論文：アルツハイマー病治療のためのユニークで有望な（オフラベル）薬の組み合わせ 2017

A unique and promising combination of medications for the treatment of Alzheimer’s disease

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29150293/

概要

現在のところ、遅発性アルツハイマー病（AD）患者の進行性痴呆を完全に止めるアルツハイマー病の治療法はない。この失敗の主な理由は、ADが4つの主要な病理学的プロセスによって引き起こされる疾患であると考えられているからである。

現在までのところ、治療法を開発する努力は、これら4つの病因のうちの1つまたは1つだけに対処してきた。1つの病因に対して部分的に有効な治療法であっても、他の病因が未治療のままでは、脳の神経細胞の破壊はとどまるところを知らない。

この病気の4つの原因すべてを阻害する治療法が必要であることが示唆されている。 ADを引き起こす4つの主要な病理過程は以下の通りである：

• I. 脳の血管低灌流とそれに伴うミトコンドリア機能障害
• II. 破壊的なタンパク質の閉塞（アミロイドβ斑と神経原線維変化の蓄積）
• III. 制御不能な酸化ストレス
• IV. 脳内のミクログリアとアストロサイトの機能障害による二次的な炎症性免疫過程

詳細な文献検索の結果、ADの4つの病因を治療する理想的な組み合わせとなる4つの薬剤とビタミンB6が見つかった。 この4つの薬剤はすべて臨床的にさまざまな適応症で使用されており、ADの治療には「適応外」（オフラベル）の組み合わせで使用されるであろう。

これらの薬剤は予備的な研究で認知症の治療に使用され、いずれもわずかな副作用で認知症を抑制するという良好な結果が得られている。 試験管内試験において、5つの薬剤の組み合わせは、4つの病因のうち1つ以上を阻害する効果があり、4つすべてに対して有効であることが示された。

4つの薬剤とは

1. トレンタール（ペントキシフィリン）: 血流改善薬で、末梢動脈疾患治療に用いられ、PDE4阻害作用も持つ。
2. ニセルゴリン（サアミオン）: 脳循環・代謝改善薬で、認知症症状の改善に使用される。
3. ニロチニブ（タシグナ）: 慢性骨髄性白血病治療薬で、最近アルツハイマー病への応用が研究されている。
4. メチレンブルー: メトヘモグロビン血症治療薬で、神経保護効果による認知症治療の可能性が研究中。

ビタミン剤はB6ピリドキサミンである。

この組み合わせの累積的な効果は、ADの進行性痴呆を完全に停止させる効果的な治療を提供するはずである。

x.com/Alzhacker/status/1809086948654657975

はじめに／背景

現在、アルツハイマー病（AD）に対する有効な治療法が存在しないことは論を待たない。有効な治療法とは、アルツハイマー病に特徴的な進行性の痴呆が完全に停止することと定義される。なぜそうなのだろうか？その答えは、遅発性ADは1つの病態ではなく、4つの異なる重要な病態プロセスによって引き起こされるからである。現在の治療法は、主としてこれら4つの病因のうちの1つまたは1つだけを対象としている。たとえ効果があったとしても、一つの病因を抑制したからといって、他の病因が、思考する脳の細胞を死滅させ続けながら、どうしようもない破壊的な経過をたどるのを抑制できるとは限らない。

ADにおいて脳の細胞を損傷する4つの異なる過程は、I.脳血管不全、それに伴うミトコンドリア機能不全の主な原因II.損傷性タンパク質封入体III.制御不能な酸化ストレスIV.機能不全に陥ったミクログリアとアストロサイトによる炎症性損傷である。

