sd-LDL/超悪玉コレステロール

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sd-LDL/超悪玉コレステロール

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キーワード:small dense LDL,酸化LDL(MDA-LDL),LDL-p,

概要

これまで、悪玉コレステロールとされていたLDLが基準値内であっても、動脈硬化に進みやすい人が一定数存在しており、近年の研究でLDLの粒子サイズによってリスクが大きく異なることがわかってきた。

LDL自体は現在では悪玉コレステロールとは認識されていない。

sd-LDLの特徴

・細胞壁を通過しやすい

・化学的酸化反応産物の生成時間が短い

・細胞表面の遊離コレステロール濃度が低い

・コレステロールだけでなく脂溶性の抗酸化物質の含有量も少ないため、酸化ストレスの影響を受けやすい

・LDL受容体への親和性が低い。

・異化速度が遅い

・血中の滞在時間が通常のLDLの1.5倍長い(正常LDLが平均2日に対してsd-LDLは5日間)

・フォスフォリパーゼA2活性が亢進する。

・細胞表面リン脂質の含有量が減少 apoB-100の専有面積が増加する。

・細胞外基質であるプロテオグリカンとの結合能が強い。

 

以上の理由により、sd-LDLは血管壁に蓄積しやすく、かつ酸化LDLになりやすいため、動脈硬化を引き起こしやすいと考えられている。

https://www.jstage.jst.go.jp/article/shinzo/43/4/43_444/_pdf

sd-LDLの測定

LDL小型粒子は比重が重いためsd-LDL(small dense LDL)と呼ばれる。

大型の粒子はld-LDL(large dense LDL)

 

sd-LDL 粒子径は25.5nm以下 比重 1.040 – 1.063gml

通常のLDL 粒子径25.5nm以下 比重 1.019 – 1.044g/ml

 

sd-LDLの測定は容易ではない。一般検査の目安としては中性脂肪

LDL粒子サイズを規定する最も強力な因子は中性脂肪(TG)濃度

LDL粒子径は、中性脂肪(TG)値と有意な負の相関を示す。

 

それ以外ではLDL/Apo B値120mg/dlが目安

インスリン抵抗性はsd-LDLの生成を誘導する。

https://www.jstage.jst.go.jp/article/shinzo/43/4/43_444/_pdf
リポタンパク質 - Wikipedia

non-HDL-C、dLDL-C、cLDL-C値からのsdLDL-C濃度の推定。

https://academic.oup.com/ajcp/article/136/1/20/1765955

LDL粒子サイズを小さくする要因

LDLはコレステロールだけでなく、中鎖脂肪酸、脂溶性ビタミン、抗酸化物質をも運搬し、供給する。

しかし、LDL粒子が運搬することのできる量には限りが有り、中鎖脂肪酸の数値が増加するにつれ、コレステロールの運搬量は減少する。

肝臓は多くのコレステロールを体内に運ぼうとするために、多くのLDL粒子を産生する。これによりLDL粒子数が増加し、LDLの粒子サイズは小型化する。

What Causes Elevated LDL Particle Number? | Chris Kresser
The LDL particle number is an accurate predictor of cardiovascular disease risk. Read on to learn about the five primary causes of elevated LDL-P

メタボリックシンドローム

最高レベルのLDL粒子数を有する参加者は、最低レベルのLDL-Pを有する参加者よりもメタボリックシンドロームを有する可能性が2.8倍高かった。

Apolipoprotein B, oxidized low-density lipoprotein, and LDL particle size in predicting the incidence of metabolic syndrome: the Cardiovascular Ris... - PubMed - NCBI
Eur J Prev Cardiol. 2012 Dec;19(6):1296-303. doi: 10.1177/1741826711425343. Epub 2011 Sep 29. Research Support, Non-U.S. Gov't

30万人規模の研究で、LDL粒子数とメタボリックシンドローム(インスリン抵抗性、肥満、高血圧)との強い関連が見出された。

Apolipoprotein B/apolipoprotein A-I in relation to the metabolic syndrome and change in carotid artery intima-media thickness during 3 years in mid... - PubMed - NCBI
Stroke. 2004 Oct;35(10):2248-52. Epub 2004 Sep 2. Research Support, Non-U.S. Gov't
Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. - PubMed - NCBI
Circulation. 2005 Oct 25;112(17):2735-52. Epub 2005 Sep 12. Review

インスリン抵抗性

インスリン感受性はLDLの粒子サイズにほとんど影響を与えない。

Insulin resistance is not a major determinant of low-density lipoprotein particle size. - PubMed - NCBI
Metabolism. 1997 Nov;46(11):1275-80. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

