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www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720321642
ハイライト
- SARS-CoV-2の腸内複製はCOVID-19の重症度に影響を及ぼす可能性がある。
- この現象はSARS-CoV-2の腸管受容体によって促進される。
- コロナウイルスの腸内感染がこの現象を減衰させる可能性がある。
- これは、COVID-19の重症度の地理的変動を説明するものと思われる。
要旨
ベータコロナウイルス属SARS-CoV-2（正式名称：COVID-19）による急性呼吸器疾患のパンデミックは、世界的な健康危機に瀕している。この病気は世界のすべての国で発症しているが、有病率、重症度、死亡率には国を超えた差がある。
人口統計学的、社会的、気候的要因に基づく様々な説明がこの変動を説明するために提案されていたが、これらの説明は現在のところ検証されていない。
ヒトの腸球がSARS-CoV-2の侵入口となり，腸管内でのウイルス複製につながる可能性があることを示唆する最近の研究結果に基づいて，本論文では，コロナウイルスの腸管感染歴があれば，症状の有無にかかわらず，この過程が緩和され，SARS-CoV-2感染の重症度が最小化される可能性があるという仮説を提示した．
この仮説は、SARS-CoV-2 および関連感染の消化管症状、COVID-19 死亡率の変動に観察される地理的パターン、および直接または血清学的検査によって検証されたヒトコロナウイルスによる下痢性疾患および無症候性感染の発生と地理的分布に関する証拠によって支持されている。
また、国内および国際的な保健統計に基づく予備的な裏付けとなる証拠を提示し、この仮説を検証するためのより強固な方法を提案する。
もしこの論文で提示された提案が完全に、あるいは部分的に確認されれば、臨床現場でのCOVID-19の重症度を最小化することを目的とした戦略の観点から、重要な意味を持つことになるだろう。
序論
中国武漢での呼吸器疾患の局所的な発生に始まり，COVID-19と命名された新型β-コロナウイルスSARS-CoV-2による急性呼吸器疾患の世界的な大パンデミックは，世界的な健康危機にまで発展している [1], [2]．現在までに、世界中で1,200万人の感染者と55万人以上の死亡者が報告されている[3]。
いくつかの研究者は、COVID-19に関連した有病率と死亡率に大きなばらつきがあることを観察していた[4], [5], [6]。この変動性には、他の呼吸器コロナウイルスへの事前曝露[4]、国間または国内での人口統計学的変動[6]、[9]、疾病の伝播に影響を及ぼす可能性のある文化的要因[6]、地方自治体や連邦政府による規制措置の実施、およびこれらの措置に対する一般市民の信頼度[5]、[6]、[7]、SARS-CoV-2自体の遺伝的変異[10]など、さまざまな要因が関与しているとの仮説が立てられてきたが、これらの仮説はいずれも当てはまらなかった。しかし、これらの仮説はいずれも今日まで検証されておらず、いくつかの仮説を支持する証拠は矛盾している[6], [10]。
最近では、肺への直接感染とは別に、SARS-CoV-2が胃腸症状を引き起こす可能性があることを示唆する証拠が出てきている。感染した患者の糞便サンプルからウイルスRNAが検出され、直腸粘膜内でのSARS-CoV-2の活発な複製が報告されている [11], [12]。SARS-CoV-2の糞便-口腔感染の証拠は、これまでのところ決定的なものではないが [11]、[13]、腸内細菌叢と免疫応答を介した腸-肺相互作用がCOVID-19の臨床転帰に大きく影響する可能性が提案されている [11]。
これらの観察結果と上記の知見を基に、本論文では、症候性または無症候性のコロナウイルスの腸管感染歴と、現在のパンデミックにおけるCOVID-19の蔓延と重症度との間に関連性があるという仮説を提示した。
仮説
本論文では、腸管ウイルス感染、より具体的には腸管コロナウイルス感染（一般的には幼児期に発生する）が、局所免疫の発達および／または腸内マイクロバイオータの変化につながる可能性があるという仮説を立てている。その結果、SARS-CoV-2の腸内複製を最小化または抑制し、COVID-19の臨床症状および転帰に有益な効果をもたらす。
この仮説の拡張版は、COVID-19の糞便経口感染の可能性に依存しており、その場合には、局所的な疾患伝播のばらつきも考慮する必要がある。
この仮説は、人口統計学的変数や社会的変数、呼吸器コロナウイルスの先行感染など、上記で列挙した他の要因が本疾患の広がりや予後に影響を与えることを排除するものではなく、むしろそれらを補完するものと考えるべきである。
仮説の生物学的妥当性
宿主細胞へのSARS-CoV-2の侵入は、特定の受容体タンパク質、特にアンジオテンシン変換酵素2（ACE-2）[14], [15]だけでなく、膜貫通型セリンプロテアーゼTMPSS2およびTMPSS4[14], [16]を介して達成される。
