炎症は、急性または慢性のいずれかであり、多様な刺激や侵入者に対する生物の応答の基本的な方法の一つである。炎症は、最もよく知られている5つの徴候、すなわち、色素（dolor)熱（calor)赤み（rubor)腫瘍（tumor）（腫れ機能喪失（functio laesa）によって特徴づけられる。炎症の最終的な結果は、原因因子の除去だけでなく、損傷を受けた組織の修復である。炎症性成分は、アルツハイマー病発症に対する消化管微生物叢の遠因を説明したいG軸の科学者から頻繁に記述されている。消化管マイクロバイオータは、代謝性疾患や低悪性度の炎症の進行を誘発することで、認知症の発症に直接関係している[10]。特に、アミロイドペプチエスやリポ多糖類を放出する消化管微生物叢（主に細菌）は、サイトカインの誘導を介して炎症性シグナル伝達を活性化し、アルツハイマー病 の病態生理学的カスケードに影響を及ぼす可能性がある[27]。同様に、加齢は炎症状態の段階的な増加によって特徴づけられ、このプロセスは、正常および病理学的老化のgnitiveな低下とリンクされている[28]。同様に、炎症がアルツハイマー病の病態生理に関与していることを示すデータが蓄積されており[29]、神経炎症はアルツハイマー病の特徴であると考えられている[30,31]。

この点で、米国の大規模調査[32]では、ヘリコバクター・ピロリも炎症反応を介してその作用を達成したと主張している。さらに、Northern Manhattan Study (NOMAS) [33]では、1625人の参加者を対象に、ヘリコバクター・ピロリ、サイトメガロウイルス(CMV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)-1およびHSV-2の感染負荷を前向きに検討した。著者らは、過去の感染が認知障害に寄与する可能性があると結論づけた。その原因の一つは慢性感染であった。さらに、フランスの研究[34]では、ヘリコバクター・ピロリは脳脊髄液および一般的な神経炎症を介して認知症への影響を媒介しているという仮説を支持した。さらに、他の研究[35]では、歯周病が全身の炎症を介して、特に認知機能障害と関連している可能性があるとしている。最後に、最近の興味深い研究[36]の目的は、アルツハイマー病患者と健康な被験者の血清と脳脊髄液中の細菌性外毒素ラムノ脂質の存在を調査することでした。著者らは、対照群と比較して、アルツハイマー病患者の両方の体液（それぞれドットブロットとELISAで測定）で有意な上昇を報告し、この所見は、有効なミニ精神状態テスト原稿によって評価された疾患の重症度と相関していた。Theattributedのメカニズムは、腸の異常に関連する慢性炎症とラムノリピッドの放出を含む.