高炭水化物食

伝統的に食されている日本や韓国の高炭水化物食は、中性脂肪の増加とsmall-dense-LDLの形成に寄与する可能性がある。

Ethnic differences in the formation of small LDL particles in Asians: a comparison of Koreans, Japanese and Mongolians. - PubMed - NCBI
Eur J Clin Invest. 2004 Nov;34(11):738-46. Research Support, Non-U.S. Gov't

血液の高い粘度(高フィブリノーゲン)

高フィブリノーゲン血症は、sd-LDLと関連する冠動脈心疾患リスクの増加に寄与しうる。

Association between elevated plasma fibrinogen and the small, dense low-density lipoprotein phenotype among postmenopausal women. - PubMed - NCBI
Am J Cardiol. 2000 Feb 15;85(4):451-6. Clinical Trial; Comparative Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

甲状腺ホルモン

甲状腺ホルモンはまた、肝臓および他の組織の細胞表面上のLDL受容体の発現を増加させる。甲状腺機能低下症では、細胞上のLDL受容体の数が減少する。

これにより血清からのLDLクリアランスが減少することにより、高いLDLレベルを誘導する。

Update in lipid alterations in subclinical hypothyroidism. - PubMed - NCBI
J Clin Endocrinol Metab. 2012 Feb;97(2):326-33. doi: 10.1210/jc.2011-2532. Epub 2011 Dec 28. Review

無症候性の甲状腺機能低下症患者(T4,T3正常、TSH高値)のLDL粒子数は高い。

LDL粒子数は甲状腺ホルモン補充療法後に減少する。

https://academic.oup.com/jcem/article/97/2/326/2836270

炎症(高CRP)

血症CRPレベルの上昇は、sd-LDL粒子を伴う冠状動脈疾患リスクを高める。

Effect of plasma C-reactive protein levels in modulating the risk of coronary heart disease associated with small, dense, low-density lipoproteins ... - PubMed - NCBI
Am J Cardiol. 2003 Mar 1;91(5):555-8. Research Support, Non-U.S. Gov't

感染症

コレステロール高値の症例と、Chlamydia pneumoniaeH. pyloriのような十二指腸潰瘍を引き起こす細菌、ヘルペスサイトメガロウイルス、ウイルス感染と、高コレステロールと関連することがいくつかの研究で示されている。

Role of Chlamydia pneumoniae, helicobacter pylori and cytomegalovirus in coronary artery disease. - PubMed - NCBI
Pak J Pharm Sci. 2011 Apr;24(2):95-101.

CagA陽性ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)感染患者では、ApoB、LDL粒子数、中鎖脂肪酸濃度、高感度CRPが有意に上昇。冠動脈アテローム性動脈硬化症に関与する可能性

CagA-positive Helicobacter pylori strains enhanced coronary atherosclerosis by increasing serum OxLDL and HsCRP in patients with coronary heart dis... - PubMed - NCBI
Dig Dis Sci. 2011 Jan;56(1):109-14. doi: 10.1007/s10620-010-1274-6. Epub 2010 May 26. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't

ウイルス性、細菌性感染症は、感染細胞の脂質代謝を直接変化させることが示唆されている。

感染を阻止しようとする生体の防御反応により脂質が増加することが研究で示唆されている。

また、LDLは抗菌特性を有し、微生物病原体を不活性化することに直接関与しているという証拠も示されている。

Low-density lipoprotein receptor-deficient mice are protected against lethal endotoxemia and severe gram-negative infections. - PubMed - NCBI
J Clin Invest. 1996 Mar 15;97(6):1366-72.

リーキーガット

リーキーガットが血中のLPSおよびエンドトキシン濃度を上昇させることにより、LDL粒子数を増加させる可能性がある。

LPS-binding protein circulates in association with apoB-containing lipoproteins and enhances endotoxin-LDL/VLDL interaction
LPS-binding protein (LBP) and serum lipoproteins cooperate in reducing the toxic properties of LPS. In the present study, we demonstrate that LBP circulates in ...

sd-LDL粒子数を減らす・LDL粒子サイズを大きくする

中鎖脂肪酸を低下させる

食事
運動

スタチン?

sd-LDLへのポジティブな影響

スタチンは用量依存的にすべてのLDL粒子数を減少させる。

sd-LDLが多い冠動脈疾患患者では、高用量スタチンが効果を示した。

https://www.jstage.jst.go.jp/article/shinzo/43/4/43_444/_pdf
High-dose statin therapy with rosuvastatin reduces small dense LDL and MDA-LDL: The Standard versus high-dose therApy with Rosuvastatin for lipiD lowering (SARD) trial
Cardiovascular events (CV) continue to occur due to residual risks in high-risk patients in spite of substantial reductions in the low-density lipopro…

