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The World Goes Bats: Living Longer and Tolerating Viruses
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32640245/
要約
何世紀にもわたって、人々はコウモリが不吉な力を持っていると信じてった。コウモリは、エボラ、狂犬病、そして最近ではSARS-CoV-2コロナウイルスを含む人間に影響を与える多くの致命的なウイルスの祖先ホストであると考えられている。
しかし、コウモリ自身は、これらのウイルスに悪影響を与えることなく耐性を持っている。コウモリが持っている第二の力は、その長寿である。コウモリは、同じような大きさの陸上哺乳類よりも長生きする。
ここでは、コウモリの炎症を抑える能力が長寿にどのように寄与しているのかを検証する。その基礎となるメカニズムは、加齢に伴う病気の新しい治療法を開発するための手がかりになるかもしれない。
今こそ科学を駆使して、コウモリの秘めた力を人間のために活用する時なのかもしれない。
本文
コウモリの自然史
南極を除くすべての大陸に生息する1,400種以上のコウモリがいる（図1 A）。コウモリの大部分は夜間に活動し、洞窟や井戸、屋根裏、空洞の木などの「不気味な」場所に生息していることから、人々はコウモリに悪魔的な性質があると（偽って）思い込んでいる。
多くのコウモリは、ウイルスや他の病原体の伝送を促進する大規模なコロニーに住んでいる。コウモリは、その摂食習慣で多様である。多くのコウモリは飛んでいる昆虫を食べて、他の人は果物や蜜を食べるが、魚やサソリなどの小さな甲殻類をキャッチする肉食性のコウモリもあり、もちろん、血を食べる吸血コウモリもある。
コウモリは、動力飛行が可能な哺乳類の唯一の種であり、いくつかの種は時速100マイルまでの速度に達することができ、それらを地球上で最速の哺乳類になる。
図1 コウモリは同じような大きさの陸上哺乳類よりも長生きする
A）コウモリの主な系統。
B）哺乳類の寿命と体重の関係。コウモリは赤丸、それ以外の哺乳類は黒丸で示している。寿命と体重のデータはHealy et al.
コウモリは多くの生態系において重要な役割を果たしている。食虫性コウモリは、昆虫を大量に消費することで害虫防除を行う。コウモリは作物の害虫を抑制し、農業における農薬使用量を減少させる。また、コウモリは人間の病気を媒介する蚊を消費する。さらに、多くの植物は受粉や種子の飛散をフルーツコウモリに依存している。
コウモリの驚くべき性質の一つに長寿がある。リトルブラウンコウモリ、ブラントコウモリ、ネズミ耳コウモリ、インドオオコウモリなどの多くのコウモリ種の最大寿命は30～40年である 他のコウモリ種の最大寿命は20年前後であり、このサイズの種にしてはまだ非常に長い。
一般的に、種の最大寿命は体重と正の相関がある。大きな種ほど長生きする傾向がある。しかし、すべてのコウモリは、同じような大きさの他の哺乳類よりも長生きするので、哺乳類の回帰線よりも上に落ちる。
ウイルスに対する抵抗性
前述したように、コウモリは大きな密集したコロニーで生活しており、長年にわたって生息しているため、病原体を媒介するための理想的な環境を作り出している。実際、コウモリは狂犬病、エボラ、マールブルグ、ニパー、ヘンドラウイルスを含む多くの致死性ウイルスの祖先宿主であると考えられている、MERS-CoV、およびSARS-CoV-2コロナウイルスの最近の人獣共通感染は、コウモリに由来するか、またはコウモリによって他の種に感染し、その後ヒトに引き継がれたと考えられている。
驚くべきことに、これらのウイルスはコウモリに耐性があり、臨床症状を引き起こさない。最悪のウイルスのいくつかをコウモリに実験的に接種しても、不顕性の感染しか生じなかった。どのような生物学的メカニズムが、コウモリをそのような惨劇に耐えさせ、無邪気にヒトに感染させるほど特別な存在にしているのであろうか（図2）。
図2 コウモリの免疫のユニークな側面
自然免疫反応は、細胞質DNAや外来RNAを感知し、インターフェロン遺伝子のアップレギュレーションやTNF-αやその他の炎症性サイトカインの産生によって反応する。コウモリの種は、PYHIN遺伝子の喪失とSTINGの調節部位の突然変異により、細胞質DNAの感知が減衰するという進化的な適応を受けてきた。
これにより、TNF-αや他の炎症性サイトカインの発現が低下する一方で、IL-10のような抗炎症性サイトカインの発現が上昇する。さらに、NLRP3炎症性サイトカインの活性化はコウモリでは抑制され、IL-1βおよびIL-18の産生の減少につながる。
コウモリでは、RNAセンシングのいくつかの側面が強化されている。コウモリはまた、IFN-αを構成的に発現し、インターフェロン遺伝子の発現を増強し、より活発なオートファジーを有する。これらの適応を合わせると、コウモリは炎症反応を抑制しながらウイルスに耐性を持つことができる。
コウモリで強化されている過程は上向きの青矢印、