実施された論文の分析では、マイクロバイオータがどのようにしてその遠隔効果を達成することができるかについて、非論理的な仮説的な影響を同定した。しかし、以前にコメントしたように、炎症経路とのオーバーパーピングは可能である。例えば、ヘリコバクター・ピロリ、肺炎クラミドフィラ・CMV、ボレリア・ブルグドフェリ、HSV-1,アルツハイマー病の感染負荷との関連の可能性が検討された[37]。その結果、自己抗体の誘発とそれに続く神経細胞の喪失を伴う感染が作用機序に含まれている可能性が示唆された。さらに別の研究チーム[38]は、脳アミロイドーシスと微生物群Escherichia/Shigella、緑膿菌、Eubacterium re tale、Eubacterium hallii、Faecalibacterium prausnitzii、Bacteroides fragilisとの関連を研究した。この目的のために、多施設横断的研究で認知機能障害のある40人の患者を対象とした。著者らは、認知機能障害や脳アミロイドーシスを有する患者では、炎症を促進するEscherichia/Shigellaの消化管微生物叢の増加と抗炎症性のE. rectaleの減少が、末梢炎症状態と相関している可能性があると結論づけた。さらに、他の研究者[39]は、アルツハイマー病における歯周炎が認知症の重症度と認知機能の低下、および全身性の炎症状態の増加の両方に関連しているかどうかを決定しようとした。研究集団は、202名の被験者を対象に前向きに検討した。歯周病菌ポルフィロモナス・ジンジバリスに対する抗体が、アルツハイマー病患者の血清C反応性蛋白質（CRP腫瘍壊死因子（TNF）-αおよびTNF-α/インターロイキン（IL）-10比の増加と関連していることが明らかになった。さらに、我々は過去に[40]で、ヘリコバクター・ピロリが免疫介在メカニズムを介して作用することを提案してきた。特に、サイトカインであるIL-1,IL-6,IL-8,IL-10,IL-12,TNF-α、インターフェロン-γ、エイコサノイド（ロイコトリエン、シクロオキシゲナーゼ酵素によって触媒されるプロスタグランジン急性期タンパク質（フィブリノーゲン、CRP）などの炎症性および血管活性因子の放出を機械論的に示唆してきた。さらに、単核球を刺激して、フィブリノーゲンをフィブリンに変換する組織因子様プロコアグラントを産生する可能性が示唆された。現在のエビデンスヘリコバクター・ピロリに関連した胃疾患やアルツハイマー病神経障害を含む他の変性疾患において重要な役割を果たしているヒト免疫と細胞免疫の両方の異常については、最近[1]で詳細にレビューされている。

また、ヘリコバクター・ピロリ感染時の認知機能障害は抗ヘリコバクター・ピロリ IgG脳内炎症を介している可能性が示唆されている。米国からのさらなる研究[42]では、最終的にアルツハイマー病に移行した参加者と対照者との間で、歯周病菌に対する血清抗体レベルを比較した（表2も参照）。著者らは、認知機能障害の数年前の被験者において、歯周病菌に対する抗体が上昇していることを示し、歯周病がアルツハイマー病発症やアルツハイマー病進行のリスクに関係している可能性を示唆した。病因的には、Th2細胞の分極を介してIL-11が刺激されていると考えられた。さらに、歯周炎のような慢性疾患は、個々の患者の全身炎症の全体的な “セットポイント “を上昇させるかもしれないという仮説が立てられた、それはまた、アルツハイマー病の発症や進行のリスクを高めるであろう。興味深いことに、著者らは、血管や上衣細胞内のリポ多糖類と大腸菌K99 piliタンパク質が血管損傷や上衣損傷だけでなく、アルツハイマー病患者の白質損傷脳に寄与する可能性があることを報告した。最後に、80人のアルツハイマー病患者が含まれていたイランのケースコントロール研究[44]は、健康な歯周病患者と比較して、合併歯周炎を持つアルツハイマー病患者のTNF-αの血清レベルが統計的に有意に上昇したことを示した。

アポトーシス

アポトーシスは神経疾患の発症に重要な役割を果たしている[45]が、微生物叢に関連したアポトーシスはアルツハイマー病を含む神経変性疾患の悪化要因となる可能性がある[46]。アポトーシスによる神経細胞死は、アルツハイマー病の進行に寄与する重要な因子である[47]。この点で、プロバイオティクスは、神経伝達物質濃度の低下、慢性炎症、Manuscriptoxidativestress、アポトーシスなど、神経変性疾患の病態生理に寄与するいくつかの破壊的な老化の影響を防ぐように見える[46]。アポトーシスとは、プログラムされた死の細胞を指し、主に2つの経路のうち、外因性と内因性のものが含まれている。カスパーゼ8,カスパーゼe-9,カスパーゼ3などのシステインプロテアーゼは、これらの経路に頻繁に関与している[1]。我々[40]や他の研究者[32]は、ヘリコバクター・ピロリはT細胞を媒介とするアポトーシス経路の活性化を介して、この病原性を達成していると推測している。