アトルバスタチン10mg/日3ヶ月間の投与は、プラバスタチンよりも高いコレステルール低下作用を示し、家族性高脂血症患者のLDL粒子サイズを増加させる。

Effect of statins on LDL particle size in patients with familial combined hyperlipidemia: a comparison between atorvastatin and pravastatin
Elevation of plasma cholesterol and/or triglycerides, and the prevalence of small dense low density lipoproteins (LDL) particles remarkably increase t…
スタチンの影響なし

 

フルバスタチンはsd-LDLの粒子径に影響を及ぼさない
Effect of fluvastatin on low-density lipoprotein peak particle diameter. - PubMed - NCBI
Am J Cardiol. 1997 Jul 1;80(1):78-81. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

シンバスタチンはsd-LDLの前駆体であるVLDL1には影響をおよぼさない。

Effects of simvastatin on apoB metabolism and LDL subfraction distribution. - PubMed - NCBI
Arterioscler Thromb. 1993 Feb;13(2):170-89. Research Support, Non-U.S. Gov't
スタチンはsd-LDLの割合を高める

観察研究 スタチン療法は、sd-LDLを減少させない、もしくはsd-LDLの割合を高めることを示唆する。

Statins Do Not Decrease Small, Dense Low-Density Lipoprotein
In an observational study, we examined the effect of statins on low-density-lipoprotein (LDL) subfractions.Using density-gradient ultracentrifugation, we measur...

 

フィブラート

スタチンとフィブラートの両方が高脂血症患者のsd-LDL粒子を減少させる。

スタチンはsd-LDLを含む総LDLを減少させるが、フィブラートはsd-LDLを特異的に減少させる。

The effects of statin and fibrate on lowering small dense LDL- cholesterol in hyperlipidemic patients with type 2 diabetes. - PubMed - NCBI
J Atheroscler Thromb. 2007 Jun;14(3):128-32. Comparative Study

フェノフィブラートの長期にわたる治療は、2型糖尿病患者の中鎖脂肪酸を低下させ、LDL粒子経を増加させる。

Fenofibrate Lowers Plasma Triglycerides and Increases LDL Particle Diameter in Subjects With Type 2 Diabetes
Subjects with type 2 diabetes have an increased risk of coronary artery disease (CAD). The typical dyslipidemia in type 2 diabetes consists of hypertriglyceride...

食物性ステロール

高コレステロール血症小児および若者へのステロールを豊富に含む食事の補給(一日2000mg)は、sd-LDLを減少させ有益な効果をもたらした。

Plant sterols–enriched diet decreases small, dense LDL-cholesterol levels in children with hypercholesterolemia: a prospective study
Small dense low density lipoprotein-cholesterol (sdLDL-C) molecules are more atherogenic compared with large buoyant ones. Phytosterols-enriched diets are effec...
食品に含まれるステロール

100gあたり

ごま 714mg

とうもろこし 177mg

大豆 160mg

いんげん 127mg

かんぴょう 118mg

小豆 76mg

ブロッコリー 49mg

枝豆 49mg

いちじく 31mg

http://www.jfrl.or.jp/jfrlnews/files/news_no57.pdf

ナイアシン

スタチン、フィブラートおよびナイアシンがsd-LDL濃度を低下させ、LDLコレステロールを正常化させる可能性がある。

Effect of lipid-lowering drug therapy on small-dense low-density lipoprotein. - PubMed - NCBI
Ann Pharmacother. 2005 Mar;39(3):523-6. Epub 2005 Jan 25. Review
The effects of niacin on lipoprotein subclass distribution. - PubMed - NCBI
Prev Cardiol. 2004 Fall;7(4):182-7; quiz 188. Review
The Effects of Niacin on Lipoprotein Subclass Distribution
Dyslipidemia is a heterogeneous metabolic condition; high‐density lipoprotein (HDL), low‐density lipoprotein (LDL), and very‐low‐density lipoprote...

認知症関連

LDLは血液脳関門を通過しない。しかし高い中鎖脂肪酸と低いHDLコレステロールを有する被験者では、血液脳関門の機能変化により影響を受ける可能性がある。

LDL phenotype in subjects with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2013;36(3):571-5. doi: 10.3233/JAD-130443. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

血管性認知症患者の低密度リポタンパク質(LDL)粒子サイズ、および頸動脈内膜厚(IMT)は逆相関しており、独立した危険因子である。

Small dense low-density lipoprotein and carotid atherosclerosis in relation to vascular dementia. - PubMed - NCBI
Metabolism. 2004 Apr;53(4):476-82. Comparative Study

36例のアルツハイマー病患者の1年間の追跡調査 75%にBBB障害、47%に異常脂質血症が見られた。

Dyslipidemia and blood-brain barrier integrity in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Curr Gerontol Geriatr Res. 2012;2012:184042. doi: 10.1155/2012/184042. Epub 2012 May 13.

 

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