抑制されている過程は下向きの赤矢印で示されている。
∗コウモリで正の選択を受けている遺伝子。
#コウモリでは浄化淘汰される遺伝子。
ここで重要なのは、コウモリは非常に多様性に富んでいるため、ある種のメカニズムがすべてのコウモリに当てはまるわけではないということである。ここでは、これらの適応を個々の種に適用した場合と、そこから浮かび上がってくる共通の傾向について考察する。
自然免疫反応は、ウイルスに対する最初の防御ラインである。細胞は、Toll様受容体などのパターン認識受容体を発現し、ウイルス、細菌、寄生虫に由来する病原体関連の分子パターンを認識する。これらの受容体は、抗ウイルス性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインの発現につながるシグナル伝達カスケードを開始する。抗ウイルス性サイトカインにはインターフェロン（IFN）が含まれ、これはウイルスの複製を阻害したり、感染細胞の死を誘導したりする下流の遺伝子の発現を活性化する。
コウモリは、RNAウイルスに対するインターフェロン応答が強い。オーストラリアのクロオオコウモリPteropus alectoでは、IFN調節因子7 複数のコウモリ種において、IFN調節因子3（IRF3）は、下流のIFN応答の活性化を高める潜在的な新規リン酸化部位であるS185を進化させている。
コウモリはまた、他の哺乳類では広範囲の炎症を引き起こすであろうIFN-αを構成的に発現する。しかし、コウモリは炎症を打ち消すユニークな適応を進化させてきた。例えば、彼らは、ヒトまたはマウスのカウンターパートと比較して、一次免疫細胞におけるNLRP3インフラマソームの活性化が有意に減衰していることを示している。
NLRP3は、内因性の細胞損傷および細菌由来またはウイルス由来の感染の両方を認識する重要なセンサーである。NLRP3の過剰活性化は、炎症状態および加齢に関連する疾患にリンクされている。
驚くべきことに、ダンピングされたNLRP3活性は、果物コウモリP. alectoや昆虫性コウモリMyotis davidiiなどの遠方のコウモリ種で観察されたが、これは種をまたいで共通のメカニズムであることを示唆している。
大型褐色コウモリEptesicus fuscusおよびヒトの腎臓細胞を、ウイルス性二本鎖RNAサロゲートであるpoly。したがって、ダウンレギュレートされたTNF-α発現は、炎症を抑制するためにコウモリが使用する別の戦略である可能性がある。
全ゲノムシークエンシングにより、c-RELとNLRP3を含む自然免疫に関与するいくつかの遺伝子が、P. alectoとMyotis davidiiにおいて正の選択下にあることが明らかになった。
コウモリはまた、インターフェロン刺激遺伝子（ISG）のユニークなセットを発現している可能性がある。ミクソウイルス抵抗性1（Mx1）のようなこれらの遺伝子のいくつかは、コウモリにおいて正の選択の下で進化し、ヒト細胞で発現した場合にウイルスの複製を減少させることが報告されている。
コウモリはRNAウイルスに対して強い応答を示するが、彼らは著しく減衰したDNAセンシングを示する。PYHIN遺伝子ファミリー全体が、果実を食べるコウモリと昆虫を食べるコウモリの両方を含む10種のコウモリにおいて欠落していることが発見された。
この遺伝子ファミリーには、インフラマソームおよびインターフェロン経路を活性化する細胞質DNAセンサーAIM2およびIFI16が含まれている。AIM2は、細胞質中で細菌および宿主DNAを認識し、プロ炎症性サイトカイン（IL-1βおよびIL-18）の成熟を媒介するAIM2インフラマソームを形成する。
PYHIN遺伝子座の喪失は普遍的であるように見えるが、残りの配列のゲノム解析は、単一の先祖代々の事象ではなく、遺伝子喪失につながる異なる進化過程を示唆している。さらに、コウモリは、STING依存性のIFN活性化を減衰させた。細胞質DNAに結合すると、cGASはSTINGと結合して活性化し、S358上でのリン酸化につながる。
リン酸化されたSTINGは、最終的にI型IFN応答を誘発する。驚くべきことに、30種のコウモリの分析により、S358残基は、既知のすべての非コウモリ哺乳類STINGタンパク質の間で絶対的に保存されているが、コウモリSTINGタンパク質のどれもS358を保持しておらず、IFN応答の弱体化につながっていることが明らかになった。
DNAを優先的に認識するTLR9受容体は、コウモリにおいて精製選択の下で進化したようであり、リガンド結合ドメインに複数の変異を含む。コウモリのTLR9は、ヒトのTLR9と比較して、CpG含有オリゴヌクレオチドによる低減された活性化を示す。興味深いことに、細胞質DNAセンサーとしても機能するDNA修復タンパク質DNA-PKは、コウモリにおいてポジティブに選択されている、おそらく他のDNAセンサーの欠如を補っている。