これらのタンパク質の高レベルの発現が下部消化管上皮細胞で観察されており[17]、これらの受容体を介したウイルス融合および侵入を介したSARS-CoV-2による成熟ヒト腸球の感染が試験管内試験（in vitro）で実証されている[16]。
COVID-19から回復した患者のサンプルの25%以上でSARS-CoV-2 RNAの糞便排出が検出されており、直腸生検サンプルでのSARS-CoV-2複製の証拠もある[18]。COVID-19患者のかなりの割合で下痢を経験するが、これは、前述の受容体タンパク質を介して小腸および大腸上皮細胞にウイルスが侵入した後の腸の炎症に関連していると考えられている[19]。
ヒトコロナウイルス感染に関連した急性下痢性疾患の証拠は1975年にまで遡る。20] 研究者の中には、この生物群と下痢性疾患との関連性を示す証拠はほとんどないが [21] 、インド [22]、コスタリカ [23]、アフリカ [24] での小児下痢の発生または散発的な症例の発生に腸内コロナウイルスが役割を果たしているという証拠を発見した研究者もいる。
インドの別のグループは、対照群の健康な小児の23%にコロナウイルスの糞便脱落の証拠を発見しており、このような生物による無症候性感染も一般的である可能性を示唆している[25]。
このような地理的な違いに加えて、腸管コロナウイルスに対する抗体の存在における民族的な違いも報告されており、オーストラリアのアボリジニの子供では高レベルで、ヨーロッパ系の子供では低レベルから検出不可能なレベルであることが示されている [26]。このような抗体がSARS-CoV-2とある程度まで交差反応し、それによって腸内でのウイルスの融合と複製を阻害している可能性はもっともである。
この仮説で説明された所見
・COVID-19パンデミックの初期段階から、死亡率と症例死亡率には顕著なばらつきが見られ、イタリア、フランス、スペインなどのヨーロッパ諸国では逆説的に高い死亡率が報告されている [5]。これは、これらの国々の小児における腸管コロナウイルス感染症を含む下痢性疾患の有病率が低いことで説明できるかもしれない [27]。同様に、インド、コスタリカ、アフリカ諸国[22], [23], [24]など、コロナウイルスに関連した散発性またはパンデミック性の下痢症の症例が報告されている国では、保健インフラのレベルが低いにもかかわらず、死亡率が低い傾向にある[3], [28]。
・COVID-19における症状としての下痢の発生は、発熱や呼吸困難などの症状の持続時間の長さだけでなく、多臓器障害の発生率の高さや入院の長期化[29]と関連している[30]。このことは、腸の炎症および免疫機能障害によって媒介される「腸と肺の軸の相互作用」がこのような合併症を引き起こす可能性があるという提案と一致している[11]。同様に、腹痛は、仮説的には腸内ウイルスの複製と関連しており、COVID-19の重症度の有意な増加と関連している[31]。さらに、重症化した患者では、糞便検体中のSARS-CoV-2 RNAの検出率が2倍近く高く [30], [32]、SARS-CoV-2の腸内複製が病気の重症度と進行に大きく寄与している可能性を示唆している [16]。コロナウイルスの腸内感染を介して獲得した事前の免疫は、たとえ部分的であっても、腸内SARS-CoV-2の複製とその結果として生じる炎症を減少させる可能性があり、それによって患者の転帰を改善する可能性がある。
・COVID-19の転帰は、成人と比較して小児では比較的良好であることが観察されている [33]、[34]。幼児で腸内コロナウイルス感染が起こる地域では、そのような感染はSARS-CoV-2の腸内複製に対する部分的な保護を与える可能性があり、それにより、より好ましい転帰につながる可能性がある。この文脈では、腸管感染に関与するものを含むヒトコロナウイルスに対する抗体が、成人よりも小児で多く検出されていることに注目することは、おそらく重要なことである[35]。
健康統計からの予備的な裏付けとなる証拠
この仮説の予備的検証として、人口レベルの統計を用いて2つのデータ解析を行った。1つ目は、ジョンズ・ホプキンス医科大学が2020年7月1日に発表したCOVID-19の対話型ダッシュボード[3]から、最も症例数の多い報告国50カ国のCOVID-19の死亡率に関する情報を抽出した。これらのパラメータと、総人口および5歳未満の小児における下痢性疾患の障害調整寿命年数に関する世界保健機関（WHO）統計値との相関を調べた[36]。
すべての下痢性疾患のDALYと死亡率との間に有意な負の相関が得られ（ρ=-0.32、p=0.023）、5歳未満児の下痢性疾患のDALYと死亡率との間に有意な負の相関が得られた（死亡率のρ=-0.41、p=0.003）。
小児の下痢性疾患の場合、より強い関係が指摘されたことは注目に値する。第2の分析では、インドの24州におけるCOVID-19の有病率および死亡率に関する政府データ[37]が、多施設研究[38]から得られたこれらの州の下痢性疾患のDALYsに関する情報と相関していた。
