The Ins and Outs of Covid Vaccine Safety

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 2022年4月11日

どのようなワクチンでも、FDAの承認時点では、そのワクチンがまれに予期せぬ重篤な副作用を引き起こすかどうかを知ることは不可能である。コビッド・ワクチンの承認から1年以上が経過し、我々はその情報を得ることができるはずだが、そうではない。これは深刻な問題である。

もしワクチンがほとんど安全であれば、人々はそれを知る必要があり、そうすれば接種をためらうことはないだろう。もし安全性に重大な問題があるのなら、人々はそれを知る必要がある。そうすれば、年齢によって異なるリスクと利益を適切に比較検討することができる。この失敗により、人々は逸話的な証拠に基づいて決断することを余儀なくされている。また、CDCやFDAに対する信頼も低下している。残念ながら、この不信感はコビッドワクチンだけでなく、他のワクチンにも及んでいる。

この20年間、私はCDCやFDAと密接に協力し、FDA承認後にワクチンの安全性を追跡するためのシステム設計に貢献した。パンデミックの間、FDAとCDCはこのシステムを最適に使用せず、ジャーナリストと一般市民はこのシステムをよく理解していない。

この小論では、ワクチン安全性モニタリングシステム、何ができて何ができないか、2つのmRNAコビッドワクチン（ファイザーとモデルナ）の評価にどのように使われたか、そして、我々が緊急に答えを必要としている重要なワクチン安全性の疑問にどのように答えることができるかを説明する。

承認前臨床試験

FDAが医薬品やワクチンを承認する際、その有効性は無作為化臨床試験からわかっているが、安全性や潜在的な副作用に関する知識は限られている。これはやむを得ないことだ。有効性、つまりワクチンが感染や入院といった好ましくない結果を防ぐのに有効かどうかを測定するには、数千人を対象に製品を評価すれば十分なことが多い。

しかし、そのサンプル数では、ワクチンが稀ではあるが深刻な副反応を引き起こすかどうかを判断するには不十分である。ファイザー社は18,860人を対象にワクチンを評価した。もし、ある副反応が1万人に1人しか起こらず、臨床試験でそのような副反応が1つか2つ見られたとしても、それはワクチンがその反応を引き起こしたのか、それとも偶然に起こったものなのかを判断するには十分ではない。

また、無作為化試験に重要な人口集団の人々が十分に含まれていなければ、その集団における安全性についてほとんど語ることができない。ファイザーの試験には、30歳未満、80歳以上、妊婦があまり含まれていなかったので、試験だけでは、これらのグループの副反応についてあまり知ることはできない。

製薬会社は試験中に有害事象の情報を積極的に収集しており、ワクチン接種後数カ月以内に起こる一般的なワクチンの副反応については、試験が最も信頼性の高い情報を提供している。

mRNAワクチンでは、注射部位の痛み、発熱、悪寒、筋肉痛、関節痛、疲労、頭痛がプラセボ群に比べ接種者に多く見られた。無作為化のため、コビッドワクチンがこれらの反応を引き起こしたと推測される。これらの軽度の副反応は、他の多くのワクチンよりも一般的ではあるが、ほとんどのワクチンが引き起こすため、予想されたことであった。

承認後のワクチン安全性モニタリング

臨床試験の規模が小さすぎて、ワクチンが稀ではあるが重篤な副反応を引き起こすかどうかを知ることはできないため、FDAがすでに製品を承認した後に、市販後の安全性調査を行う必要がある。米国では、ワクチン有害事象報告システム（VAERS)ワクチン安全性データリンク（VSD)生物製剤有効性・安全性システム（BEST）の3つが、市販後のワクチン安全性モニタリングシステムとして最も重要なものとなっている。このほかにも、諸外国にはワクチン安全性評価システムがある。米国でもCDCのAfter Vaccination Health Checker（vSafe）やClinical Immunization Safety Assessment Project（CISA）があるが、VSDやBESTのような因果関係を評価する機能はない。