様々な炎症性刺激を与えたオオネズミミミズコウモリのマクロファージでは、インターフェロンβ（INF-β）、TNF、インターロイキン-1β（Il-1β）の発現が亢進していた。しかしながら、マウスではなく、コウモリマクロファージにおいて、この抗ウイルス性、プロ炎症性応答は、プロ炎症性応答を中和するのに役立つかもしれない抗炎症性サイトカインIl-10の高レベル転写と関連していた。
コウモリの免疫に関する多数の研究から浮かび上がってくる図は、やや直感的ではない。コウモリに見られる免疫系の適応の大部分は、免疫反応を活性化するのではなく、むしろ免疫反応を減衰させている。
コウモリから学ぶことは、ウイルスと共存するためには、ウイルスに対抗するために免疫系を活性化させるよりも、炎症をコントロールすることが重要であるということである。
おそらく、特定の文脈では、炎症を制御することは、ウイルスと戦うために免疫系を増強するよりも重要であり、炎症性サイトカインストームを引き起こし、病気の表現型を悪化させ、死亡率に寄与する可能性がある。
免疫系以外では、オートファジーはコウモリがウイルスと戦うのに役立つ可能性のあるプロセスである。オートファジー、または「自食」は、細胞タンパク質およびオルガネラを破壊し、リサイクルする細胞プロセスである オートファジーは、損傷したタンパク質を除去することができ、また、細胞からウイルスを取り除くのにも役立つ。
クロオオコウモリP. alectoからの細胞は、狂犬病に関連するウイルスであるオーストラリアコウモリリッサウイルスによって誘導される死に対して、ヒトの細胞よりも感受性が低い。P. alecto細胞は、高用量のウイルスに応答してさらに誘導される基底オートファジーレベルの上昇を示した。
なぜコウモリはウイルスに対するこのような耐性を進化させたのか？コウモリにおける免疫のユニークな進化は、飛行によって駆動されることが提案されている。
コウモリは、唯一の飛行哺乳類であり、飛行は、活動の急激な急増、体温の急激な上昇、およびおそらくは、誤って折り畳まれたタンパク質および損傷したDNAのような、発生する分子損傷に対処するための代謝的適応を必要とする。このように、コウモリは、飛行のたびに炎症の発作に悩まされないように、炎症経路をダウンレギュレートしているのかもしれない。
飛行は確かにコウモリ特有の特徴であり、その適応のいくつかが飛行に関連しているというのはもっともらしい。しかし、一般的に、最も早く進化する遺伝子は、宿主と病原体の軍拡競争に関連する遺伝子である。この進化は病原体の存在によって駆動され、体の構造に大きな変化を必要とする飛翔のような複雑な機能の進化よりもはるかに早く起こる。
我々は、コウモリの免疫の進化の原動力は、ウイルスの迅速な伝播を促進するコウモリのライフスタイルにあると推測している。多くのコウモリは巨大なコロニーを形成し、洞窟の天井や木の上で休息している。コウモリのコロニーの大きさは、数個の個体から数十万個のものまである。これは、大規模な大都市の人間のおそらく例外を除いて、哺乳類の中で最も高い密度であり、その高い移動性と採食行動を考慮すると、コウモリは、ウイルスの非常に高い様々な種類にさらされている。
長寿への適応
コウモリの寿命の長さには目を見張るものがある。ウィルキンソンとアダムスによる最近の研究では、幅広い種類のコウモリの寿命を再構築することができ、先祖代々のコウモリの種は同サイズの胎盤哺乳類の2.6倍長生きしていた可能性が高いことが提案されている。
さらに、極端な長寿はコウモリの種分化の間に少なくとも4回発生しており、記録上最も長寿のコウモリであるブラントコウモリは41年生存している。これらの知見は、長寿は偶然ではないことを示唆している。
長寿はコウモリにとって体力的なメリットがあるために生じたか、あるいは、長寿を促進する他の表現型が選択されたために生じたかのいずれかであり、そのうちの一つは免疫反応の低下である。
コウモリの長寿の背後にある理由は、科学者が進化的な生活史や既知の長寿経路をテストする分子研究のいずれかに基づいて仮説を開発して、議論されたままである。コウモリには、少子化、飛行能力、そして（多くの種では）冬眠する能力、または低エネルギーのトルーパー状態に入る能力など、低死亡率のための選択に有利となるいくつかの特徴がある。
トーポはコウモリや他の種では長寿と関連しており、飢餓状態から動物を保護したり、代謝率が低い時期に恒常性維持を促進したりする可能性がある。冬眠の有益な役割と一致するように、冬眠に入ることができる他の種、例えばグレーマウスキツネザルや13-ラインドリスは、同程度の大きさのマウスよりも寿命が長い。
最近のレビューでは、ホールマークまたはピラーと呼ばれる老化を調節する経路が記述されている。これらのレビューで説明されている重複する経路は、すべて真核生物の様々なモデルにおいて老化と密接に関連している。しかし、それぞれの経路が老化のさまざまな側面にどの程度寄与しているのか、また、それらが階層的な構造でつながっているのかどうかは不明である。
ほぼ確実に、加齢に伴うダメージに直面しても健康を維持するために機能する、ある種のホメオスタシスネットワークの中で、これらはつながっている。このことを示す証拠の一つは、老化を遅らせる遺伝学的、食事学的、あるいは薬理学的介入が、一般的には多くの、あるいはすべての老化の柱に影響を与えることである。
