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Placebo analgesia effects across central nervous system diseases: what do we know and where do we need to go?

Placebo analgesia effects across central nervous system diseases: what do we know and where do we need to go?

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6749922/

Susan Tomczak Matthiesen,a,* Sigrid Juhl Lunde,a Sophie Wohlert Kjær,a Elisa Carlino,b and Lene Vasea

www.vox.com/science-and-health/2017/7/7/15792188/placebo-effect-explained

要旨

プラセボの効果は、実験的または急性の疼痛を経験している健康な参加者においては十分に確立されている。しかし、慢性疼痛患者におけるプラセボ鎮痛効果のメカニズムについてはほとんど知られておらず、疼痛が蔓延し、管理が難しく、治療が不十分な中枢神経系（CNS）疾患を患っている患者ではなおさら知られていない。

本論文では、健康な参加者におけるプラセボ鎮痛効果に関する現在の知見を簡単にレビューし、プラセボ鎮痛のメカニズムが健康な参加者と患者でどのように異なるのかを議論することを目的としている。本稿では、慢性疼痛状態と2つの中枢神経系疾患におけるプラセボ鎮痛効果に焦点を当てる。

アルツハイマー病とパーキンソン病の2つの中枢神経系疾患におけるプラセボ鎮痛効果に焦点を当てる。最後に、現在の知見の長所と短所について議論し、プラセボ文献から得られた知見が、中枢神経系疾患に関連した疼痛を経験している患者の治療を改善するための新たな方法を示唆する可能性があることを示す。

キーワード

プラセボ鎮痛効果、慢性疼痛、中枢神経系疾患、オープン/ハインドデザイン

1. はじめに

1.1. プラセボ鎮痛効果の定義

プラセボ鎮痛効果は、健康な参加者または治療介入に対する患者の知覚に関連しており90 、さまざまな疾患にまたがるさまざまなタイプの鎮痛治療の大きさに寄与していると考えられる。伝統的に、プラセボ効果は不活性薬剤の投与によって研究されてきたが、最近のデザインでは、アクティブな治療法を使用し、治療を受けるかどうかの参加者の知覚を単に操作するだけである2,14,45,58,59。2,14,45,58,59 いわゆるオープン/ヒドゥンデザインは、参加者の知覚がどのように操作できるかを例示するものである。

1.2. 健常者と慢性疼痛患者におけるプラセボ鎮痛効果

プラセボ鎮痛は、実験的に誘発された痛みを伴う刺激にさらされた健康な参加者においてよく研究されている5,38,62,76。健康な参加者におけるプラセボ鎮痛効果に伴う神経生物学的裏付けは広く文書化されており、生物学的事象の複雑な相互作用が確認されている21,39,96 。慢性疼痛患者におけるプラセボ鎮痛効果を検討した研究は比較的少ない。健常者と慢性疼痛患者のプラセボ鎮痛効果を比較すると、心理的なメカニズムには重なりがあるように思われるが、神経生物学的なメカニズムには必ずしも重ならない。中枢神経系（CNS）疾患は疼痛状態を伴うことが多いが、これらの患者集団では疼痛が過小評価されていることが多く66 、プラセボ鎮痛効果がどのように寄与しているかを調べた研究は非常に少ない。

本論文の目的は、健康な被験者を対象とした研究で得られたプラセボ鎮痛効果の知見が、痛みを主疾患として、あるいは中枢神経系疾患の一部として経験している患者に必ずしも移転することができないことを説明することである。このことは、プラセボ鎮痛がどのようなメカニズムで行われているのかを明らかにするために、中枢神経系疾患を横断してより詳細な検討を行う必要があることを示唆しており、これらの患者集団が実際にプラセボ鎮痛効果の恩恵を受けているかどうかを明らかにする必要がある。中枢神経系疾患には、アルツハイマー病（AD)パーキンソン病（PD)多発性硬化症、自閉症、てんかん、注意欠陥・多動性障害など、様々な特異的な疾患が含まれており、これらの疾患のいくつかは頻繁な疼痛症状を伴っている27。疼痛治療は、例えば多発性硬化症18,80や脳卒中後の痙縮などで研究されているが、これらの研究ではプラセボ条件のみが含まれており、無治療の対照条件は含まれていないため、自然寛解や平均値への回帰などの交絡因子からプラセボ条件の変化を分離することは不可能である。

