COVID-19と自己免疫との接点　現在の理解は？

オンラインで2021年3月8日に公開

N. Winchester, BS,1 C. Calabrese, DO,2 and L.H. Calabrese, DO2

概要

ウイルス感染症は、歴史的に自己免疫疾患と複雑な関係にある。自己免疫疾患の既往があり、しばしば免疫抑制療法を合併している患者にとって、複雑な免疫生物学的疾患であるCOVID-19は、感染時にCOVID-19の自然史が変化する可能性を含め、多くの潜在的な影響がある。さらに、自己免疫疾患が認められない人は、自己抗体の形成や臨床的な免疫介在性炎症疾患の発症という形で、ウイルスによって誘発される自己免疫に対して脆弱である可能性がある。パンデミックのごく最近まで、このCOVID-19と自己免疫疾患との関係はあまり検討されてこなかったが、このような調査は、免疫病因の解明や新しい免疫ベースの治療法の開発につながる可能性がある。本レビューでは、この関係について、免疫病発症のメカニズムと臨床的意義の両方に関連する一連の問題を検討する。

キーワード

COVID-19,SARS-CoV-2,自己免疫、免疫介在性炎症性疾患、MIS-C、自己抗体、DMARDs

序論

a) ウイルスと自己免疫

ウイルス感染と自己免疫疾患は複雑な関係にある。ほとんどのウイルス病原体に対する我々の抗ウイルス防御は、自然免疫と適応免疫の両方からの統合された反応である。これには、インターフェロン(IFN)の重要な役割、特異的な体液性および細胞性応答の形成、サイトカインやケモカインなどの炎症および修復のエフェクターの産生、免疫記憶の発達により免疫学的攻撃を終息させることができる免疫制御要素などが含まれる[1]。これらのエフェクター経路は、自己免疫疾患や自己炎症性疾患の免疫病因にも関与している。自己炎症性疾患は、エフェクターとなる炎症経路と、炎症反応に有利な寛容性制御機構との間に不均衡が生じたときに発症する[2]。ほとんどの免疫疾患では、この不均衡の本質はまだ完全には解明されていない。一般的に、自己免疫は遺伝的要因と環境的要因の組み合わせによって生じると考えられており、その中にはウイルス感染も含まれている可能性がある。C型肝炎とクリオグロブリン血症[4]、B型肝炎と関節炎、血管炎[5]、HIVと一連の炎症性疾患[6]など、多くのウイルス疾患がさまざまな自己免疫疾患の病因となることが明らかになっている。また，ヘルペスウイルスは，全身性エリテマトーデス（SLE），関節リウマチ（RA），シェーグレン病など，さまざまな自己免疫疾患と関連している[3, 8]。これらの関連性のメカニズムはまだ十分に解明されていないが、様々な証拠レベルの候補があり、分子模倣、バイスタンダー活性化、中枢または末梢の寛解経路の破壊、異常な核酸感知などの役割が示唆されている[1, 2, 9]。一般に、免疫疾患は、自己免疫疾患と自己炎症疾患に分類される。自己免疫疾患（例：SLE、RA）では、自己に対する適応反応（例：宿主の抗原に対する特異的な抗体や細胞応答）の証拠がある。自己炎症性疾患では、そのような反応の証拠はないか、または限られており、炎症は制御されていない自然免疫反応によって媒介される（例：ベーチェット病、クリオピリノパチー）。これらの疾患は、自己免疫と自己炎症との間に様々な程度の重複が見られる多くの臨床例があることから、免疫異常のスペクトラムを表すと提唱されている[10]。これらの疾患を総称して、免疫介在性炎症疾患（immune-mediated inflammatory diseases）またはIMIDと呼ばれることが多く、このレビューではこの用語を使用する。

2019年12月、中国の武漢で、コロナウイルスSARS CoV-2による疾患（COVID-19）の最初の症例が報告された。それ以来、世界的な大パンデミックを経験し、この病気を理解し、管理し、予防するためにバイオテクノロジーの研究が急速に高まっている。SARS CoV-2に感染すると、多くの自己免疫疾患や自己炎症疾患における有効な臨床標的としてよく知られている経路やメディエーターが関与する強固な炎症相を形成する能力があるため、COVID-19とIMIDの相互関係を調べることは合理的である。このナラティブレビューは、この分野で現在注目されている一連の問題を検討することで、COVID-19とIMIDsの相互関係を批判的に評価しようとするものである。ここでは、COVID-19を有するIMID患者の国際登録から得られた疫学データ、小児の多系統炎症性疾患（MIS-C）[11]、成人の多系統炎症性疾患（MIS-A）[12]、COVID-19後の症候群（long COVID-19）[13]など、IMIDの特徴を有する新たに記載された症候群、COVID-19における自己免疫の基本的なメカニズムを探求した基礎免疫生物学における注目すべき最近の研究など、厳選した分野に焦点を当てる。

