Thrombosis after covid-19 vaccination
www.bmj.com/content/373/bmj.n958/rr-1
2021年4月14日掲載
コービッド-19ワクチンプログラムへの信頼を維持することは、これからの数ヶ月間に不可欠である
CoViDワクチンの注射後の脳への分布は、脳静脈洞血栓症（CVST）のまれな致死的事象の説明になるのであろうか？
www.gavi.org/vaccineswork/serious-blood-clots-more-likely-covid-19-infection-vaccine
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CoViD-19ウイルスベクターワクチン（AZ/オックスフォード社およびJ&J/ヤンセン社）の投与後に発生した脳静脈洞血栓症（CVST）の最近の報告では、出血、血栓、血小板減少を示す特異な臨床症状が見られる。
我々は以前、ワクチン誘発性プロトロンボティック免疫性血小板減少症（VIPIT）のメカニズムを提案し[1-2]、遺伝子組換えCoViD-19ワクチン（ウイルスおよび非ウイルス性ベクターベースの両方）が血小板または巨核球に直接感染し、mRNAの翻訳を引き起こし、その結果、細胞内でスパイク状のタンパク質合成が行われることを報告した。これにより、血小板や巨核球に対する自己免疫反応が起こる可能性がある。その結果、血小板減少症となり、内出血や自然発生的な血栓が発生する可能性がある。また、動物を用いた前臨床ワクチン試験で観察されたように、急性期タンパク質の循環レベルが上昇することも、止血システムが血栓症の可能性を高める一因である可能性を提案した[3]。
ファーマコビジランスデータでは、すべての遺伝子ワクチン（ウイルスベクター、非ウイルスベクター）でCVSTの発生が確認されているが、規制当局の最近の調査では、CoViD-19ウイルスベクターワクチン（AstraZeneca社、J&J/Janssen社など）を注射した被験者では、mRNAワクチンを注射した被験者に比べて、CVSTが異常に血小板減少を伴っていたと報告されている。そこで我々は、これらのワクチンの前臨床試験において、注射部位以外の身体組織（例えば脳）への生体内分布を確認し、まれに脳内で致命的な血栓が形成されることを説明できるのではないかと考えた。
CoViDワクチンに使用されている最新のウイルスベクターはサイレンシングされているが、1回の接種で非常に多くのウイルスを含んでいる（例えば、Ox/AZやJ&J/JanssenのCoViD-19ワクチンでは1回あたり500億個のウイルス粒子、Sputnik-Vでは1回あたり1,000億個のウイルス粒子を含んでいる）。ウイルス粒子は注射部位の筋肉内に留まることはなく、自由に全身に分布し、リンパ系を通って排出されるため、見かけの分布容積は非常に大きいと考えられる。HBVを含むChaAdOx1のBALB/cマウスにおける生体内分布（0841MV38.001試験）では、注射部位で最も高いウイルス量が検出されたが、その他のすべての組織（血液、脳、心臓、鼠径リンパ節、腎臓、肝臓、肺、生殖腺、脾臓など）では、注射24時間後にも低レベルのウイルスが検出された。注射部位から離れた体組織におけるウイルスベクターの比例組織分布は、時間とともに増加すると考えられたが、投与後24時間以降の生体内分布については検討していない。nCoV-19をコードするChAdOx1をマウスの筋肉内に注射した後の生体内分布（514559試験）は，承認時に進行中であった[4]。514559試験では、ChAdOx1 nCoV-19の骨髄、脳、脊髄、坐骨神経などの体組織における生体内分布を調べることを目的としていた。この研究のデータはまだ公開されていないが、これによって脳内でのワクチンデリバリーの証拠が得られるかもしれない。したがって、規制当局が保有するすべてのワクチン関連のデータや分析結果は、これ以上遅れることなく完全に公表されなければならないという意見に同意する。
しかし、514559試験の結果がない場合、ChaAdOx1 HBVのマウスにおける生体内分布（0841MV38.001試験）は、脳組織へのワクチンの送達を確認している。そのため、ワクチンが脳細胞に拍車をかけてCoViDスパイクタンパクを産生させ、脳細胞に対する免疫反応を引き起こしたり、スパイクタンパクによる血栓症を引き起こしたりする可能性がある。このことが、ウイルスベクターを用いたCoViD-19ワクチンで観察された致命的なCVSTの特異な発生を説明しているのかもしれない。すべての遺伝子ワクチンの生体内分布を評価するための情報はほとんど公開されていないが、ワクチンに採用されているウイルスベクターに特徴があるとすれば、同様の技術を用いた他のワクチンでも同様の安全性の懸念が生じることが予想される。このようなワクチンの例としては、AstraZeneca/Oxford社（Chimp adenoviral vector)J&J/Janssen社（Human adenoviral vector 26)CanSinoBio社（Human adenoviral vector 5)Sputnik V社（Human adenoviral vector 26 and 5）などがある。
COVID-19 mRNAワクチン（Pfizer社またはModerna社）については、動物を用いた生体内分布試験は実施されていない。ルシフェラーゼと固体脂質ナノ粒子を用いたサロゲート試験（ファイザー）では、投与部位を超えた肝臓やその他の体組織への生体内分布が確認されている[5]。Moderna社の場合、同様の脂質ナノ粒子デリバリーシステムに配合されたmRNA-1647（CMV遺伝子をコードする）の生体内分布では、注射部位を超えた生体内分布が確認されており、特に、リンパ節、脾臓、眼球への分布が指摘されている[6]。しかし、SARS-CoV-2スパイクタンパク質をコードするmRNAワクチン（ファイザー社またはモデルナ社）の組織特異的な分布の詳細は完全には知られておらず、持病のある人や特定の薬を服用している人におけるこれらのワクチンの潜在的な安全性に関する貴重な洞察を提供することができる。
CoViDワクチンの薬物動態を含む詳細な生体内分布データは、ワクチンメーカーによって行われていない。これは、ワクチンは古典的な薬理学的アプローチよりも免疫学的反応によって作用するという前提のもと、規制当局によって抗原の生体内分布を示す研究が「必要ない」と考えられたためである。しかし、このような免除は、全不活化ウイルス、スプリットビリオン、サブユニットワクチンなど、注射後に直接免疫反応を引き起こすような従来のワクチンを正当化するものではない。
逆に、現代の遺伝子ワクチンは、遺伝子導入を前提としているため、遺伝子を導入したワクチンが注射部位以外の様々な身体組織に与える潜在的な影響を理解するためには、製剤化した製品の詳細な生体内分布と薬物動態の評価が不可欠である。ワクチンは、平均寿命を飛躍的に向上させた医学における偉大な発見の一つである。しかし、もし遺伝子ワクチンがCoViD19のパンデミック以降も持続するのであれば、抗原（コード化遺伝子）の分布を意図した組織のみに限定し、世界的な大規模公開に向けてワクチンの安全性プロファイルを向上させるためには、組織を標的としたアプローチが有効であると考えられる。それに比べて、従来のワクチンアプローチ（古典的な非遺伝子製剤）は、乳幼児から高齢者まで幅広い年齢層で使用されてきた長い歴史があり、従来の方法では抗原の増殖やタイムリーな大規模生産が困難であるにもかかわらず、安全性プロファイルが確立されている。