介入は直接的な標的を持っている可能性が高いが、正味の効果はネットワークの保全であり、これは多くの、あるいはすべての柱に影響を与える。この概念が種全体に及ぶならば、長寿のコウモリは多くの長寿の柱に変化をもたらすと予想される。初期の証拠がそうであることを示唆しており、ここでは長寿と特定の老化の特徴とを結びつけている証拠について説明する。
図3 コウモリの長寿適応
コウモリでは老化の多くの特徴が変化しており（黄色の四角）、そのいずれかが長寿の原因となっている可能性がある。重要なことは、細胞間コミュニケーション、幹細胞の枯渇、エピジェネティックな変化など、他の老化の特徴についてはまだ解明されていないことである。López-Otín et al. より改変。
ゲノム研究では、長寿の手がかりがいくつか指摘されている。例えば、ブラントコウモリや他のいくつかの種のゲノムには、膜貫通ドメインの機能を阻害する可能性のある成長ホルモン受容体遺伝子の変異がある。成長ホルモン受容体低型変異は、ヒトでは糖尿病および癌からの保護、マウスでは長寿と関連している。
実際、コウモリは、成長ホルモン受容体ノックアウトマウスに類似した生理学的変化（例えば、膵臓の構造）およびトランスクリプトーム的変化を有する。また、様々なモデル生物およびセンテナリアンにおいて長寿に関連するIGF1受容体の膜貫通領域における興味をそそる変化もある。
これらのホルモンシグナル伝達経路の両方とも、老化の最も強固な柱の一つである栄養シグナル伝達と密接に関連している（図3）。より広範な研究では、26種のコウモリのゲノムデータを、裸のモグララットや他の様々な哺乳類のゲノムデータと比較した 成長ホルモン受容体とIGF受容体の両方で他のゲノム変化が確認されたが、どちらの遺伝子にも正の選択を示す証拠は見られなかったため、著者らは長寿の向上が他の遺伝子の違いに大きく関係していると推測している。
ゲノム維持は重要な長寿保証メカニズムであり、老化のもう一つの柱として認識されている。自由に生きているオオネズミ耳コウモリ（Myotis myotis）の血液サンプルの8年間の縦断的研究において、Huangらは、DNA修復とDNA損傷シグナル伝達経路が生涯にわたって維持されていることを報告し、コウモリ種の癌の低レベルと一致している。
DNA修復経路の中でも、DNA二本鎖切断修復は長寿と最も強い相関を示す。驚くべきことに、ATM、Rad50、Lig4、DNA-PK、Ku80、BRCA2のようないくつかのDNA二本鎖切断修復遺伝子は、2種のコウモリにおいて正の選択下にあることが示された。
興味深いことに、DNA-PKおよびRad50のようなこれらのDNA修復遺伝子のいくつかは、自然免疫応答におけるDNAセンサーとしても機能する。したがって、コウモリで進化した遺伝的変化は、両方のプロセスを同時に調節する可能性があり、自然免疫応答は、正の選択の進化的ドライバーである可能性がある。
しかし、DNA-PKとRad50に対する陽性選択が、免疫センサーとしての活性を増加させるか減少させるかを検証するためには、さらなる研究が必要である。これらの変化は、STINGシグナル伝達の減衰を補うか、あるいは代わりに、コウモリのDNAセンサーをさらに減少させる可能性がある。
ミトコンドリアの機能不全は、進化のスペクトル全体にわたって老化の特徴であり、老化のもう一つの柱として高度に支持されている。コウモリの飛行に伴うエネルギー要求は、ミトコンドリアの呼吸代謝の亢進を必要とし、これは過剰な酸化的損傷を発生させることが予想される。
この損傷を打ち消すために、コウモリは、より効率的なミトコンドリアを進化させ、消費される単位酸素あたりのより少ないH2O2を生成している。コウモリの線維芽細胞はまた、タンパク質に対する酸化的損傷のレベルが低く、急性酸化ストレスに対する抵抗力があることが示されている。
生体内の抗酸化物質に関するデータは限られており、スーパーオキシドディスムターゼ（SOD）レベルは脳内では同程度であるが、心臓では高いレベルになる傾向があると報告されている。別の研究では、寿命の異なる 2 種類のコウモリを比較したところ、寿命の長い種（Desmodus rotundus）の方が寿命の短い種（Myotis velifer）よりも複数の組織にわたる抗酸化活性のレベルが高いことがわかった これは DNA 損傷のレベルの低下に対応していた。
酸化ストレス時の保護恒常性の維持を助けるために、コウモリは主要なヒートショックタンパク質をより高いレベルで発現する。これは、コウモリが飛行とともに高温に耐えることを同時に可能にし、加齢とともにタンパク質の恒常性を維持することを可能にしている可能性がある。
コウモリはまた、年齢の上昇に伴って強化されたオートファジー活性を示す、彼らの細胞が損傷したタンパク質やオルガネラをクリアする能力がより優れていることを示唆している。
この後者の知見は、より高いレベルのマクロオートファジーを検出するコウモリ線維芽細胞における研究と一致している。興味深いことに、強化されたオートファジーはまた、上述のように、ウイルスに対する強化された保護をコウモリに提供する。