IMIDとCOVID-19の関係は、双方向的に見ることができる（図1）。左側には、COVID-19を発症したIMIDsの患者がいる。これらの患者は、もともと免疫系に障害があるため、免疫系の基礎疾患や免疫調整療法が、COIVD-19に感染した後の臨床経過にどのように影響するかなど、多くの疑問がある。この経験を調べることで、先天性免疫不全患者の感染症の結果を理解するのと同様に、COVID-19の病因に寄与する特定の免疫経路の役割についての洞察が得られる可能性がある[14]。

図1　COVID-19の進化する免疫ランドスケープ　疾患経過に関与するベースライン特性、および免疫介在性の後遺症

COVID-19感染症の臨床経過は、既存のIMIDsを持つ患者が感染した場合の免疫学的環境や免疫学的治療法に影響される可能性がある（左）。また、COVID-19に感染すると、IMID患者の臨床経過に影響を与えたり（すなわち、再燃を誘発したり)自己免疫検査現象や新たなIMIDを発症させたりするほか、COVID-19の症状が長く続くなど、COVID-19感染後の後遺症を引き起こす可能性がある（右）。

略語の説明 IMIDは免疫介在性炎症疾患、MIS-Cは小児の多系統炎症症候群。

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b) 一般的な概念-COVID-19の免疫病因

COVID-19とIMIDの相互関係をよりよく理解するためには、COVID-19の理想的な免疫病因を要約することが有用であり、それは急速に変化している分野であることを認識する必要がある（図2）[17]。これまでに明らかになっているのは、大多数の人では、SARS-CoV-2の感染は、無症候性や一時的な症候性を含めて軽度であり、これらの人は自然免疫の誘発によってウイルスから身を守ることに成功しているということである（フェーズI）。これは、初期のIFN応答によって特徴付けられ、その後、時間をかけて、T細胞の活性化と記憶細胞の生成を伴う特異的な免疫グロブリンの産生を伴う適応免疫応答（第2相）が誘導される [18, 19]。しかし、少数の感染者は重症化し、特に多くの合併症を持つ感染者は肺炎に移行し、さらに少数の感染者は重篤な合併症（急性呼吸器不全、ショック、免疫血栓症、多臓器の機能障害や不全、死亡）を経験する（第3相）[20]。この第3相は、サイトカイン放出またはサイトカインストームと総称される多くの疾患を彷彿とさせる、炎症性亢進を特徴とする免疫反応を伴うが、これらの症候群の受け入れられた定義は、これらが観察される広範な疾患分野において欠如している[21, 22]。このような炎症亢進状態を引き起こす免疫病理学的なメカニズムはまだ明らかになっていないが、いくつかの共通したテーマが指摘されている。第一に、多くのグループが、感染初期に1型および3型IFN応答の欠陥を記録しており[23, 24]、ウイルス制御の欠陥を示唆している。第二に、炎症性亢進状態自体が、自然免疫と適応免疫の調節不全を示す炎症性バイオマーカーの豊富なシグネチャーによって特徴づけられている[25, 26]。未だに不明な点が多いのは、この炎症亢進状態の持続を可能にする制御経路の不具合の理解や、感染症のこの最終的な炎症段階の根本的な推進要因の理解などである。いくつかのグループが、最も重篤な病状の患者ではウイルス量が増加していることを報告していることから、病原体が原因である可能性を示唆する証拠もある[27, 28, 29]。また、肺で起こる免疫現象と血中で起こる免疫現象との間に非同期性があることを強調し、特に進行した肺炎では、損傷関連産物（DAMPS）が優先的に炎症を引き起こす可能性を示唆している研究者もいる[30]。また、宿主因子の役割も指摘されており、IFNシグナルの欠陥を反映したサイレントヘテロ接合の遺伝子変異に伴う潜在的な免疫不全状態[31]や、IFNに対する自然な自己抗体を形成する傾向があることも指摘されている[32]。