BBBの破壊

BBBは脳微小血管のレベルに位置し、血液と脳の交換のための最大のインターフェイスを表している。BBBの主な構成要素は、細胞外マトリックスタンパク質からなる共通の基底膜によって周皮細胞とアストロサイトに接続された脳微小血管内皮細胞であり、生理的バリアは、全身循環からのイオン、極性分子、および高分子のフラックスを調節する複雑な接合部によって内皮間隙に形成されている[9]。この選択的な「フィルター」の潜在的な破壊は、生物にとって悲惨な結果をもたらす可能性がある[48,49]。我々[9,40]や他の研究者[32]は、このようなメカニズムをヘリコバクター・ピロリの病原性のもっともらしい解釈として報告している。第二のグループは、BBBの破壊後に脳内にアミロイドが二次的に蓄積するという仮説を追加した。

MetS関連アテローム性動脈硬化症

記述されたメカニズムの一つには、MetSに関連したアテローム血栓症カスケードの暗示が含まれており、これはMetSに頻繁に関連する心臓および脳の両方の障害に影響を与える[50,51]。疫学的データは、MetS関連疾患（糖尿病、動脈硬化、高血圧、脳卒中、一過性脳虚血発作、微小血管病理および喫煙）を含む、いくつかのよく知られたアルツハイマー病の危険因子が、脳灌流を低下させる血管成分を有することを示している。この点で、局所的な脳灌流低下は、前臨床的にアルツハイマー病のリスクのある個体を認識することができ、アルツハイマー病の代謝低下、神経変性、認知機能低下に先行している[52]。また、MetSと関連した重要な独立因子である頸動脈動脈硬化は、認知障害Manuscriptprogressioninアルツハイマー病患者の認知障害に関する予測因子であると考えられている[53]。同様に、老化過程と動脈硬化の特徴である動脈硬化は、認知、脳小血管障害、アミロイドβ沈着との反復的な関連を介して、認知症のエメゲンスク因子である[54]。

歯周微生物に対するIgG抗体のレベルをアルツハイマー病患者110名（認知的に無傷の対照群とそれぞれマッチさせた）の血清中で調査したところ[35]、アルツハイマー病患者群では統計的に有意なIgGの増加が認められた。さらに、著者らはアポリポ蛋白質受容体（APOE）との強い正の関連を示しており、これは心血管疾患とアルツハイマー病の両方の独立した危険因子としての役割を持つようになってきていると考えられている[1,34,42]。さらに、NOMAS [33]では、1625人のサンプルにおける一般的な病原体の感染負荷（表2）が脳卒中や動脈硬化と関連しており、認知状態とも関連していることが明らかになった。同様に、我々は一連の臨床研究[40,55-58]において、ヘリコバクター・ピロリ感染がアルツハイマー病患者に与える影響を調査した。その結果、高ホモシステイン血症とアテローム血栓症との間に強い正の関連性が認められ、そのメカニズムの一つとして高ホモシステイン血症とアテローム血栓症が提案された。ヘリコバクター・ピロリ感染は萎縮性胃炎を引き起こすことが知られており、葉酸とB12の欠乏を介して二次的に高ホモシステイン血症につながる可能性がある[34,41]。さらに、高ホモシステイン血症は、世界的な罹患率および死亡率の主な原因である心血管疾患の独立した危険因子と考えられている[59]。同様に、高ホモシステイン血症はさらにMetSと関連している[60]。興味深いことに、53人と603人の被験者が含まれた2つの連続したフランスの研究[34,61]では、それぞれヘリコバクター・ピロリ感染がアルツハイマー病と関連していることが示された。ヘリコバクター・ピロリの病原性を解釈することができる示唆されたメカニズムの一つは、前述の高ホモシステイン血症とアテローム性プラーク形成であった。30名の参加者を対象とした症例対照研究において、ヘリコバクター・ピロリ血清とアルツハイマー病との上記の関連を検証した他の研究者[41]も、同じ結論と仮説に機械論的に到達した。同様に、追加の著者[32]は、2,000人以上の被験者を含む比較的大規模な横断的研究で、ヘリコバクター・ピロリとアルツハイマー病の関連性を検討した。研究者らは、特に、細胞毒性株を介したアテローム性動脈硬化症の発症とその後の脳卒中、および内皮機能障害に起因する正の関連性を報告した。さらに、ヘリコバクター・ピロリは胃腸の微生物叢の位置を変更することができ、その結果として生じる変化は、ヘリコバクター・ピロリ関連疾患の発症に役割を果たしている可能性がある[19]。