ミトコンドリアの酸化ストレスの増加はまた、ミトコンドリアDNAの変化、またはヘテロプラスミーを生成することが期待されるであろう。しかしながら、M. myotisにおける酸化性病変は、年齢に依存しない方法で低率でしか見られず、損傷したミトコンドリアのより良い修復または除去を示唆している。
最近の研究の一つは、ATPを消費するキナーゼのミトコンドリア膜へのテザリングによるミトコンドリア膜電位の制限に関与するシステムが、活性酸素種の産生を制限するメカニズムである可能性を示唆している。このシステムはマウスでは加齢とともに失われるが、セバオオコウモリ。
加齢とともに、コウモリは、典型的に哺乳類では観察されない慢性炎症に関与する遺伝子のアップレギュレーションを回避する。これは、おそらく、上述したウイルス感染による炎症を抑制するために進化した多数のメカニズムに起因する。
マイクロバイオーム研究は、マイクロバイオームが加齢に伴って大きな変化を受けるマウスおよびヒトとは対照的に、ミオティス・ミオティスは、経時的に変化しない安定したマイクロバイオーム組成を有している可能性があることを示している。加齢に関連した腸内環境異常が炎症を誘発するので、コウモリの安定したマイクロバイオームを維持する能力は、加齢に関連した炎症の欠如に寄与するか、または対照的に、炎症のレベルが低いと、より安定したマイクロバイオームが促進される可能性がある。
未回答の大きな問題の一つは、コウモリの加齢に伴う細胞の老化がどの程度起こるのかということである。細胞の老化は哺乳類の加齢に伴う慢性炎症の主な原因となる可能性があるため、もう一つの柱である細胞の老化がコウモリ種の加齢に伴って変化するかどうかを判断することが重要である。この問題に対処するためには、生体内試験（in vivo）および細胞培養での詳細な研究が必要である。
老化の他の特徴の中で、テロメアの萎縮は限られた範囲で研究されてきたが、その結果はまちまちであった。寿命の短いコウモリ種であるRhinolophus ferrumequinumとMiniopterus schreibersiiはテロメア短縮を示すが、最も寿命の長い種であるMyotis myotisでは証拠は見つからなかった。
このコウモリは、明らかにテロメラーゼを発現しないが、テロメア維持およびテロメアの代替長化。エピジェネティックな変化、細胞間コミュニケーション、および成体幹細胞の枯渇を含む老化の他の柱は、まだ解決されておらず、さらなる研究のための肥沃な根拠でもある。
炎症と長寿
コウモリをウイルスから守るために進化したメカニズムの大部分は、コウモリの長寿に寄与している可能性が高い（図4 ）。
コウモリは、炎症に対抗するための複数の戦略を進化させた、TNFシグナル伝達の減衰、および細胞質DNAに対する応答の減衰などである。炎症は、心血管疾患、癌、アルツハイマー病、および糖尿病を含む複数の加齢に関連した病態のドライバーとして浮上してきた。このことから、自然免疫系の慢性的な生理的刺激の長期的な結果として定義される、老化の間にダメージを受けるようになる炎症という概念が生まれた。
炎症を誘発する因子には、ウイルス、マイクロバイオーム細菌、老化細胞、および細胞DNAやタンパク質を含むデブリなどの細胞損傷の自己産物が含まれる。これらの因子のいずれかによる炎症を軽減することは、長寿のために有益である可能性がある；しかし、コウモリの進化は、細胞質DNAセンシングのメカニズムを特異的に減衰させたように思われる。
図4 長寿化を促進するコウモリの免疫機能の変化
コウモリでは老化の多くの特徴が変化しているが、私たちは、ウイルス耐性と炎症の減少につながる免疫の変化が長寿の変化の根底にあるのではないかと推測している。この変化の下流には、動脈硬化、関節炎、神経変性、癌などの炎症を原因とする加齢性疾患の減少が含まれていると考えられる。これは、順番に、コウモリの長寿を促進する。
遊離DNAは細胞質には存在しないはずで、細胞質に入ると警告を発する。細胞質DNAセンサーは、侵入してくるウイルスから細胞を守るために進化していた。しかし、細胞質DNAの供給源はウイルスだけではない。ミトコンドリアDNAは、TLR9、メラノーマ2（AIM2）には欠く、cGASなどのパターン認識受容体によって認識され、インターフェロン応答の活性化を誘発することができる。
ミトコンドリアDNA関連の炎症ソーム活性化は、アテローム性動脈硬化症および黄斑変性症などの加齢に関連した状態と関連している。細胞質へのミトコンドリアDNAの放出は、神経変性およびパーキンソン病と関連している。興味深いことに、パーキンまたはPink欠損マウスでは、ミトコンドリアDNA放出は運動によって沈殿したが、INF-α受容体のブロックまたはSTINGの欠失は炎症を救済した。
酸化的損傷および小胞体ストレスなどの他のタイプのミトコンドリアストレスもまた、ミトコンドリアDNAの放出をもたらす可能性がある。したがって、改善されたミトコンドリアの維持および減衰された細胞質DNA感知を表示するコウモリは、これらの年齢に関連する条件から保護される可能性がある。