ワクチン有害事象報告システム（VAERS：Vaccine Adverse Event Reporting System）

CDCとFDAが共同で運営するVAERSは、医師、看護師、患者、家族、友人など、誰もがもっともらしい、あるいは疑わしいワクチンの副作用をCDC/FDAに報告することができる受動的な報告システムである。ワクチン製造会社は、受け取った報告をVAERSシステムに転送する必要がある。ほとんどの国では、ワクチンだけでなく、医薬品についても同様のシステムがある。

VAERSをはじめとする受動的報告システムには長所と短所があるが、どちらかというと後者の方が多いようである。長所は、普遍的であるため、いつどこで副作用が発生しても報告できることだ。弱点は、過少報告と過剰報告の2つである。過大報告は、ワクチン接種後すぐに起こる有害事象の原因が必ずしもすべてワクチンであるとは限らないことに起因している。つまり、VAERS報告の多くは、ワクチンとは無関係の偶発的な発生である。

したがって、ワクチン接種後の事象（脳卒中、発作、心臓発作、死亡など）の報告数自体は、ワクチンがなくても発生していた可能性があるため、あまり意味がないのである。重要なのは、もしワクチンが原因でなかった場合、偶然に予想されるよりも多くの事象が発生しているかどうかである。これらの事象がワクチンのせいであるかどうかを正確に判断するためには、何人がワクチンを接種したかを正確に知る必要があり、その人たちの健康事象とワクチン未接種比較群の健康事象をすべて受け取る必要がある。このどれもがVAERSでは得られない。

「比例報告比率」や「ガンマ-ポアソン縮約」などの洗練された疫学的手法は、これらの問題のすべてではないが、いくつかの問題を克服するのに役立つ。CDCとFDAは、このような分析を伴わない生のVAERS件数を公開することによって、これらのデータから明確さよりも混乱を生み出している。

VAERSシステムには2つの主要な用途がある。ひとつは、ワクチン接種後数時間以内に発生した副作用を発見することだ。VAERSは、Covidワクチンを接種した直後に、10万回に1回程度の割合でアナフィラキシーを起こすリスクがあることをすぐに発見した。アナフィラキシーは、医師や看護師がエピネフリンで簡単に治療できる、生命を脅かす可能性のあるアレルギー反応である。

コビッド接種キャンペーンが始まった2020年末、一部の公衆衛生担当者は、車の窓を開けてワクチンを接種し、車で出発するドライブスルー接種場を提案した。しかし、万が一アナフィラキシーが起きた場合、交通量の多い高速道路を運転するよりも、近くにいる看護師にエピネフリンを投与してもらった方が良い。VAERSでアナフィラキシーが発見されたことで、ドライブスルーの計画は終わりを告げた。その代わり、患者は医療施設で接種を受け、接種後少なくとも15分間はその場にいるように求められている。

CDCは、VAERSのCovidワクチンデータに関する論文で、報告された有害事象の生のカウントと、カウントを推定接種回数で割ったものを提供している。致命的なのは、有害事象がワクチンによって引き起こされた可能性があるかどうかを判断するために必要な、偶然に予想されるよりも頻繁に発生しているかどうかについての情報がないことだ。これは分析を行っている非常に有能なCDCの科学者の責任ではない。VAERSデータの固有の弱点なのである。

CDCの論文の著者は、「報告された有害事象のほとんどは軽度で期間も短かった 」と書いている。

ワクチンについて国民を安心させるために、メディアはこれを持ち出しのサウンドバイトとして使ったが、残念ながら、これは無意味なことだ。患者が気にするのは、ワクチン接種1回あたりの重篤な副反応の発生確率であり、軽症と重症の比率は関係ないのである。100万回の接種で軽度の副反応と重篤な副反応が1回ずつ起こるワクチンは、「恐ろしい」1：1の比率である。しかし、100回接種あたり軽度の副反応が50回、重篤な副反応が1回というワクチンよりは、後者の方がより「安心できる」50：1の比率であっても、はるかにましなのである。