図2 COVID-19の免疫反応の3つのフェーズと病気の進行の経時変化のまとめ

SARS-CoV-2感染に対する免疫反応は、大まかに3つの段階を経て進行する。

第1相は、SARS-CoV-2が上気道の宿主細胞に侵入し、インターフェロン反応を含む自然免疫が誘発されることで始まる無症候性の自然免疫活性化である。このウイルスは、まだ知られていないメカニズムにより、初期のウイルス検出とインターフェロンに拮抗するようである[33]。感染を封じ込めることができなかった場合、第2段階では適応免疫反応が活性化され、特異的なIgM抗体に続いてIgG抗体が産生されるとともに、CD4およびCD8反応を含むT細胞の活性化が見られるが、炎症の亢進は見られない。大半の患者では、10～14日で臨床的に消失する。少数の患者では、多くの併存疾患（左図）や遺伝的危険因子 [34] のうちの1つ以上を伴うことが多く、その定義はほとんどなされていないが、約15～20%の患者では、炎症亢進、リンパ球減少、免疫血栓症、および末梢臓器障害（特に肺）を特徴とする第3相が発生する。

免疫病因の理解を深めることは、潜在的な治療法に大きな影響を与える。COVID-19の治療法は急速に進化しており、現在2500件以上の臨床試験が登録されている（https://www.covid-trials.org/, December 30, 2020）。現在行われている治療法の多くは、サイトカイン（TNF、IL-1,IL-6,GM-脳脊髄液、IL-23など）に対する標的療法、キナーゼ阻害剤（ヤヌスキナーゼ、ブルトンキナーゼなど)グルココルチコイドのような広範な免疫調節療法など、免疫介在性疾患の患者に使用される免疫調節療法の強力な武器から再利用されている[35-38]。これらの標的療法をすでに受けているIMID患者やCOVID-19患者の臨床結果を批判的に検討することは、IMIDではない一般集団の治療薬としての役割の可能性を評価するユニークな機会となる。

重要な質問

COVID-19を発症したIMID患者の臨床経過について、我々は何を知っているか？

既存のIMID患者がCOVID-19を発症した場合、感染しやすいのかどうか、感染後の疾患が重篤化するのかどうかなど、いくつかの重要な疑問が残されている。これらはいずれもメリットがあるが、評価が難しい。これらの疑問を解決しようとする試みは、調査やデータソースの性質、IMID自体の不均一性によって混乱している。リウマチ性疾患（炎症性関節炎、結合組織病、血管炎など)炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症などのIMIDの主要なカテゴリーに焦点を当てたとしても、これらの疾患が多様な免疫原性メカニズムを持っているため、結論の強さが制限されることを考えると、この作業は困難である。COVID-19を獲得した患者におけるIMID（リウマチ性疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症）のリスクを評価しようとした小規模な研究は数多くあるが、私たちの知る限り、そのような傾向を示したものはなかった[39, 40, 41, 42]。IMID患者は、おそらくそのような懸念に基づいて、より社会的に距離を置き、より一般的な予防措置をとることが小規模な調査で示されているため、強い結論を推し量るべきではない[43, 44]。IMID患者がCOVID-19を発症した後の経過を評価するために、幸いなことに、IMIDとCOVID-19に特化したデータを収集するために設計されたレジストリーの数が増えてきている。たとえば、COVID-19 Global Rheumatology Alliance (CGRA) (すべての炎症性リウマチ性疾患を含む) [45]。Secure IBD registry（すべての炎症性腸疾患を含む）[46]、PsoProtect registry（乾癬）[47]、MS Data Alliance（多発性硬化症）[48]などがある。これらのレジストリはいずれも、任意参加であること、報告バイアスの影響を受けること、データの粒度が低いこと、比較対象となる疾患以外の対照群がないことなど、設計上の制限があり、多数の交絡因子の影響を受けやすくなっている。しかし、これらの制限にもかかわらず、レジストリーはその規模の大きさから強力なものとなっている。

もう1つの重要な問題は、IMIDを持つ患者、特にCOVID-19を持つリウマチ、IBD、乾癬、MSの患者が、より重篤な転帰をたどるかどうかである。これらのデータは、主に多数の小規模な症例対照研究から得られたものである。一般に、リウマチ性疾患[49]、IBD[50]、多発性硬化症[42]などのIMID患者は、重篤な転帰（すなわち、入院、ICU入室、死亡）に陥りやすいようであるが、心血管疾患など、自己免疫疾患患者に多く見られる併存疾患を調整すると、このリスクは、すべての調査ではなく、ほとんどの調査で大幅に減少する[49]。主に症例報告や小規模なケーススタディから得られた予備的なデータでは、SARS-CoV-2感染と既存のIMID患者における疾患の再燃との関連性も指摘されているが、因果関係の結論は避けるべきである[51]。パンデミック時のリウマチ診療の混乱や、SARS-CoV-2感染後の免疫調節療法の中止に関するガイドラインの一貫性のなさが、これらの知見の解釈を難しくしている。