下痢性疾患のDALYsとCOVID-19死亡率（ρ=-0.5、p=0.013）との間には、州間で有意な負の相関が再び認められた。これらの結果は、コロナウイルスによる腸管感染の測定ではなく、下痢性疾患全体の推定値に基づいているが、国際レベルおよび国レベルでのCOVID-19の影響の減少と、特に小児期の腸管感染との間の関連性を間接的に支持するものである。
仮説の検証と精緻化
この仮説を構成する様々な要素を検証し、改良するための手段は数多くある。第一に、SARS-CoV-2の活発な腸内複製の可能性は、生体内試験（in vivo）で、できれば確定症例のプロスペクティブサンプルで、倫理的にも臨床的にも実行可能な組織生検などの方法を用いて確認されなければならない。
第二に、腸内でのウイルスの複製、局所的な炎症、免疫機能障害、肺や腎臓などの他の臓器への遠位影響との関連性は、免疫機能や炎症機能のマーカーの変化、および末梢臓器機能障害の臨床的、放射線学的、実験的証拠と相関させることによって検証することができる。
第三に、感染していない患者を対象としたサーベイランス研究を実施して、異なる地理的関係におけるコロナウイルスの症候性または無症候性腸管感染の頻度、および異なる地域や特定の年齢におけるこれらのウイルスに対する抗体の有病率を評価することができる。これらの研究の結果は、死亡率だけでなく、多臓器不全や人工呼吸の必要性などの他の有害な転帰を含むCOVID-19の臨床的重症度および転帰の地域的および国際的なばらつきの測定値と相関させることができる。
第四に、試験管内試験（in vitro）または動物モデルを用いて、SARS-CoV-2感染に関連した罹患率および死亡率に対するコロナウイルスの腸内先行感染の影響を検証し、この現象の根底にある分子機構を解明することができる。
最後に、上記の方法を用いて腸内コロナウイルス感染の有意な影響が証明されれば、その相対的な大きさと他の要因（先に述べた人口統計学的要因や社会的要因など）との相互作用を、地理的に異なる場所にまたがるプロスペクティブなサンプルで定量化することができる。
仮説に対する潜在的な反論
上記の仮説に対する最初の、そして最も重要な反論は、腸内感染や下痢性疾患の原因となるヒトコロナウイルスの役割が未だに未解明であるという主張である。ヒトの便サンプル中の電子顕微鏡で観察された「コロナウイルス様粒子」は、真のコロナウイルスではないと主張する著者もいる[39]し、下痢を引き起こさない偶発的な「乗客」であると主張する著者もいる[40]。
これらの点のうち最初の点は、おそらく初期の研究における方法論的限界を反映していると思われる：免疫蛍光などのより高度な技術では、胃腸症状のある患者の便サンプル中にコロナウイルスが存在することが確認されている[41]。しかし、無症状または不顕性感染であっても、宿主の免疫反応が実質的なものとなる可能性があるため、提案された仮説を無効にするものではない。
第二の異議は、たとえコロナウイルスがヒトの消化管疾患を引き起こすとしても、それらはSARS-CoV-2のような呼吸器系コロナウイルスとは抗原的に異なる可能性があり、したがって、有意なレベルの交差反応性免疫または交差防御免疫を誘導することができないということである。
この異議に対する決定的な答えを得るためには、ヒトの腸管性コロナウイルスの研究をさらに進める必要があるが、予備的な証拠は、ヒトの腸管性コロナウイルスと呼吸器性コロナウイルスの間には、いくつかの抗原性の類似性があることを示唆している[41]。
最後に、腸性コロナウイルスではなく呼吸器性コロナウイルスに事前に曝露されていたことが、上記で仮説された部分的な防御免疫反応の存在に関与しているのではないかという議論があるかもしれない[4]。このような可能性は確かに検証する必要があるが、SARS-CoV-2の腸内複製がCOVID-19の重症度に影響を与えるという証拠を考えると、この2つの仮説は相互に排他的なものではない。
示唆として
上記で提案された仮説の意味合いは、COVID-19に関連する重症度と致死率の地理的変動を説明することをはるかに超えている。もし上記の提案が部分的にでも検証されれば、重度のウイルス性呼吸器感染症の転帰に影響を与える「腸-肺軸」の存在を確認することになり[11]、そのような「軸」が作用するメカニズムの理解を深めることにつながるであろう。
さらに、このことは、腸内でのSARS-CoV-2複製を最小限に抑えることを目的とした治療法の開発や、免疫調節剤やプロバイオティクス[43]を用いてこの現象に対する免疫応答を調節することにつながる可能性がある。
最後に、SARS-CoV-2の糞便経口感染の証拠が決定的に得られた場合には、このモデルを拡張する必要がある[13]。この場合、この仮説の意味合いは、治療だけでなく、生きた腸内コロナウイルスまたは減衰した腸内コロナウイルスをベースとした経口ワクチンの開発などの予防戦略にまで広がるだろう。
仮説の一部が最終的に修正または拒絶されることになったとしても、これらの疑問に答えるために必要な研究は、COVID-19および関連する呼吸器疾患との関連において、腸、免疫系、および局所的・全身的疾患との関連についての理解を深めることになるであろう。