2. 我々が知っていること

2.1. 健康な参加者におけるプラセボ鎮痛効果

プラセボ鎮痛効果に関する知識のほとんどは、電気刺激、19,67 熱刺激、18,20,24,95 内臓痛、33,73 または虚血性疼痛に曝露された健康な参加者5,38,62,76 を対象とした研究に由来している。これらの研究から、健康な参加者は大きなプラセボ鎮痛効果38,68,83を経験できること、また、これらのプラセボ効果は、期待、言葉による示唆、感情、学習などの異なる心理的メカニズムによって媒介されることがわかっている14,31,35,51,52,54,63,73。

2.2. 心理的要因

さらに、治療に関する情報が治療の効果を大きく変化させ、プラセボ鎮痛効果やノセボ鎮痛効果を生み出すことはよく知られている2,8,98,99。この研究では、無治療条件の後、参加者はレミフェンタニルを投与され、3つの異なる条件で試験された。(1)参加者が鎮痛を期待しない隠れ投与、(2)言語による鎮痛の示唆を伴う開放投与（ポジティブな期待条件)(3)言語による鎮痛の示唆を伴う隠れ投与（ネガティブな期待条件）であった。Bingelらは、この拡張オープン/非表示のデザインを用いて、ポジティブな期待が疼痛緩和を有意に増加させることを実証した。このことは、全体的な鎮痛治療効果がプラセボ効果の寄与から利益を得ていることを示唆している。さらに、この研究では、否定的な期待を助長する言葉による示唆がレミフェンタニルの鎮痛能力を阻害することを示しており、治療に対する我々の認識と期待の重要性を示している17 。

学習もまた、プラセボ鎮痛において極めて重要な役割を果たしている。23,25,74 特に、条件付けの手順が長ければ長いほど、鎮痛効果が高くなることが広く報告されている。例えば、異なる効果のない治療（負の治療歴）を受けた後、新しい治療に対する鎮痛反応が大幅に低下する49 。また、治療効果に対するポジティブな期待を抱かせて投与経路を変更しても、治療効果に対する負のキャリーオーバー効果を打ち消すことはできない98 。

2.3. 神経生物学的裏付け

プラセボ鎮痛効果を神経生理学的レベルで実証すると、プラセボ鎮痛効果は、参加者が治療による鎮痛効果を期待する期待期に前頭前野の活動が増加することと関連している4,93,94。さらに、被験者がプラセボ治療後に鎮痛を経験すると、視床、島皮質、体性感覚野、前帯状皮質（ACC）4,96,さらには脊髄レベルでも、いわゆる疼痛マトリックスの活動が低下していることが観察される32。これらの知見は、プラセボ鎮痛が疼痛処理の初期レベルで痛みの知覚を変化させることを示唆しているが、最近のメタアナリシスではこの知見に疑問を呈している。内因性オピオイド系とエンドカンナビノイド系の関与は、オピオイド拮抗薬とカンナビノイド拮抗薬（それぞれナロキソンとリモナバント）によって立証されている。具体的には、これらの拮抗薬はオピオイド受容体とエンドカンナビノイド受容体を競合させてこれらの系をブロックし、それに対応してプラセボ鎮痛効果をブロックまたは減少させる1,2,6-8,14,26,32,40,57。同様の拮抗薬パラダイムを用いたある研究では、健康な参加者におけるプラセボ鎮痛効果はドーパミン拮抗薬ではブロックも減少もできないことが示されているが、脳スキャン技術や遺伝子解析を用いた87の研究では、ドーパミン作動系の関与が支持されている42,81。 -83 しかし、慢性疼痛患者におけるプラセボ鎮痛効果におけるこれらの神経伝達物質系の役割はあまり理解されておらず、プラセボ鎮痛効果の神経生物学的基盤は、なぜ痛みにさらされている健常者におけるプラセボ鎮痛効果と、痛みを経験している患者におけるプラセボ鎮痛効果を区別する必要があるのかという重要な議論を構成していると考えられる。