選ばれた論文の中には、さまざまな原因となるメカニズムが多数同定されており、単一のカテゴリーに分類することはできないが、そのうちの1つであると考えられる。イランの無作為化、二重盲検および対照Acceptedclinicaltrial[63]、whichinclu60 アルツハイマー病患者はラクトバチルスアシドフィルス、L.カセイ、L.フェルメンタムと認知機能と代謝状態に関するビフィズス菌ビフィズス菌の効果を評価した。著者らは、12週間のプロバイオティクスの消費は積極的に神経伝達物質の合成や受容体の発現に貢献することを通じて、脳の活性の潜在的な調整に起因していたアルツハイマー病患者の両方のパラメータを調べた影響を与える可能性があると主張した。前述のNOMAS [33]に関しては、別の仮説として、認知機能障害の発症におけるいくつかの神経向性の毒性効果が含まれている。興味深いことに、上記の著者ら[32]は再び、一酸化窒素と宿主構造の分子模倣が、ヘリコバクター・ピロリとアルツハイマー病の間の病因的関連を説明するメカニズムを構成しているのではないかと仮説を立てている。さらに、我々[40]は、ヘリコバクター・ピロリ が血小板や血小板白血球の凝集の促進、活性酸素代謝物の産生、循環脂質過酸化物の産生、または追加の MetS 関連のメカニズムを通じて、アルツハイマー病 の発症にも関与している可能性があるという考えを支持した[9]。歯周炎のアルツハイマー病への影響の別の可能性のあるメカニズムは、上記の分析された2つの論文[34,35]に記載されている、付随する白質増大を伴う内皮機能障害である。ヘリコバクター・ピロリに関連した神経損失は、別の病原性の説明を構成している[64]。

示唆されたメカニズムを伴わない関連性

進行性認知症とClostridium difficileを有する介護施設の入所者を対象に、前向き観察研究[65]で採取された直腸サンプルの分析が行われた。著者らは、進行性認知症の被験者には、重要な腸内環境異常があると結論づけている。また、注目すべきは、アルツハイマー病と神経胆汁症を併発した患者の症例報告である。[66]. 著者らは、この共感染を介して神経膠原病またはアルツハイマー病のいずれかの症状が増悪する可能性を論じた。

新たなデータは、自然免疫の調節や脳機能に影響を与える消化管微生物叢の役割を示している。消化管微生物叢の多様性は、アミロイドβアミロイドーシスに影響を与える宿主の自然免疫機構を調節することができる[67]。この点で、最近のエビデンスは、アクチノバクテリア、バクテロイデス、ルミノコッカス、ラクノスピレース科、ノモナダレスなどの消化管微生物叢の変化がアルツハイマー病の病態に寄与している可能性を示唆している[68]。さらに、最近の実験データによると、消化管微生物は短鎖脂肪酸（SCFAs）などのいくつかの物質を産生することで、アルツハイマー病を含む宿主の健康や障害を調節していることが示されている[69]。消化管微生物叢の調節障害は、SCFA 濃度を調節することにより、アルツハイマー病 の病態生理に寄与する可能性がある。特に、アセトバクターとラクトバチルス、アセテートと同様にアセトバクターとラクトバチルスの量は、失調した微生物叢に由来する最も豊富なSCFAsは、アルツハイマー病ではかなり減少する[70]。消化管マイクロバイオータの組成と多様性が乱され、SCFAsの濃度は、ADマウスで減少している、30以上の代謝経路の変化を予測し、それは、アミロイド沈着とADマウス腸内の超構造的な不規則性に関連する可能性がある。これらの知見は、加齢に伴う消化管微生物叢、属、種のレベルでの重要な変化、およびADマウスの消化管微生物叢の変化の潜在的な原因を強調している。さらに、それらは、アルツハイマー病における治療的介入のための新しい方法を提供する[71]。長期的な広汎性抗生物質による消化管微生物叢の組成と多様性の長期シフトは、プラーク局在化グリア反応性の低下とミクログリア形態の変化を伴うアミロイドβプラーク沈着を減少させる[67]。