ベースラインで免疫調節療法を受けている患者の臨床転帰を調べることで、どのような教訓が得られるだろうか。

重要な調査領域として、COVID-19発症時に標的型または広範な免疫抑制療法を受けているIMID患者を調べ、臨床経過に対する潜在的な影響を評価する機会がある。7000人以上の患者を抱えるCGRAデータセットと 2020年12月30日時点で4000人以上の被験者を抱えるSecure-IBDデータベースの両方から得られた一貫した知見の1つは、中等度から高濃度のグルココルチコイドを毎日投与されている患者（プレドニゾロン相当量が10mg/日以上）に重篤な転帰の有意なリスクがあることである[52]。グルココルチコイドは、その広範な免疫調節作用に基づいて、一般的に免疫抑制的であり、強固な自然免疫反応と適応免疫反応を阻害すると推測されている[53]。さらに、生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs)特に抗サイトカイン薬や標的合成DMARDs（JAK阻害剤など）をすでに使用しているIMIDs患者が感染した場合、COVID-19の臨床結果を検討することは、さらに有益な可能性がある。このような環境下では、感染初期に選択的な免疫阻害を行うことで、病気が進行するまでこのような薬剤を開始しない場合には得られない知見を得ることができるかもしれない」と述べている。CGRAは、IMIDの中で最大のCOVID-19に特化したレジストリであり、臨床的にコントロールされていないIMIDであることや、免疫抑制療法を受けていないことが、重篤な転帰のリスクであることが明らかになっている[54]。特定の治療法に関しては、グルココルチコイド以外では、リツキシマブまたはスルファサラジンの投与は、メトトレキサートの単剤投与と比較して、死亡の確率が高くなる（それぞれOR 4.04,95%CI 2.32-7.03）および（3.60,1.66-7.78）[54]。このスルファサラジンとの有意な関連性は、弱い免疫調節剤と考えられていることを考えると驚くべきことであるが、同様の所見がSECURE-IBD登録でも示されており[55]、仮説を立てるための観察として役立つはずである。あるいは、感染症発症時に抗サイトカイン療法（TNF阻害剤またはIL-6阻害剤）を受けることは、重篤な転帰とは関連しておらず、CGRAレジストリでは、TNF阻害剤は入院リスクの低下と関連していた[56]。PsoProtect試験では、TNF阻害剤を服用している乾癬患者もCOVID-19からより良好な転帰を示しており[57]、SECURE-IBD登録でも同様の傾向が認められた[50]。このような観察結果は、仮説を生み出すものであり、感染の初期段階でCOVID-19を標的とした治療を行うための根拠となるであろう。ヤヌスキナーゼ阻害剤、アバタセプト、IL-17阻害剤など、その他の注目すべき薬剤に関するデータは、数が少ないために限られているが、時間の経過とともに増加することは間違いない。

COVID-19は自己抗体や自己免疫疾患を誘発する？

冒頭で述べたように、いくつかのウイルス感染症が自己抗体や臨床的なIMIDを誘発することが知られており、SARS CoV-2がこれらのプロセスに関与しているという証拠が増えている（図1）。しかし，SARS CoV-2感染時に産生される自己抗体は，表在性のものなのか，それとも臨床疾患の原因となるものなのか，また，その産生の基礎となるメカニズムは何なのかなど，多くの疑問が残されている。COVID-19患者には多種多様な自己抗体が存在することが多くの研究で報告されており，抗核抗体（ANA）は重症患者の最大40～50%で報告されており[58, 59]，抗SSA/Ro[58]，リウマトイド因子（RF）[59]，IFN-Iに対する抗体[32]はそれぞれ最大25%，19%，10%で報告されている．しかし、現時点では、これらの抗体が臨床的な自己免疫と関連しているのか、あるいはCOVID-19に起因するのか、また、そうであればどのようなメカニズムでそうなるのかは不明である。COVID-19における自己抗体、具体的にはANAとRFの存在は、CRPレベルと相関しており[59]、全体的に非感染の対照者よりも高いことが示されている。標的にはサイトカイン、ケモカイン、補体因子、細胞表面タンパク質などの免疫調節タンパク質が含まれている[60]。最近の研究では、自己抗体とCOVID-19の転帰不良との関連性が支持された。この研究では、細胞膜の安定化に関与するアネキシンA2というタンパク質に対する自己抗体のレベルが、COVID-19で死亡した患者の方が生存した患者よりも有意に高かったことがわかった[61]。これらの知見は、COVID-19の経過において自己抗体が有害な役割を果たしていることを示唆しているが、臨床的に強い相関関係を導き出すには、より多くのデータが必要である。さらに、これらの研究のデザインを考えると、これらの自己抗体がSARS-CoV-2に感染した結果なのか、それとも既存のものなのかを判断することは困難である。さらに、まだ証明されていない点として、このような自己抗体が、後に感染した人の症状的な病気の経過を促進する可能性もある。