2.4. 慢性疼痛患者におけるプラセボ鎮痛効果

疼痛研究においては、慢性疼痛を実験的疼痛や急性疼痛と区別することが重要である。具体的には、慢性疼痛状態、例えば神経障害性疼痛は、多くの場合、痛覚過敏（痛みに対する感受性の増加）とアロディニーア（痛みに対する閾値の低下）の組み合わせによって特徴づけられる77 。さらに、実験環境で慢性疼痛患者を研究するには、進行中の疼痛と誘発された疼痛を区別する必要がある78 。いくつかの研究では、自発痛と誘発痛の両方でプラセボの効果を調査し、両方のタイプの疼痛に大きな効果があることが示されている20,88 。臨床的な疼痛と誘発痛を調査したメタアナリシスでは、慢性疼痛患者は健康な参加者と同様に大きなプラセボ鎮痛効果を経験することができ、臨床的に関連性の高い疼痛の軽減を経験する可能性があることがさらに示されている38 。

2.4.1. 心理的要因

健康な参加者との関係で示されているように、痛みのレベルが低いことへの期待や、ポジティブな感情のレベルが高く、ネガティブな感情のレベルが低いことも、慢性疼痛患者におけるプラセボ効果の大きさに寄与している71,89 。さらに、疼痛緩和への欲求は、特に慢性疼痛患者におけるプラセボ鎮痛に関与していることが示唆されている70,71,86,89,91 。

慢性疼痛患者における学習メカニズムの役割については、これまで系統的に調査されていない。したがって、健康なボランティアで観察された強固なプラセボ条件付け効果が慢性疼痛患者で再現できるかどうかは明らかではない。慢性疼痛患者におけるネガティブな治療歴の役割を調査した研究は1件のみで、疼痛関連の治療歴がよりネガティブな患者では、自分自身の慢性疼痛に対するプラセボ反応が有意に大きかったと報告されている67。

2.4.2. 神経生物学的裏付け

神経生理学的レベルでは、神経イメージング研究により、過敏性腸症候群患者におけるプラセボ鎮痛は、視床、島皮質、体性感覚野、ACCなどの疼痛マトリックス領域の神経活動の低下と関連していることが実証されている27,78,79。しかし、健常者の結果とは対照的に、プラセボ鎮痛効果における神経伝達物質の関与を検討した数少ない研究では、内因性オピオイド系とドーパミン系の関与を直接示していない。このように、プラセボ鎮痛効果の神経生物学的背景から、健康な被験者におけるプラセボ鎮痛効果と慢性疼痛患者におけるプラセボ鎮痛効果を区別する必要性が強調されている。

このようなプラセボ鎮痛効果の神経生物学的基盤の違いの一端は、前述のような急性疼痛や実験的疼痛とは対照的に、慢性疼痛の処理におけるより根本的な違いと関連している可能性がある。さらに、治療の失敗経験やネガティブな期待、不安、抑うつなどの心理的要因は慢性疼痛の状態に伴う可能性が高く、それに応じて、長期にわたる疼痛体験44,77,89,91,92や潜在的な治療成績にも影響を与える可能性があるが、これはさらなる調査が待たれている。このことは、慢性疼痛患者を治療する際には、過去の治療歴とそれに伴う期待感や感情を考慮することの重要性を強調している。

2.4.3. 開かれた隠れたデザイン

70,71 リドカインの開放投与と非開放投与を比較した場合、自発的に進行する神経障害性疼痛71 に有意なプラセボ鎮痛効果が認められただけでなく、痛覚過敏の領域を含む誘発された疼痛測定値にも有意なプラセボ鎮痛効果が認められた。

最近、Skytら84は、神経障害性疼痛患者のプラセボ鎮痛効果における神経伝達物質系の関与を調査するために、オープン/隠れたデザインも使用できることを実証している。異なる試験日にドーパミンアゴニストとドーパミンアンタゴニストを併用してリドカインをオープン/隠れて投与したところ、プラセボ鎮痛効果はアゴニストとアンタゴニストによってそれぞれ増加も阻害もしなかったことが実証された。この拡張版では、オープン/非表示のデザインにより、慢性疼痛患者におけるプラセボ鎮痛効果は、治療に対する患者の知覚に依存しているが、根本的なドーパミン活動には依存していないことを実証することができた。

上述の研究は、痛みを経験している患者の集団を横断して、臨床的に関連性のある設定でプラセボ鎮痛効果とその基礎となるメカニズムを調べるための有望な方法論的アプローチであることを指摘している。同様に、中枢神経系疾患に関連した疼痛を経験している患者のプラセボのメカニズムを調べるためにも、この研究は有益に利用できる。