最近の研究では、加齢や細胞老化の間に核DNAが細胞質に入り込むことが明らかになった。老化細胞では、染色体DNAの断片が細胞質中に排出される。さらに、核DNAには、内因性の寄生体がトランスポーズ可能な要素の形で含まれており、その一部は進化の過去にウイルスに由来するものである。
長間隔核要素（LINE1s）は、ヒトゲノムの17%を構成する逆転写可能要素である。LINE1sは逆転写酵素をコードし、RNA中間体を含むコピーアンドペースト機構を介してトランスポーズする。最近の研究では、ヒトおよびマウスの老化した組織においてLINE1sが脱抑制されるようになり、転写が増加し、それに続いて逆転写が起こり、LINE1の細胞質DNAコピーが形成されることが示された。
これらの細胞質DNAは、cGAS／STING経路の活性化を介してIFN応答を誘発し、加齢性無菌性炎症のための新しい経路を提供する。cGAS／STING経路は、細胞の老化にも関与しており、老化と細胞質DNAとをさらに結びつけている。老化に加えて、レトロトランスポーズ可能要素の活性化およびDNAに対する反応性もまた、ヒトにおける様々な自己免疫疾患と関連している。
驚くべきことに、コウモリはDNAトランスポゾンに耐性を持つという点でユニークである。DNAトランスポゾンは、DNAの中間体を含むカットアンドペースト機構を介してゲノム内を移動する。このようなトランスポゾンは無脊椎動物にも存在するが、一般に哺乳類のゲノムでは不活性化されて化石化している。
コウモリのベスパルチリオニド科だけが、かなりのレベルの活性DNAトランスポゾンを保有していることが知られている。このコウモリ科には、最も長寿のコウモリを含むミョウチス属が含まれており、上記のいくつかの文脈で議論されているが、これは、これらの動物が例外的に健康であることを示唆している。活性な DNA トランスポゾンを許容する能力は、細胞質の DNA 感知を減衰させることと関連している可能性が高い。
増加する証拠は、cGAS／STINGセンサーを老化および加齢に関連する疾患にリンクさせる。マウスモデルでは、STING欠損はプリオン誘発神経変性および神経炎症の表現型を緩和した。DNA損傷シグナル伝達に関与するATMキナーゼの変異によって引き起こされる早老症症候群失調-テランゲエクスタシア（A-T）は、癌素因、放射線感受性、および神経変性を特徴とする。
A-T患者およびAtm -/-動物モデルのいずれも、対照群に比べて、炎症性サイトカインおよびその他の炎症性マーカーの血清レベルが高い。A-Tにおける神経炎症はSTINGおよびAIM2の活性化と関連しており、STINGの阻害は神経毒性サイトカインの過剰産生をブロックする。
興味深いことに、ゲノム不安定性および複製ストレスをもたらすことが知られているハッチンソン・ギルフォード症候群線維芽細胞におけるプロゲリン発現が、細胞質DNAおよびSTING活性化を導くことも報告されている。
印象的なことに、高齢のポーランド人コホートの最近の研究では、STING発現の減少につながるSNPは、特に炎症が主要な因子である慢性肺疾患の加齢関連疾患からの保護と関連していた。
また、同じSNPは、肥満に起因する心血管疾患からの保護となることが報告されている。まとめると、STINGの活性化は加齢に関連した病態にリンクしているが、STINGシグナル伝達を減衰させることは、コウモリとヒトの両方において加齢に関連した病態からの保護を与えるようである。
PYHIN遺伝子ファミリーは、複数のコウモリ系統において完全に失われている。神経炎症の間にアストロサイトおよびグリア細胞においてPYHINがアップレギュレートされることが報告されているが、老化および加齢に関連した病態におけるPYHIN遺伝子ファミリーの役割については、より詳細に調査する必要がある。
NLRP3 inflammasome活性はコウモリでは減衰している。NRLP3はカスパーゼ-1を活性化し、プロ炎症性サイトカインの処理を媒介する。NLRP3の炎症性サイトカインは、肥満、2型糖尿病、アルツハイマー病などの代謝性疾患や認知疾患と関連している。
NLRP3を欠失したマウスは、パーキンソン病の発症に抵抗性である。インフラマソーム活性化の産物であるIL-18は、アテローム性動脈硬化症の開始および進行において重要な役割を果たしている可能性がある。
複数の研究により、NLRP3および／またはカスパーゼ-1欠損マウスは、高脂肪食に曝露したときに耐糖能およびインスリン感受性の改善を示すことが明らかにされており、NLRP3が2型糖尿病に関与していることが示唆されている。
驚くべきことに、マウスを用いてNLRP3イン フラナソームを切除すると、健康寿命が延び、脳や末梢組織における複数の加齢に伴う変性変化が抑制される。これらの研究から、NLRP3は加齢に伴う炎症を制御する上流の標的であり、NLRP3の活性を低下させることで、炎症に起因する複数の加齢に伴う疾患を遅らせることができ、コウモリの長寿に寄与し、ヒトでは寿命と健康寿命の延長の標的となることが示唆された。