重症のCOVID-19で頻繁に見られる免疫凝固異常は、多くの症例報告において、高い炎症性バイオマーカーや抗リン脂質（aPL）抗体の検出と相関しており、これらが病因に関与している可能性が示唆されている[62]。aPL抗体（全身性エリテマトーデスアンチコアグラント[LAC]、抗カルジオリピン[aCL]、抗β2糖タンパク質I[a β2GPI]）の発症は、他のウイルス感染、特にHIVやHCVの感染後に様々な頻度で報告されているが、常に血栓塞栓症イベントと併発するわけではなく、一般の人々にも適度なレベルで見られる[63]。抗リン脂質抗体は、すべての自己抗体の中で最も高い頻度で報告されており、重症例の約半数で検出され[64]、ICUにいる患者で最も高く、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)が延長したCOVID-19患者の最大91%に影響を与えている[65]が、血液凝固におけるそのメカニズム上の役割や臨床的意義は、最近まで不明であった。Knightらは，COVID-19の入院患者の約半数にaPL抗体を検出し，抗リン脂質症候群（APS）で血栓形成を促進する好中球細胞外トラップ（NET）の存在が，COVID-19患者のaPL抗体の高い抗体価と関連していることを明らかにした[64]。さらに，重症のCOVID-19患者から精製したIgG画分をマウスに注射すると，APSの他の研究でも示されているように，血栓症が促進されることが示された。これらの知見は、入院中のCOVID-19患者の血栓症を促進する上で、aPL抗体がNETの形成を促進するという潜在的な役割を明らかにし、aPL抗体とNETの形成が魅力的な治療標的であることを強調している。NETの形成を阻害すること、あるいはNETの分解を促進することによる治療効果を検証する臨床試験が急務である。

自己反応性抗体に加えて、SARS-CoV-2感染後の臨床的な自己免疫疾患の症例報告もある。自己免疫性細胞減少症、免疫性血小板減少性紫斑病、ギラン・バレー症候群（GBS)ミラー・フィッシャー症候群、急性散在性脳脊髄炎などである[8, 66]。これらの症例報告は有益ではあるが，報告の偏りによって制限されており，これらの患者がSARS-CoV-2に感染していなければIMIDを発症していたかどうか，したがってこれらの所見が因果関係ではなく偶然の産物であるかどうかを判断することは困難である．最近の研究では、英国におけるSARS-CoV-2とGBSの関係を調査し、パンデミック中にGBSの発生率が低下したことを明らかにした。これは、SARS-CoV-2がこの集団におけるGBSの引き金になっていないか、あるいはロックダウンや新しい衛生習慣で防げる症例数よりも少ないことを示唆している[67]。しかし、ウイルス感染は自己免疫を引き起こす能力があり、SARS-CoV-2とヒト組織の間には分子レベルでの類似性があることが報告されており[68]、COVIDの最初の症状が出てから 1カ月以内に自己免疫が発症することから[66]、SARS-CoV-2は他のタイプのIMID、あるいは他の遺伝的背景を持つGBSの病因となる可能性がある。現時点では、COVID-19が新たに発症するIMIDの引き金となる役割を明確にするには十分なデータがない。

MIS-CやMIS-Aなど、COVID-19後に新たに定義された症候群と自己免疫との関係は？

COVID-19後に報告された古典的な自己免疫疾患に加えて、パンデミック中にいくつかの新しい炎症性亢進症候群が報告されている。その中には、chilblain-like lesions（「COVID toes」として知られる小血管炎症性血管障害)小児の多臓器炎症症候群（MIS-C)成人の同様の症候群（MIS-A）がある。これらの症候群は、SARS-CoV-2感染に一時的に関連し、ウイルスが除去された後に発症するため、ウイルス感染後のプロセスの役割、COVID-19によって引き起こされた免疫炎症または自己免疫プロセスに起因するのかどうか、また、これらの症候群が本当に新規の症候群なのか、あるいは以前に記述されたウイルス感染後の炎症症候群の症状なのかについて疑問が生じている。下肢を主に侵す遅発性のチルブレイン様病変の報告がパンデミック中に増加しているが、SARS-CoV-2の先行感染を示す臨床的・実験的証拠が一貫していないため、その病因について強い結論を下すことはできない。これらの患者は年齢が低いため、無症候性または軽度のCOVID-19の可能性が高く、そのためSARS-CoV-2検査の感度が低下する可能性があるが、SARS-CoV-2と凍傷の間の病理学的関連性を証明した研究はない[69]。最近の研究結果によると、ウィルブレインはウイルス感染後のI型インターフェロパシーの現れである可能性が示唆されている[69]。乳児期のSTING関連血管症[70][69]など、I型IFNのアップレギュレーションを特徴とする他の疾患で同様の血管病変が観察されていることから興味深いが、SARS-CoV-2とそのようなメカニズムを決定的に結びつけるにはさらなる研究が必要である。