2.5. 中枢神経系疾患におけるプラセボ鎮痛効果

現在のところ、アルツハイマー病およびパーキンソン病患者におけるプラセボ鎮痛効果を検討した研究は比較的少ない。しかし、これらの研究の大部分は、オープン/隠れデザインまたは関連デザインを使用している。

2.6. アルツハイマー病

我々の知る限りでは、アルツハイマー病患者におけるプラセボに関連したメカニズムを調査した研究は1件のみである。Benedettiらは、疾患の初期段階と1年後のアルツハイマー病患者を研究し、性別と年齢をマッチさせた健康な参加者と比較した。アルツハイマー病患者と健康な参加者の両方が静脈穿刺によって誘導された痛みの後にオープンと隠されたリドカインで治療された。しかし、病状が進行した1年後の再試験では、健常者のみがプラセボ鎮痛効果を得たのに対し、アルツハイマー病患者ではプラセボ鎮痛効果が得られなかった。

2.6.1. 心理的要因

健康な参加者におけるプラセボ鎮痛効果に関する文献では、言葉による示唆や期待などの要因がプラセボ鎮痛効果の獲得に関与していることが示されている。Benedettiらの研究では、アルツハイマー病患者の晩期におけるプラセボ鎮痛効果の崩壊が示唆されているが、この現象については、より体系的に検討する必要がある。例えば、これらの要因がプラセボ効果にどのように影響するかを十分に理解するためには、アルツハイマー病患者の期待度を直接測定し、標準化された疼痛測定を適用し、疼痛の自然史をコントロールすることが重要になるだろう。それでも、Benedetti et al 11の研究では、期待関連メカニズムの潜在的な喪失が鎮痛治療の効果を低下させる可能性があることが示されている。したがって、プラセボと期待関連メカニズムの喪失を補うために、鎮痛治療を徐々に増量すべきであると主張することができる11。

2.6.2　神経生物学的基盤

Benedettiらの研究はまた、脳波で脳の電気的活動を記録することによって、プラセボメカニズムと前頭葉の接続性との関係を調査した。興味深いことに、アルツハイマー病患者は、1年間の再試験で前頭前野と脳の残りの部分との間の接続性の低下を示した、それによってプラセボメカニズムの崩壊は、接続性の低下と共起したことを示している。したがって、前頭前野の接続性の障害は、前頭前野葉と脳の他の部分との間のコミュニケーションを減少させ、それによって期待感などのプラセボメカニズムを阻害していることが示唆された。

2.7. パーキンソン病

28 この研究は主に運動症状に関連して行われており、いくつかの研究は脳深部刺激（DBS）のために視床下核に電極を埋め込まれた患者を対象に行われている46,48,75。

2.7.1. 心理的要因

Polloらは、運動性能の良し悪しに関する口頭での示唆が手の運動速度にどのような影響を与えるかを調査した。運動性能の有意な変化は、パーキンソン病患者が良い運動性能を期待したときに起こったことから、期待は非常に短い時間内に神経変化を引き起こすことが示唆されている。

Benedettiらによる別の研究では、パーキンソン病患者が二重盲検の実験計画に従って手の動きの速さをテストされ、患者も実験者も刺激装置がオンかオフかを知らなかった。実験当日、刺激装置はオンのままにしておいたが、患者には運動性能への否定的な期待を誘発するためにオフにしたと伝えた。刺激装置は点灯していたにもかかわらず、患者の運動能力は悪化した9。

8,71 最近、パーキンソン病患者における学習メカニズムの役割が記録され、有望な結果が示されている。特に、事前の条件付けを行わずにDBS移植を受けたパーキンソン病患者では、プラセボ投与では臨床的にも神経細胞的にも改善しないことが初めて示された16。しかし、抗パーキンソン薬であるアポモルフィンの投与回数を1回から4回に増やすと、臨床的な運動反応と腹側前視床および前側前側前視床の神経細胞活性の両方が増加した。