コウモリは、炎症性刺激に応答して減衰したTNF-α発現を示す。TNF-αは多数の疾患状態に関与しており、活性が増強されることで、加齢に関連する疾患の範囲にリンクしている。TNF-α発現は、肥満に関連したインスリン抵抗性において直接的な役割を果たしている。
TNF-αの活性化は、アテローム性動脈硬化症；アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患；変形性関節症；サルコペニア；および他の様々な疾患。したがって、TNF-α応答の減少は、コウモリの長寿に寄与する可能性がある。
病原体に対する継続的な軍拡競争において、進化的な体力は機能的な免疫系を必要とする。しかし、高度に活性化された免疫系は、若年期のフィットネスを増加させるが、長寿を制限する可能性がある。一例として、ヒトにおけるApoE4対立遺伝子は、子供の病原体抵抗性を向上させるが、高齢者における認知症や動脈硬化のリスクの有意な増加と関連している。
なぜコウモリの進化は、長寿に有利な方法で調整された免疫系の機能に結果をもたらしたのであろうか？
私たちは、コウモリがウイルス性病原体に例外的に多く曝されたことで、ウイルスと戦うのではなく、ウイルスと共存する方法を開発せざるを得なかったのではないかと推測している。
コウモリは哺乳類の中でも特にコロニーの大きさと密度が高く、長距離を飛ぶことができるという特徴を持っている。大都市に住み、空の旅を楽しんでいる現代人は、コウモリのウイルス曝露レベルに近づいているかもしれない。
しかし、コウモリが6,000万年から7,000万年前に進化したのに対し、人間はこのようなライフスタイルを楽しんでいたのは100年足らずのことである（図5）。私たちは、ヒトの免疫システムは、このように頻繁に多様なウイルスにさらされることに対処するために進化していないと推測しているが、これは自己免疫疾患の増加やパンデミックへの感受性に現れているのではないかと考えている。
このような状況下で健康で長生きできるようなコウモリのような適応を人間が自然に進化させるには、容認できないほどの時間が必要であるが、より短期間でコウモリのような適応を人間にもたらすための薬理学的介入が開発され、ウイルス感染による病気の負担を軽減し、加齢に伴う病気を遅らせることができるかもしれない。
図5 高人口密度と空の旅への適応
人間は小さな家族のグループで生活するように進化した。最初の都市は紀元前3000年から4000年に定住したが、かなりの数の人々が大都市に住むために移動したのは、ここ数世紀の間に限られている。空の旅はさらに最近の開発であり、最後の100年で利用できるようになった。コウモリは、しかし、60〜70万年の間にこれらの課題に対処するために進化していた。
コウモリの戦略に基づく治療
コウモリは、特に核酸センシング経路を減衰させることで炎症を抑制する複数のメカニズムを進化させてきた。核酸感知経路を標的とした多くの薬理学的介入が既に開発されていた。歴史的に、これらの経路の活性化剤を開発して、抗ウイルス薬または抗がん剤として機能することに焦点が当てられてきた。
しかし、炎症が自己免疫から加齢に伴う疾患まで幅広い疾患に寄与しているという認識に伴い、関心は核酸センサーのアンタゴニストの開発に移ってきた。これは、核酸センシング経路内の冗長性が高く、感染に対する脆弱性を増大させる危険性があるため、挑戦的な課題であることが証明された。ここで、コウモリの研究から得られた情報は、創薬に役立つ可能性がある（表1）。
表1 炎症を抑えるコウモリの適応と人間の治療法
原文参照
TNFシグナル伝達はコウモリにおいて阻害され、抗TNF治療薬は、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、およびクローン病のような多種多様な自己免疫疾患の治療に成功裏に使用されている。
抗TNF治療薬は、典型的には、TNFまたはTNF受容体のいずれかに対するモノクローナル抗体である。これらの薬剤は、炎症を効果的に緩和し、組織破壊を防ぎ、患者の死亡率を減少させる。興味深いことに、TNFアンタゴニストで治療された関節炎患者はまた、心血管疾患の改善を示した、TNF阻害が加齢に関連した疾患に対してより広範な利益をもたらす可能性があることを示唆している。
NLRP3インフラマソームはコウモリにおいて減衰しており、NLRP3の異常な活性化は、幅広い範囲の加齢関連疾患にリンクしている。マウスの炎症状態を緩和するいくつかの直接的なNLRP3阻害剤が報告されている。
アルツハイマー病、パーキンソン病、心血管疾患などの加齢関連疾患を含む炎症性疾患を治療するために、改善された効力および安全性プロファイルを有する多くの新規阻害剤が開発されている。
コウモリは、減衰したcGAS-STING経路を示す。驚くべきことに、薬物開発における最近の進歩は、これら2つのタンパク質を標的とすることにおいて正確に達成されておりSTINGの低分子阻害剤が最近報告されている。これらの分子は、ヒトおよびマウス細胞の両方においてSTING媒介の炎症性サイトカイン産生を減少させ、マウスモデルにおいて炎症性状態を改善するのに有効であった。