2020年4月以降、COVID-19に続いて、現在MIS-Cと呼ばれている生命を脅かす新しい症候群が小児で1200例以上報告されている。MIS-Cは、発熱、多臓器の病変、炎症性バイオマーカーの有意な上昇を特徴としている[71]。初期の報告では、MIS-Cの臨床症状が川崎病（KD）と類似していることが指摘され、自己炎症プロセスが推測された。MIS-Cにおける炎症性バイオマーカーの上昇と、SARS-CoV-2が除去された後に症状が現れたことは、どちらも感染性ではなく自己炎症性または自己免疫性のプロセスと一致している[72]。このことは、免疫調整剤や抗炎症剤で治療すると、これらの子供たちの臨床症状が急速に改善することからも裏付けられている[72]。しかし、このような介入を行わなかった場合の疾患経過に関するデータは乏しい。MIS-Cの基盤となる免疫病原性メカニズムに関する我々の理解は急速に進んでおり、MIS-Cでは、重症急性SARS-CoV-2感染症やおそらくKDとは異なる、異常な免疫状況が存在することが示唆されている。現在、補体の活性化[73]、好中球や単球の活性化[74]、炎症性サイトカインや炎症マーカーの上昇[75]などが報告されており、MIS-Cにおける自然免疫の異常が示唆されている。適応免疫と自己抗体の潜在的な役割にも大きな関心が寄せられており、古典的な自己抗体や自己ペプチド（内皮、心臓、消化管）に対する抗体がMIS-Cで確認されている[75]。これらの知見を総合すると、MIS-Cでは自然免疫と適応免疫がしっかりと活性化されていることがわかり、これらはIMIDプロセスの推進力となる可能性もあれば、その結果となる可能性もある。

KDとMIS-Cは、臨床症状が重なり、どちらもウイルス感染症と関連しているため、比較されてきた。これは、MIS-Cの免疫病理学的な仮説を生み出すものであるが、KDはまだ完全には理解されておらず、これらが単一の症候群の変種であるかどうかは不明である。MIS-Cは黒人やヒスパニック系の高齢の子供に発症し、KDはアジア系の幼い子供に発症するという疫学的な違いから、それぞれの遺伝的素因の違いや、MIS-Cの発症に既存の免疫記憶が関与しているのではないかという推測がなされている[76]。最近の研究では、KDでは動脈の損傷のマーカーが高く、これはKDが動脈を好むことと一致しており、MIS-Cでは心臓のストレスのマーカーが高く、ショックと心機能障害がより頻繁に起こることが示された[72]。また、別のコホートで行われた免疫プロファイリングでは、活性化・増殖した細胞障害性T細胞がMIS-Cでは血管系に局在し、臨床的改善とともに正常化することが確認された[77]。これらの所見は、KDとMIS-Cの異なる特徴を強調するものであるが、多くの類似点があり、MIS-Cとその病因がKDと異なるのか、あるいは臨床スペクトラムの一部なのかは、まだ決定されていない。

最近、CDCは、重篤な肺疾患を伴わない炎症亢進を特徴とするMIS-Aと呼ばれる成人の類似した症候群の基準を提案し、SARS-CoV-2感染に対する自己炎症反応に起因することを示唆した[12]。MIS-Aの病態はまだ十分に解明されていないが、KD、MIS-C、MIS-Aの免疫状況や臨床的特徴を比較することで、それぞれの免疫病因を明らかにし、より適切な管理を行うことができるかもしれない。