以下の図は、これら4つの病理学的過程とその相互作用、そして神経細胞の死に至る影響を示したものである。

• I: Nature Communications 2016年6月号 [1] で報告されたように、マギル大学の研究者たちは、1071人のCE患者の診断可能なパラメーターを評価し、脳血流の著しい低下がADの最も早い症状であることを発見した。Alievら [2]は、この血管低灌流と酸化ストレスが、ミトコンドリア不全を引き起こすことによってAD発症の鍵となるイニシエーターであるとしている。この障害により、必要なATP産生が減少し、活性酸素種（ROS）が過剰に産生される。後者は制御されないと酸化ストレスにつながる。SwerdlowとKahn [3] は、このプロセスを詳述した「散発性ADのミトコンドリア・カスケード仮説」を十分に支持している。
• II: 損傷性タンパク質の閉塞はADの第二の主要原因である。アミロイド斑とリン酸化タウのもつれはすべてのADの脳で見られる。さらに、パーキンソン病性痴呆のレビー小体はADの脳の50％に見られ[4]、前頭側頭葉変性症で見られるリン酸化TDP-43封入体もADの50％に見られる[5]。これらの閉塞によるダメージの影響を考慮しなければならない。
• III.酸化ストレス 酸化ストレスは、細胞を保護するために必要な生理的プロセスである。しかし、このプロセスが制御されないと、老化した脳では、タンパク質、脂質、DNAなどの細胞要素が酸化され、破壊される可能性がある [6]。ADでは、活性酸素の放出に伴って糖酸化が進行する可能性がある。この現象は、ADにおいて著しく増加している [6]。
• IV. 炎症促進過程は、ADの第4の主要な病理学的病因である。これらの影響は、自然免疫が炎症促進状態に移行するため、老年期におけるミクログリアとアストロサイトの機能不全の結果である [7] 。

仮説／理論

これら4つの病理学的プロセスが複合的に作用してADの神経細胞死を引き起こしていることを除けば、効果的な治療法はこれら4つのプロセスすべてを阻害するのが最善であるという結論に合理的に達することができる。この目標を達成するためには、4つの病態すべてに有効な単一の薬剤を探すよりも、複数の治療法を組み合わせることが最も可能性の高い手段である。単一薬剤のアプローチは無駄であることが示されている。

仮説/アイデアの評価

AD治療に理想的な組み合わせとなるはずの4つの薬剤と1つのビタマーが医学文献で同定されている。 4つの薬剤はすべて、さまざまな臨床目的で使用されている標準的な薬剤であり、AD治療に「適応外」で使用されるであろう。前臨床試験でテストされた4つの薬剤はすべて、ADを生み出す4つの主要な病態のうち1つ以上を阻害する。この4つを組み合わせると、4つすべてを阻害することができる。

この組み合わせのメンバーとその有効性の証拠について見てみよう。

トレンタール（ペントキシフィリン）は一般的な血管不全の標準治療薬であり、血管性痴呆にも使用される。経口ペントキシフィリンは血管性痴呆患者を対象に9ヵ月間評価され [8]、治療が有効であるという結論が得られ、脳血管循環低下に対する有益な効果が示された。トレンタールには糖化を阻害する作用もあり [9] 、AGE（advanced glycation end products）プロセスによる二次的酸化ストレスを抑制することが示されている。トレンタールは、ミクログリアからの炎症性サイトカイン [10] の放出を抑制することが示唆されている。

ニセルゴリン（セルミオン）は血管抵抗を減少させ、脳への動脈流を増加させるため、老人性痴呆の治療に使用されている [11] 。活性化したミクログリアとアストロサイトによって誘発される神経細胞死に対するニセルゴリンの効果も報告されている [12]。この効果は、炎症性サイトカインの抑制と脳由来神経栄養因子（BDNF）の増強によって生じる。ニセルゴリンは認知症の治療薬として評価されている [13] 。

メチレンブルー（MB）は、メトヘモグロビン血症やその他の疾患の治療に用いられているが、ミトコンドリアのATP産生を維持し、活性酸素の産生を減少させることが判明している [14] 。アルツハイマー病の治療薬として試され、暫定的な成功を収めている [14]。また、リン酸化タウの産生を阻害することも報告されている [15] 。

ニロチニブは慢性骨髄性白血病の治療に用いられる化学療法剤である。ニロチニブはまた、細胞からタンパク質の封入体を除去するタンパク質であるパルキンの形成を特異的に刺激することが分かっている [16] 。ニロチニブは有害な封入体を除去する目的で、化学療法用量の1/4で使用される。ニロチニブはパーキンソン病患者を対象とした予備試験で使用され、試験した12人の患者のうち、6ヵ月間に治療中止を余儀なくされた患者は1人であり、有効であることが判明している［17］。

