人類の少子化の潮目の変化
The changing tide of human fertility

環境・生活習慣要因

人間のTFRに影響を与える強力な社会的/教育的要因の出現は重要ではあるが、原則的に、このような傾向は適切な政策と政府および社会的支援のレベルアップによって容易に対処できるはずであるため、過度に心配する必要はないだろう。しかし、それと並行して、さまざまなライフスタイルや環境要因も人間の繁殖力を抑制するようになり、その結果、その影響はより永続的になる可能性がある。このことは、男性ほど顕著に現れているところはないだろう。人間の精液の質は悪いことで知られており、男性不妊症は非常に多く存在することが知られている（Agarwalet al,2015;Aitken,2020a）。さらに、中国を含む先進国の西洋と東洋の両方で、精子の数は過去50年間で半減している（Levineet al.,2017;Lvet al.,2021;Swan and Colino,2021）。この変化は、非常に普遍的かつ急速に起こっているため、遺伝的な根拠を持つことはできず、環境的に誘発されたものでなければならない。この現象は、関与する環境要因の性質と、精子数のこのような変化が人間の生殖能力に重大な影響を及ぼしているかどうかについて、重要な問題を提起している。

まず、原因メカニズムに言及すると、いくつかの研究で循環テストステロンレベルの経年的な低下も並行して記録されていることが重要だろう。したがって、北欧諸国（Perheentupaet al.,2013）、米国（Travisonet al.,2007）、イスラエル（Chodicket al.,2020）では、精子数の減少に伴い、1970年代からテストステロン値が低下していることを示す証拠が提示されている。血清テストステロン値は加齢とともに低下し、先進工業社会は「超高齢化」しつつあるため、状況は複雑である。とはいえ、年齢を考慮しても、イスラエルのデータで明確に示されているように、テストステロン値の低下は明らかである（Chodicket al.）

このテストステロンレベルの経年的低下の生物学的結果は現時点では不明であるが、合理的な仮説は、精子数の世界的な減少を支えているのではないかということである。テストステロンレベルの低下は、今度は、複数のソースからのエストロゲン化合物への曝露の増加によって引き起こされるかもしれない（Skakkebaek,2017;Aitken,2022）。例えば、肥満などの臨床状態は、特にアロマターゼ遺伝子に長いテトラヌクレオチドTTTA繰り返し多型を有する患者において、アロマターゼ活性の上昇によって引き起こされる、低いテストステロンおよび上昇したエストロゲンレベルと関連することが知られている（Hammoudら,2010;Mazurら,2013）。牛乳や特にチーズなどの乳製品は、かなりの量の天然エストロゲンを含むことも知られており、食事による植物性エストロゲンの摂取は、すべてではないが、いくつかの研究で血清テストステロン値を下げることが示されている（Gardner-Throughら,2003;Reedら,2021)。さらに、エチニルエストラジオールや、ビスフェノールAやフタル酸エステルを含むキセノエストロゲンなど、環境を汚染する合成エストロゲンへの曝露は、動物や人のゴナドトロフィンの生成とテストステロン値の両方を抑制できることが知られている（Lübbertら,1992;Changら,2015;Cariatiら,2019）。エストロゲンの過剰な曝露は、体内代謝を介して生成されたか、ライフスタイルに関連するか、環境との接触の不慮の結果であるかにかかわらず、テストステロン：エストロゲン比を変え、視床下部-下垂体軸への負のフィードバック効果によってテストステロン値を押し下げ、セルトリ細胞機能の障害を通じて精子形成を乱し、その結果、テストステロンの有効性に大きく依存することになるだろう。このような変化は、精子数の世界的な減少の一因となる可能性が十分にある（Mimaet al.、2018;Aitken、2022）。結果として生じる精子数の減少が、精子機能の低下、ひいては繁殖力の低下と関連しているかどうかは、別の問題である。

1990年代、男性における避妊用ステロイドの適用に関する研究により、重度の乏精子症を誘発するために外因性アンドロゲンを使用しても、必ずしも完全不妊にならないことが示唆された（Wallaceet al.、1992）。したがって、エストロゲンによる下垂体からのゴナドトロフィン産生抑制を介して精子形成が抑制されることにより、精子の数は減少するが、精子機能は低下しない可能性がある。その結果、精子数の経年的な減少が必ずしも産卵数の減少を伴わないかもしれない。しかし、現在の傾向が衰えることなく続けば、Shanna Swanが指摘するように、最終的には、精子数の不足によって生殖能力が損なわれることになる（Swan and Colino,2021）。循環テストステロンレベルと精子数の間の潜在的な関連性を考えると、この関連性が世界中で再現されるかどうかを判断するために、複数の集団でテストステロンレベルを監視し、もしそうであれば、適切な対策を開発することが重要であろう。

事態の深刻さは、精巣癌の発生率の変化によってさらに強調される。これは、精巣発生不全症候群仮説によれば、エストロゲン様活性を有する環境、内分泌撹乱物質への共通の依存により、精子数の世界的減少と同様の起源を持っている（Wohlfahrt-Vejeら,2009;Fénichel and Chevalier,2019）。国のGDPと精巣がんの発生率には強力な線形相関がある（図3D）。さらに、世界的な観点から見ると、TFR値が置換前レベルに低下すると、精巣がんは指数関数的に増加する（図3E）。したがって、環境内分泌かく乱物質が、男性の生殖器系の発達と能力に影響を与える可能性は高いと思われる（Ješetaet al.、2021）。さらに、このような化学汚染物質は、男性の生殖機能に影響を与えるだけではないことも認識する必要がある。子宮内膜の受容性の低下や胚の着床の失敗から、性的発達の異常、妊娠の合併症、出生異常まで、女性の生殖に関するさまざまな問題の原因になっているとも考えられている（Casertaet al .）

男女の生殖能力を損なうと考えられている現代社会のその他の側面には、さまざまな環境および生活習慣の要因（食事、喫煙、過剰なアルコール摂取、産業汚染物質への曝露、電磁波、ストレス、座りがちな行動など）があり、その多くが生殖管内での酸化ストレスの誘発に関連している（Aitken and Baker,2013,2020;Aitken,2020a,b）。私たちの種に酸化ストレスを引き起こす様々な要因を理解し、適切な規制の枠組みの導入や関連する保護行動の採用を通じて曝露レベルを制御することも、ヒト不妊のこの特定の原因を制御下に置くために重要であろう（Alonsoet al.,2009;De Iuliiset al.,2009;Hajizadeh Malekiet al.,2013;Daiet al.,2015;Durairajanayagamet al.,2015;Rengarajet al.,2015;Samarasingheet al.,2018;Bellastellaet al.,2019;Heet al.,2020;Nguyen-Powanda and Robaire,2020;Skorackaet al.,2020)。