COVID-19の自己免疫のメカニズムを理解しているか？

全身および臓器特異的な自己免疫の基本的なメカニズムに関する我々の現在の理解は不完全である。研究成果としては、ほとんどの研究がCOVID-19の炎症亢進フェーズ3の表現型、さらに最近では、サイトカインストームやサイトカイン放出症候群と呼ばれる免疫学的なエンドタイプに焦点を当てている。これについては、広範囲に渡ってレビューされている[22, 25, 78, 79]。バイスタンダー免疫活性化を介した全身および臓器特異的自己免疫の促進因子としての全身性炎症の正確な役割が提案されている[80]。最近では、第3相試験であるCOVID-19と活動性の高い全身性エリテマトーデス（SLE）患者のB細胞免疫型の類似性に注目した興味深い研究分野がある。Sanz氏らの研究[81]では、SLEにおけるIgDとCD27の二重陰性（DN）B細胞の特徴が明らかにされており、CXCR5-CD21-CD11c+（DN2）サブセットが疾患活動性の亢進と不良な臨床転帰に関連しているとされている。これらの細胞は、B細胞成熟の濾胞外起源を示しており、自己抗体を作ることができる[81]。この同じグループは、高次元B細胞解析を用いて、進行したCOVID-19患者において同様の細胞集団を記録し、その存在をCRPやIL-6などのCOVID-19の第3相に特徴的な炎症マーカーと相関させており、典型的な自己免疫疾患とCOVID-19の炎症亢進期との間に共通の経路があることを示唆している[81, 82]。また、Pillaiら[83]は、急性COVID-19患者のリンパ節や脾臓では胚中心が失われており、TNF-αの異常産生がこの解剖学的破壊の原因となっている可能性があると報告している。この研究は、Sanz氏らの観察から示唆された、濾胞外B細胞成熟の解剖学的促進因子が疾患を引き起こすというモデルを裏付けるものであり、さらに、抗TNFがこれを予防する可能性のある論理的な治療法であることを示唆している。自己抗体とCOVID-19の免疫原性の接点に関するこれらの研究は、臨床的な意味合いが強く、今後、さらに多くの研究が必要であることを示唆している。

COVID-19のIMIDを持つ患者への免疫については何がわかっているのか？

この原稿を書いている時点では、IMIDs（すなわち、リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症など）に焦点を当てた専門機関が積極的に審議しており、医療機関や患者に対するワクチン接種の推奨を行っているが、これらの正確なグループにおけるエビデンスが不足しているために制限されている。欧米で現在承認されている両方のmRNAワクチン（ファイザー社とModerna社）の緊急承認に至った臨床試験では、免疫抑制療法を受けている活動性のIMID患者が除外されており、これらの患者は2021年初頭に受けられるようになったばかりである。

IMIDの患者さんにとって考慮すべき点は、ワクチンの安全性と有効性の2つである。安全性については、非生ワクチンであるため、懸念されるのは反応原性、アレルギー、基礎疾患の再燃のリスクに限られる。現在利用可能な両ワクチンに対するアレルギー反応、さらにはアナフィラキシー反応の疑問は、極めて少数の事象に基づいており、その特性は十分に明らかにされていない。米国疾病管理予防センターによるガイダンス（2020年12月17日更新）（https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/allergic-reaction.html）では、IMIDの診断を受けていることを大きな懸念事項として明記していないが、特にワクチンやワクチンの成分（ポリエチレングリコールなど）に対するアレルギー反応の過去の履歴や、肥満細胞障害の履歴に焦点を当てている。自己免疫疾患の中で安全性が懸念される理論的な領域としては、免疫発症においてこれらの経路のアップレギュレーションを示すタイプ1 IFNシグネチャーに関連するものがある [84]。このIFNシグネチャーは、様々な自己免疫疾患で確認されているが、免疫原性におけるIFNシグネチャーの役割を示す最も強力な証拠は、全身性エリテマトーデス（SLE）にある[70]。SLEでは、IFNシグナルのアップレギュレーションがあるようであるが、これはまだ不完全にしか解明されていない。しかし、おそらく、エンドソーム（すなわち、Toll様受容体）と他の細胞質の核酸受容体の両方が、RNAとDNAのトリガーを介して関与していると思われる[70]。現在承認されているワクチンは、健康な細胞の核酸センサーを活性化する能力を低下させるように設計された疑似尿素化[85]などのヌクレオシド修飾を受けているが、これがSLEのようなIMIDでも同じ効果を持つかどうかは不明である。さらに、SLEでは、RNA結合タンパク質に特異的な自己抗体の存在がIFN産生を増幅させることが実証されている[86]。このような環境下で、ワクチンのmRNAとあらかじめ形成されたRNA結合タンパク質との複合体が最終的に免疫複合体を形成し、その結果、病理学的な炎症を引き起こすのかどうかは、現時点では不明である。自己抗体は一般的に細胞内を標的とすることができないため、これはありえないことかもしれない。これらのリスクを評価するための迅速な努力が行われているが、それまでの間は、これらのワクチンがSLEや関連する疾患の再燃を引き起こす可能性があることを警戒して、ワクチンを接種するかどうかを決定する必要がある。