2.7.2. 神経生物学的裏付け

特に、de la Fuente-Fernándezらは、ポジトロン断層撮影法を用いたプラセボ効果の神経画像研究を行った。この研究では、患者は活性薬物の注射を受けるか、プラセボを受けるかのどちらかを意識していた。de la Fuente-Fernández et al 28は、プラセボ効果と報酬メカニズムおよび足底核におけるドーパミン放出とを関連づけた最初の研究であったが、その後、他の研究でもこれらの知見が確認されている28,29,61,75。46,50 したがって、パーキンソン病患者のプラセボ鎮痛効果にドーパミンが関与しているかどうかを検証し、特に疼痛緩和の期待や実際の痛みの評価にドーパミンが中心的な役割を果たしているかどうかを調査することが重要であると考えられる。

2.8. ノセボ効果

プラセボ効果に比べて、ノセボ効果についてはあまり知られていない。ノセボ効果は、もともとはプラセボ治療の負の効果を記述するために導入されたものである41 が、今日では、主にプラセボ効果を反映した独立した現象として概念化されている。一般に、ノセボ効果は、患者の治療に対する認識に関連した負の効果として概念化することができる13,71,72,83 より具体的には、ノセボ効果は、症状を悪化させる行動的処置および／または口頭での示唆を伴う不活性治療の投与後に生じる効果として見ることができ、自然史の変化とは切り離されるべきである16,71,72。

2.8.1. 心理的要因

プラセボ効果と同様に、ノセボ効果は治療の結果に大きく寄与する可能性がある。Collocaらは、健康な参加者を対象に、ノセボ減痛における言語による示唆と学習の役割を調査した。Collocaらは、触覚刺激または低強度の痛みを伴う電気刺激を投与する前に、痛みを伴う刺激の言葉による示唆を行うノセボ法を用いて、否定的な結果の言葉による示唆は、痛覚過敏と同調作用の両方をもたらす可能性があり、条件付けは追加的な効果をもたらさないことを示した24。

これらの知見に沿って、オープン/アンダーグラウンドアプローチは、急性および慢性の患者におけるノセボ効果の理解に有用である。Benedettiらの研究では、術後の患者におけるモルヒネ投与は、患者のために公開または非公開のいずれかで中断された。そのため、患者にはモルヒネを中止したことを伝えた状態（開放状態）と、患者に知らせずにモルヒネを中止した状態（非開放状態）の2つの条件のうち、いずれかを選択してもらった。その結果、開放条件を受けた群の方が隠れ条件を受けた群に比べて痛みが大きいことが示され、痛みの再発に対する否定的な期待が重要な役割を果たしている可能性が示唆された10 。24 情報による改善や悪化の期待に影響を与えるだけでなく、医師と患者とのインタラクションが治療結果に影響を与えることが実証されている44 。

しかし、オープン・ヒンドデザインもより伝統的なデザインも、実験室設定で試験された慢性疼痛患者ではノセボ効果を示すことができなかった53,71,90 。しかし、非対照ランダム化比較試験では、有害事象はプラセボ群で頻繁に認められており、慢性的な集団では負のノセボ様効果が起こることが示唆されている3。

2.8.2. 神経生物学的裏付け

ブライアンイメージング技術は、ノセボ効果と負の期待の神経生物学の理解のための基礎となっている。全体的に、脳イメージングの研究は、負の期待は、ACC、PFC、および島などの痛みを活性化する脳領域の期待と、痛みの増幅につながる可能性があることを示している48,54,61,74しかし、神経イメージングに加えて、薬理学的研究は、nocebo効果と負の期待の生化学への洞察を提供している。Benedettiらは神経伝達物質を調査し、ノセボ過痛時にオピオイド拮抗薬CCKの放出を発見している。オピオイド作動系とCCK作動系は、鎮痛または痛覚過敏に対する反対の期待によって活性化されるようである。つまり、肯定的な結果を示唆する口頭での示唆は内因性のμ-オピオイド神経伝達を活性化するが、否定的な結果を示唆するとCCK-AとCCK-B受容体が活性化する12,13。

2.8.3. 中枢神経系の状態でのノセボ効果

65,69,73,85,90,97 例えば、アルツハイマー病患者の多くは有害事象を報告しており、有害事象を発症するリスクが高い可能性があり、これはノセボ反応を反映している可能性がある。しかし、実験的研究でノセボ効果をさらに研究する必要がある。パーキンソン病では、実験的DBS試験において、否定的な言葉による暗示によってノセボ反応が誘導されている。研究では、一部の患者と特定の症状がノセボの影響を受けやすいことが判明している46,64に対し、他の研究ではノセボ効果は認められていない47。したがって、中枢神経系疾患全体と同様に、アルツハイマー病やパーキンソン病患者における正確なノセボ効果とそのメカニズムを特定するためには、さらなる研究が必要である。