cGAS阻害剤も開発されている。これらの化合物の最初の用途は、自己免疫疾患の治療のためのものであろうが、最終的には、これらの化合物が老化および加齢に関連する疾患を標的とするレジメンが開発される可能性がある。
驚くべきことに、いくつかの古くから広く使用されている薬剤が、cGASを減衰させることが判明している。これには、アスピリンおよび抗マラリア薬キナクリンおよびクロロキンが含まれ、コウモリで阻害された経路を標的とすることは、ヒトに健康上の利益をもたらすという考えを支持する。
興味深いことに、アスピリンは、心血管疾患のリスクを低減するために少量ではあるが広く使用されており、雄マウスにおいて適度に寿命を延長することが示されている。
コウモリはまた、新規な治療標的を特定するのに役立つ可能性がある。上述したように、コウモリは、核酸センシングに関与する遺伝子のPYHINファミリー全体を失った。
AIM2、IFI16などのPYHIN遺伝子の薬理学的標的化を、加齢に関連した疾患や自己免疫疾患の治療のために探索することは興味深いことであろう。興味深いことに、AIM2欠損マウスは、重篤な有害表現型を示さないが、電離放射線に対する強化された抵抗性を示す。
最近の研究では、レトロトランスポゾンが加齢とともに活性化し、cGAS-STING経路を介して不稔性炎症を駆動することが示された。コウモリはまた、トランスポゼッション可能な要素を扱うのが特に得意である。
驚くべきことに、HIV逆転写酵素を標的とするために開発されたヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を用いて逆転写活性を阻害すると、マウスモデルにおいて加齢に伴う炎症が改善された。
マウスは、炎症性サイトカインの発現の低下；細胞の老化および老化のマーカーであるp16INK4A遺伝子の発現の低下；およびメチル化年齢の低下を示した。プロゲロイドSIRT6欠損マウスをヌクレオシド逆転写酵素阻害剤で治療すると、マウスの寿命が2倍になり、炎症が減少し、複数の組織にわたる病理が緩和された。
したがって、逆転写可能な要素を標的とすることは、加齢に関連した炎症を改善するための有望な戦略である可能性がある。汎用逆転写酵素のための鎖ターミネーターとして機能する既存のヌクレオシドアナログに加えて、LINE1逆転写酵素またはエンドヌクレアーゼタンパク質を標的とする特異的阻害剤を開発することができ、これは他の細胞性ポリメラーゼに対してより低い毒性を有するであろう。そのような化合物は、熱性老化を促進するために使用され得る。
老化細胞は、不毛な炎症を促進することにより、様々な加齢関連疾患の発生に寄与することが示されている。コウモリの細胞老化についてはほとんど知られていない。
しかしながら、老化はcGASを必要とし、コウモリはcGAS-STINGシグナリングを減衰させるので、1つは、老化応答がコウモリにおいて減衰されることを推測することができる。したがって、老化細胞を選択的に除去する官能性化合物は、ヒトにおけるコウモリ様適応を薬理学的に促進するための別の方法であるかもしれない。
老化細胞をアブレートするための遺伝的戦略が、マウスのヘルススパンおよび寿命延長につながることがすでに報告されている。多くの異なる官能性分子が同定されており、いくつかは、老化を遅らせるおよび／または加齢関連疾患から保護することが報告されている。
今後の展望
要約すると、コウモリは致死性疾患の発生源として、また、現在のパンデミックの原因となった SARS-CoV-2 に類似したウイルスを保有しているだけでなく、加齢に関連した疾患を治療し、長寿を促進するための新しい治療法を開発するための道筋を明らかにすることで、人類に多くのことを提供することができる。
コウモリの自然免疫反応の変化に関する研究では、すでにいくつかの小分子のクラスが指摘されており、そのうちのいくつかは老化との関連性を持っている。しかし、コウモリがどのように炎症に対処しているかを理解するには、氷山の一角に過ぎず、より多くの研究が必要であることは明らかである。
これは他の老化の特徴についても同様で、まだほとんど研究されていない。ヒトでテストできる特定の経路を標的とした低分子を見つけることに加えて、マウスでコウモリの特定の変化を操作して、それが寿命と健康寿命の向上につながるかどうかを調べることも興味がある。
コウモリは、ウイルス感染への反応を選択するための二次的な結果であったとしても、また、飛翔したり丸まったりする期間に伴う劇的な代謝状態の変化の結果であったとしても、より長く、より健康的な生活を経験するための戦略を歪んだ形で進化させ、最終的には成功してきた。
前世紀の人類は、コウモリのようなライフスタイルを作り上げていた。新しいライフスタイルが提示する課題に対処するために「コウモリのような」戦略を採用することで、私たちは21世紀の2つの最大の医学的課題と思われるものを解決できるかもしれない：ウイルスのパンデミックの台頭と、最大の危険因子として共通している老化を伴う慢性疾患の増加である。