VAERSデータの2つ目の重要な効用は、研究者がVSDやBESTシステムを使ってさらに調査できる潜在的な副作用のリストを作成することだ。例えば、VAERSデータを分析した後、ちょうど参照した記事のCDCの著者は、心臓疾患による死亡がコビッドワクチンによって増加するかどうか、さらに調査する必要があると結論づけた。また、初期のVAERSデータに基づいて、研究者は、凝固障害（血液が固まらない)脳卒中、心筋炎（心臓の炎症)急性心筋梗塞（心臓発作)ベル麻痺（顔の筋肉の麻痺)ギランバレー症候群（珍しい免疫系疾患）など、さらに調査を必要とする重篤な副作用の可能性を特定した。

ワクチン安全性データリンク(VSD)

ワクチン安全性データリンクは、CDCといくつかの統合医療システムとの協力で、各システムはデータ解析のために患者の電子カルテを利用できるようにしている。VSDでは、ワクチン接種者の曝露されたコホートは、その後の健康イベントとは無関係に定義される。ワクチン接種の有無にかかわらず、すべての医療機関への訪問が可能であるため、VSDはVAERSのような報告バイアスに悩まされることがない。

次に研究者は、観察された有害事象数を、ワクチン接種がない場合に偶然に予想される有害事象数と比較することができる。研究者は、(i)同一集団における過去の数、(ii)同様のワクチン非接種者の同時対照、または(iii)自己対照（同じワクチン接種者の異なる時期の比較）のいずれかを用いて後者を推定することができる。ワクチン接種を受けたコホートで観察された健康事象が、ワクチンによるものか、ワクチンとは無関係なものかを判断するためには、対照コホートまたは期間を持つことが極めて重要である。

例えば、私自身のVSDでの研究において、麻疹・おたふくかぜ・風疹・水痘（MMRV）ワクチンが1歳児に熱性けいれんを引き起こすことを知った。VSDのデータでは、接種後1〜6日目、11〜42日目に比べて、接種後7〜10日目に多くの発作が見られた。もし、発作がワクチンと無関係であれば、ワクチン接種後の各日にほぼ同じ数の発作が見られると考えられる。このようなことから、小児科医はもはや1歳児にMMRVワクチンを接種することはない。

4〜6歳児に接種するブースター注射には、このような過剰なリスクが存在しないMMRVワクチンがまだ使用されている。その代わり、幼児にはMMRと水痘の2種類のワクチンを別々に接種している。

MMRVは、VSDシステムの可能性を示す強力な例であり、発売後すぐにこの安全性の問題を検出した。この発見は、ワクチンメーカーであるメルク社をはじめ、新ワクチンを推進してきた関係者を落胆させた。我々がこの結果をメルク社に提示したときは、控えめに言っても白熱した電話会議となったが、VSDの発見により小児ワクチンのスケジュールは変更された。

VSDは、Covid mRNAワクチンが心筋炎を引き起こすという決定的な証拠を提供したのである。すべての年齢層を合わせた場合、心筋炎のリスク上昇を示す証拠はなかったが、若年成人には強く明確な関連があり、若い男性が最もリスクが高いことがわかった。VSDは、アナフィラキシーに関するVAERSの知見も確認した。VSDのデータの初期の分析では、すべての年齢層を合わせた場合、mRNAワクチンの他の問題は見つからなかった。VSDは、3種類のCovidワクチンのいずれにおいても、Covidに関連しない死亡の過剰リスクは発見していない。

生物製剤有効性・安全性システム（BEST)

健康保険の請求データを使って、FDAはVSDと同様のシステムを構築した。パンデミックの直前に立ち上げたので、VSDほど長い実績はない。しかし、分析する母集団の規模は大きく、メディケアプログラムを通じて、FDAはVSDよりも高齢者についてのデータを多く持っている。

VSDと同様に、FDAは診断、入院、処置などあらゆる医療イベントを追跡し、ワクチン接種者と対照者のコホートを長期にわたって追跡することができる。2021年7月、FDAは、ファイザーのワクチンを接種した65歳以上の人について、BESTシステムが、肺塞栓症、急性心筋梗塞、免疫性血小板減少症、播種性血管内凝固の4つの副作用の可能性を「示唆」したと報告した。FDAは発表の際に何のデータも提供せず、私の知る限り、追跡分析も発表していない。心筋炎に関するデータは発表されている。