関連性なし

それにもかかわらず、調査した病態間の関連性を認めなかった論文も確認されている。日本の研究[72]では、385人の日本人被験者を対象にヘリコバクター・ピロリ感染とアルツハイマー病の間に潜在的な関連性を検討したが、感染とアルツハイマー病の間に関連性は認められなかった。しかし、方法論的な限界に関する2つの重大な懸念が、この研究の結果を非常に議論の余地のあるものにしている。第一に、アルツハイマー病との関連性が明らかになった年齢と性別の両方が2つの研究グループで比較されていなかったことである。したがって、アルツハイマー病患者と対照群を比較しても、しっかりとした結論を出すことは期待できない。第二の懸念は、著者らによって報告された一般的な日本人集団における非常に高いヘリコバクター・ピロリ感染の有病率であること、そして、推論的には、この研究の対照群では、この研究を過小人数にしていること、つまり、アルツハイマー病とヘリコバクター・ピロリ感染との関連性が確立されるかどうか、または除外されるかどうかを証明するためには、おそらく数千人の参加者が必要であることである[73]。スウェーデンの研究チーム[74]は47人のアルツハイマー病患者を対象に研究を行ったが、59人の血管性痴呆患者と8人のMCIも含まれていた。対照群は101名であった。著者らはアルツハイマー病とホモシステインの間に関連性を見いだしたが、ヘリコバクター・ピロリ抗体は研究群間の相関関係を明らかにできなかった。重要なことは、ヘリコバクター・ピロリ血清抗体は新規感染と過去の感染を区別できないため、ヘリコバクター・ピロリ胃炎のゴールドスタンダードとはみなされていないということである。ヘリコバクター・ピロリの組織学的証明は、現在では選択される診断方法と考えられている[75]。最後に、中国のチーム[76]は最近、75人のアルツハイマー病患者の症例対照研究において、トキソプラズマ・ゴンディのアルツハイマー病への可能性のある影響を調査した。アルツハイマー病患者の61.3%と健常者の62.6%が抗トキソプラズマIgG陽性であったが、参加者全員が抗トキソプラズマIgM陰性であった。抗トキソプラズマIgG抗体に関しては、アルツハイマー病患者と対照群との間に有意差は認められなかった。

このシステマティックレビューの結果は、いくつかの制限に照らして考えるべきである。バイアスのリスクと報告が完全に行われていない。さらに、我々自身の簡単なレビューの範囲を超えているが、追加の懸念は、ヘリコバクター・ピロリ陽性とヘリコバクター・ピロリ陰性のアルツハイマー病患者の間で消化管マイクロバイオータに異なるデータがあるかどうかに焦点を当てた更なる研究を保証したかもしれない。さらに、我々は12カ国（全196例中）からの論文のみを掲載している。なお、主要な関与病原体であるヘリコバクター・ピロリの再パンデミック率は、多くの開発途上国で例外的に高いことに注意が必要である。

結論

アルツハイマー病の病因については、現在のところほとんど明らかになっていない。消化管微生物叢は免疫系と多元的に相互作用し、免疫応答を形成していると考えられている。我々のレビューでは、消化管微生物叢、特にヘリコバクター・ピロリが認知機能障害と関連していると結論づけている。しかし、想定されるメカニズムをより深く理解し、実証するためには、さらなる大規模な研究が必要である。例えば、近い将来に発見される可能性のある消化管微生物叢のバイオマーカーは、早期診断に貢献し、それによって、より効率的にアルツハイマー病のコースを制御するためにオフーリングする可能性がある。