最後に、ワクチンの効果という点では、他のワクチンの経験に基づいて、病気そのものや、より重要なIMIDの治療法が、防御免疫を生成する能力を弱めてしまうのではないかという懸念が広がっている。このような状況にもかかわらず、米国感染症学会[87]をはじめとする複数の組織や、疾患に特化した組織はすべて、IMIDsの患者に対する予防接種の実施を支持している[88]。IMIDs患者において、グルココルチコイド、代謝拮抗薬、抗サイトカイン剤（抗TNF、抗IL-6など)抗T細胞療法（アバタセプトなど)抗B細胞療法（リツキシマブ、オクレリズマブなど）などの標的療法、その他の新規免疫ベースの治療法を含む免疫ベースの治療法の併用が、T細胞依存性、T細胞非依存性、ネオアンチゲンに対するワクチン応答に及ぼす影響を検討した文献は数多く存在する[88-90]。驚くことではないが、B細胞枯渇療法が最も大きな効果を発揮することが実証されており、その効果は6～12ヶ月以上、またはナイーブなB細胞が復活するまで続く可能性がある[91]。他の免疫抑制療法を行わない場合の抗サイトカイン療法（TNF、IL-6などに対するモノクローナル抗体）は、ワクチン反応を有意に阻害することは証明されていない[90, 92]。他の免疫調整剤の中でもアバタセプト（CTLA4-Ig）は、様々な結果が出ている[90]。現時点では、IMIDs の状況下でこれらの免疫調整療法が COVID-19 ワクチンに対する体液性および細胞媒介性の応答にどの程度影響するかは不明である。疾患活動（すなわち、静止期の疾患と再燃期の疾患）に関連したワクチン接種のタイミング、いくつかの治療法（特にB細胞枯渇剤）の投与に関連したワクチン接種のタイミング、ワクチン反応を増強するためにワクチン投与前後の一定期間メトトレキサートなどの特定の免疫抑制剤の使用を控えることなど、すべての臨床的決定を考慮しなければならないが[89]、エビデンスに基づいたガイダンスのための臨床研究を待つ必要がある。

自己免疫はLong-COVID-19症候群に寄与するか？

COVID-19の次のフロンティアは、あまり理解されていないlong COVID-19という実体である。これは、感染の急性期から回復した人に見られるが、他の診断では説明できずに持続する、異質な徴候や症状のグループを指す。これまでに報告されている臨床症状は多岐にわたっており、最も頻繁に報告されているのは、持続的な疲労、呼吸困難、ブレイン・フォグ、関節痛、自律神経症状、その他多くの症状である[93]。これらの患者は、しばしば「long haulers」と呼ばれている。ごく一部の患者は、「ICU後症候群」に共通する特徴を持つ劇症肝炎からの回復の遅れによる後遺症である可能性があるが、大部分は重度の感染症ではない患者に発生しているようである[13]。基礎疾患の顕在化、急性・重篤な感染症による末端臓器の残存損傷、持続的または制限されたウイルス複製、持続的な免疫活性化など、いくつかの病因メカニズムが提案されているが、臨床的な病型、危険因子、および病因は依然として不明である[15]。この原稿の他の部分で述べられているように、COVID-19後に自己抗体が検出されたという報告や、自己免疫疾患が報告されているが、long COVID-19の症候群の因果関係に関する証拠は不足している。long COVID-19と筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群（ME/CFS）は、多くの症状が重複しており、ME/CFSは長い間、症状が出る前のウイルス感染と関連していることから、比較することができる。しかし、COVID-19患者の中にはME/CFSを発症している人がいるように、両疾患の発症メカニズムはまだ解明されていない[15, 44]。現在のところ、long COVID-19における自己免疫の役割に関するデータは乏しく、病態をよりよく理解するための研究が急務である。

結論

COVID-19の研究は、その免疫病因と免疫系の調節不全疾患との関係という点で、ヒトの免疫系の研究を進展させる比類のない機会を提供している。この生物医学的研究の膨大な成果は、先天性免疫異常、自己免疫疾患、自己炎症疾患、免疫血栓症などの免疫系疾患の免疫病因、治療、場合によっては予防に関する重要な洞察をもたらす可能性が高い。これらのトピックに関する研究と出版物のアウトプットのペースは、1年以内に100,000近くの出版物（PUBMED 83,000,MedRxiv 9,300 2020年12月30日）と、前例のないものとなっている。このレビューの目的は、これらの文献の系統的なレビューを提供することではなく、COVID-19と自己免疫の交わりに関する重要な疑問を提起し、少なくとも現時点では、洞察力や方向性を与える可能性のある選択された作品の批判的な統合によって、それらに対処することを試みることであった。