ビタミンB6であるピリドキサミンは、病的な糖化と酸化的損傷に作用するAD併用療法の5番目のメンバーである［18］。

仮説の結果と考察

選択された併用療法の選択されたメンバーの有益な効果が合計され、ADを引き起こす4つの主要な病態すべてが併用療法によって阻害されることを考慮すると、この特定の併用療法は、AD患者の進行性痴呆を完全に止めるという選択されたエンドポイントを達成するために、1年から1年半を通して有効であると推定することは妥当である。選択されたエンドポイントが認知症の進行を完全に止めるという点は、新しいAD治療薬を試験するための標準的な方法論とは別の変化を示している。前述したように、標準的なアプローチは、認知症の進行を完全に止めるのではなく、進行速度を遅らせるだけに有効な単一の治療法を見つけることである。そのためには、プラセボを含む最大2000人の患者を統計的に測定する必要がある。これは非常に高価なプロセスである。現在までのところ、この研究は本質的に成功しておらず、選択されたエンドポイントは、この疾患に対する価値ある治療を達成する上で無益である。認知機能の低下を食い止めることができれば、患者の認知機能が最終的にある程度回復し、可能な限り治癒に近づく可能性がある。認知症の進行を遅らせるだけの治療では、このようなことは起こりえない。

また、認知症重症度評価尺度（DSRS）[20]によって測定される認知症の進行が完全に止まるというエンドポイントは、その患者にとって効果的な治療法を測定するための統計的判定を必要としない。この記述の根拠は、Xieら[20]の論文に示されている。72人の中強度AD患者が7年間にわたって評価され、すべての患者が1年間隔で測定された進行性痴呆の測定可能な増加を有することが示された。言い換えれば、すべてのAD患者は衰え、この衰えが適切に行われた治療によって止められることが示されれば、その治療法はその患者にとって有効であるに違いない。

この結論に基づけば、この治療法の組み合わせは、プラセボ患者を必要とせず、効果的な試験のために比較的少数の試験患者を必要とする。15人の試験患者コホートが推奨される。薬代、有給の研究コーディネーター、患者の世話人にかかる費用は、現在の方法では1つの新しい治療法を試験するのに何百万ドルもかかるのに対し、この患者数では年間30万ドル以下と見積もられる。現在の標準的な方法では4年かかるのに対し、我々の方法では12-18ヵ月で確実な結果を得ることができる。

利益相反

著者らは、本研究に不適切な影響（バイアス）を与える可能性のある金銭的、個人的な関係や組織はない。著者には資金源やスポンサーはいない。

付録

薬剤投与量と考えられる重大な副作用

1. トレンタール。体重に応じて1回400mg徐放錠1/2～1錠を1日2回（70kg以下は1/2錠、80kg以上は1錠）、食事と一緒に服用する。徐放性錠剤による治療効果を示したトレンタールの研究では、医学的理由による中止例はほとんどなかった。まれではあるが、トレンタールによる懸念される副作用は、消化管出血または下垂体出血である。

2. ニセルゴリン。30mgを1日2回、いつでもコップ1杯の水と一緒に服用する。この用量で112人の痴呆患者を対象とした効果的なニセルゴリン研究では、医学的理由で中止された患者は1人だけであった。

3. メチレンブルー。1回60mgを1日2回（体重70kg以下は60mg、80kg以上は90mg）食後にコップ1杯の水で服用する。副作用は1kgあたり2mg以下と少ないが、SSRI薬（ある種の抗うつ薬）との併用は禁忌である。治療により、影響を受けた患者の認知機能低下が減少することが示唆されている。

4. ニロチニブ。体重に応じて150～300mgを1日1回投与する。(体重70kg以下は150mg、80kg以上は300mg）。白血病治療の約1/4。(この低用量投与による副作用は、添付文書に記載されているよりも少ないはずである）。食前2時間または食後1時間に服用する。この低用量の薬剤は、損傷を与えるタンパク質の封入体に向けられている。Moussaによる6ヶ月間のパーキンソン病研究では、11/12人の患者がこの投与量によく耐え、治療は安全であると考えられた。グレープフルーツとグレープフルーツ製品は避けなければならない。

5. ピリドキサミン（ビタミンB6）50mgを1日1回投与する。

文献

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