3. 将来-どこへ行く必要があるのか？

プラセボ鎮痛効果は、健康な参加者において十分に文書化されている。この集団では、大きなプラセボ鎮痛効果が報告されており、心理学的・神経生物学的メカニズムの知見は時間の経過とともに大幅に増加している。また、慢性疼痛から中枢神経系疾患に至るまで、さまざまな病態においてもプラセボ鎮痛効果が報告されている。病態に対するプラセボ鎮痛の研究は非常に重要であるにもかかわらず、心理学的・神経生物学的な背景についての知識はまだ不十分である。例えば、中枢神経系疾患においては、疼痛緩和への期待がプラセボ効果の中心となっているように思われるが、神経生物学的な基盤が疾患間で共通しているかどうかは不明である。さらに、学習メカニズムの役割についても不明な点が多い。一方で、健常者では条件付け後に強いプラセボ鎮痛効果が得られるが、一方で、学習の役割を示す証拠は患者集団から得られたものは少ない。患者は生涯のうちに否定的な治療経験をすることが多く、それが将来の疼痛治療の有効性を変える可能性があるため、この点は重要であると考えられる。

脳イメージング技術は、レビューされたすべての中枢神経系疾患において、プラセボ効果の神経生物学的裏付けがあることを示している。しかし、神経伝達物質の関与を見ると、疾患によって多様な知見が得られている。健康な参加者では、内因性オピオイド系、カンナビノイド系、ドーパミン作動系の両方がプラセボ鎮痛効果に関与しているが、慢性疼痛患者ではこれらの神経伝達物質のいずれもプラセボ効果には関与していないようである。興味深いことに、ドーパミン作動系はパーキンソン病患者におけるプラセボ効果の中心となっているようであるが、パーキンソン病患者のプラセボ鎮痛効果におけるドーパミン作動系の直接的な関与については、まだ調査が必要である。このように、本レビューは、プラセボ鎮痛効果のメカニズムが中枢神経系疾患によって異なる可能性があることを示している。したがって、中枢神経系疾患間でのプラセボ鎮痛効果のメカニズムと疼痛治療への寄与を理解するためには、各疾患内でのプラセボ鎮痛効果を特異的に、できれば同等のデザインを用いて検討することが重要であると考えられる。

本論文では、オープン/ヒドゥンデザインを用いて、中枢神経系疾患におけるプラセボ鎮痛効果を、薬理学的治療と非薬理学的治療の両方を含み、心理学的メカニズムと神経生物学的メカニズムの両方を特定して調査することができることを示した。重要なことは、これは積極的な鎮痛薬が投与されている臨床に関連した文脈の中で行うことができるということである。したがって、中枢神経系疾患におけるプラセボ鎮痛効果の大きさを推定するために、疾患間で比較可能なデザインとして使用できることを示唆している。このようにして、中枢神経系疾患におけるプラセボ鎮痛効果の類似点と相違点を理解することができる。現在、プラセボの効果については、疼痛、アルツハイマー病、PD、うつ病の知見が中心となっている。しかし、今後は、多発性硬化症、自閉症、注意欠陥・多動性障害など、他の中枢神経系疾患にも知識を広げていくことが重要である。プラセボ効果もノセボ効果も、様々な要因やメカニズムによって治療成績に大きな影響を与える可能性があるため、臨床の現場では考慮すべき重要な要素である。

特定の中枢神経系疾患におけるプラセボ効果についての知見が深まれば深まるほど、疼痛治療の最適化に活用できるようになる。具体的には、どのような中枢神経系疾患において、治療に対する認識が最適化され、プラセボ効果が得られるのかを知ることで、疼痛治療を最適化することができるようになる。このように、中枢神経系疾患を横断してプラセボ鎮痛効果を調べることは、プラセボ鎮痛のメカニズムの理解を深め、現在疼痛治療が不十分な多くの患者さんに、より良い治療法を提供する可能性を秘めている。