ワクチンの安全性に関する懸念

ワクチンの安全性は、常に疾病リスクとワクチンの有効性に照らして評価されなければならない。高齢者はコビッド死亡リスクが高いため、コビッド感染歴による自然免疫をすでに持っていない限り、ワクチン接種の利益は、既知および潜在的に未知の副反応のわずかなリスクよりも勝る。小児および若年成人のコビッド死亡率は例外的に低いため、彼らにとっては、ワクチン接種の限られた利益が、まだ知られていないワクチンの安全性プロファイルを上回るかどうかは明らかでない。

心筋炎のリスクがわずかであることは分かっているが、その他の潜在的な心臓疾患や、ワクチンによる心筋炎の長期的な影響についてはまだ十分に分かっていない。最近のCDCの研究では、ワクチン接種後の心筋炎のリスクはコビッド感染後よりも低いことが示されているが、この比較は適切ではない。ほとんどのワクチン接種者はワクチン接種にもかかわらず最終的にCovidに感染するので、適切な比較はCovid感染後の心筋炎のリスクとワクチン接種後とその後のワクチン接種後のCovid感染後の心筋炎の複合リスクとである。

一般市民がワクチンの副反応について疑問や不安を持つのは当然であり、多くの政府、企業、学校がワクチンを義務付けていることを考えればなおさらである。米国では、一般市民のワクチン安全性に関する議論は、主に製薬ワクチンメーカー、VAERSデータ、および逸話的報告に焦点が当てられてきた。製薬会社はワクチンの安全性に関する質問に適切に答えるためのデータを持っておらず、製薬会社に報告された副作用情報はすべてVAERSに転送されなければならないのである。

公開されたVAERSデータを分析し、解釈しようとする英雄的な努力もあるが、VAERSはVSDやBESTシステムのように因果関係を立証することができないため、最終的な答えはそこにはない。

我々は、ワクチン安全性モニタリングシステムを、ワクチンによる副作用が存在する場合にはそれを迅速に発見し、ワクチンが安全である場合にはその安全性について国民に保証するために構築した。コビッドワクチンでは、それが部分的にしか実現できていない。VSDとBESTの両者には、優秀な階層的疫学者が在籍している。VSDはCovidワクチン接種後の心筋炎リスクの増加を検出・定量化し、そのリスクが年齢や性別によってどう異なるかを示すことができた。

mRNAワクチンについては、心臓発作やその他の深刻な心臓疾患のリスク増加を引き起こすかどうかが、早急に答えを出さなければならない大きな問題である。特に若い男性アスリートの間で多くの逸話的報告があり、多くのVAERSレポートがある。

2021年7月、FDAは、VSDがまだこの結果のシグナルを発していない時期に、BESTシステムからの潜在的なシグナルについて報告した。これらがワクチンによる副反応かどうかを知るには、VAERS報告をあまり重視せず、VSDとBESTのデータを検証するしかない。CDCとFDAは、懸念に答えるためのデータ、システム、知識を持っている。なぜそうしないのだろうか？

公衆衛生担当者は、ワクチンによる傷害の逸話や、一般に公開されているVAERSレポートについて懸念する人々を簡単に排除したいという誘惑にかられるが、公衆衛生においては、そんなことはできない。公衆衛生においては、それは許されない。

真実がどうであれ、問題があるかどうかを説得力を持って判断し、その証拠を公表する必要がある。CDCとFDAは、質問に答えることができない劣悪なVAERSデータを国民に提供するのではなく、優れたVSDとBESTシステムからの確かな証拠を提示する権利がアメリカ人にはある。

執筆者

マーティン・クルドルフ（Martin Kulldorff)

ブラウンストーン研究所の上級研究員で、感染症発生とワクチン安全性を専門とする疫学者、生物統計学者。Free SaTScan、TreeScan、RSequentialのソフトウェア開発者。直近では、ハーバード大学医学部で10年間教授を務めた。Great Barrington 宣言の共同執筆者。kulldorff@brownstone.org