pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17925521/
シェルドン・コーエン（Sheldon Cohen） PhD
Denise Janicki-Deverts, PhD Gregory E. Miller, PhD
心理学的ストレスが疾病につながると広く一般に信じられているにもかかわらず、生物医学界はこの結論に懐疑的である。本コメンタリーでは、ストレスがさまざまな疾患プロセスに関与しているという考え方の妥当性について考察し、臨床うつ病、心血管疾患 (心血管疾患)、ヒト免疫不全ウイルス (HIV) /AIDS、癌という。4 つの主要疾患におけるストレスの役割についてまとめている。
心理的ストレスとは何か？
1 操作上、心理的ストレスの研究では、対処能力が損なわれていると合意的に判断される環境事象の発生、または過負荷を示す事象に対する個人の反応 (知覚ストレスや事象誘発性陰性感情など)に焦点が当てられている。この記事では、ストレスに満ちた暴露の下流の結果として生じる可能性のある精神疾患をストレスの定義から除外し、敵意やA型行動など、ストレスと関連することが多い性質も除外している。
心理的ストレスと疾患との関連経路
一般に、ストレスの多い出来事は、否定的な感情状態 (不安や抑うつなどの感情)を引き起こすことによって身体疾患の病因に影響を与えると考えられており、その結果、疾患リスクに影響を与える生物学的プロセスや行動パターンに直接的な影響を及ぼすようになる1。慢性的なストレスへの暴露は、疾患感受性および疾患の経過に影響を及ぼす感情的、生理的、行動的反応に長期的または永続的な変化をもたらす可能性が最も高いため、最も有害であると考えられている1,2。これには、長期間にわたって持続するストレス性の出来事（例：認知症の配偶者の介護）、または短期間の焦点となる出来事が終了してからも圧倒されるように体験し続ける（例：性的暴行体験）3が含まれる。
喫煙の増加、運動と睡眠の減少、医療計画の遵守の低下など、ストレス要因に対する適応または対処反応として起こる行動変化は、ストレス要因が疾患リスクに影響を与える重要な経路となる。ストレスが誘発する内分泌反応は、もう一つの重要な経路である。それは、視床下部-下垂体-副腎皮質軸（HPA）と交感神経-副腎-髄質（SAM）系である。ヒトのHPA活性化の主要なエフェクターであるコルチゾールは、抗炎症反応、炭水化物、脂肪、タンパク質の代謝、糖新生など、幅広い生理学的プロセスを制御している。同様に、SAMの活性化に反応して放出されるカテコールアミンは、自律神経系と協調して、心血管系、肺、肝、骨格筋、免疫系に調節作用を及ぼす。HPAおよびSAMの活性化が長期間あるいは繰り返し起こることにより、他の生理的システムの制御が妨げられ、結果として身体的および精神的疾患のリスクが増加することになる1,2。
HPAおよびSAMシステムがストレスの疾患への影響を媒介することは、動物およびヒトの研究による実験的証拠によって裏付けられており、さまざまなストレス刺激がこれらのシステムの活性化を誘発することが示されている。しかし、ストレスは、他のシステムに対する影響によっても疾患リスクに影響を及ぼす可能性がある。たとえば、心理的ストレスは迷走神経緊張を低下させることが分かっており4、このことも疾患リスク、特に心血管疾患のリスクを高める可能性がある。
心理的ストレスは、リンパ組織への直接作用、免疫活性細胞に結合してその機能を変化させるHPAホルモンやSAMホルモンの放出、喫煙の増加などのストレス誘発性行動変化を通じて、免疫機能を変化させる可能性がある。
一方、現実の慢性ストレス（失業、慢性疾患の介護など）にさらされた場合、細胞性・液性機能の部分的な抑制と、低悪性度の非特異的炎症が同時に起こるという二相性の免疫反応に関連する6。
ストレス因子はしばしば病気と関連しているが、トラウマとなるような出来事や慢性的な深刻な問題に直面している人の大半は、病気とは無縁である。3 ストレスの潜在的な病原作用に対する脆弱性の個人差を明らかにすることに大きな関心が持たれ、遺伝的要因や心理的要因が重視されている。
ストレスは病気を引き起こすか?
という基本的な疑問は、実験的研究によってのみ厳密な評価が可能である。倫理的な配慮から、重篤な疾患の病因に対するストレスの影響についてヒトを対象とした実験的研究を実施することは禁じられている。しかし、自然災害、経済的縮小、死別など、人がコントロールできない現実のストレス要因を利用した「自然実験」からは、証拠が得られている。また、心理社会的介入によって病気の進行や再発を抑える試みも行われている。しかし、この分野の臨床試験は小規模で、方法論的に弱い傾向があり、介入によるリスクの減少がストレスの減少に起因しているかどうかを判断することに特に焦点が当てられていない。これに対して、プロスペクティブなコホート研究および自然実験から得られた証拠は有益である。これらの研究では通常、年齢、性別、人種/民族、社会経済的地位など、交絡する可能性のある人口統計学的因子および環境因子が管理されている。
ストレスとうつ病
うつ病の発症に先立つ3～6カ月間に、うつ病患者の50～80%が大きなライフイベントを経験し、同じ期間に評価された非うつ病患者のわずか20～30%に比べ、大きなストレスとなるイベントを経験した人の約20～25%がうつ病を発症した10）。
ほとんどの研究では、うつ病発症の引き金となるライフイベントに焦点が当てられているが、ストレスの増大は、より長い期間、症状の悪化、再発といった特徴を含む大うつ病の臨床経過も予測する7,8。
ストレスと心血管系疾患
動物を用いた実験では、ストレスが誘発する冠動脈疾患の増加を強く支持しており、ストレスの影響が長時間のSAM 活性化によって媒介されることが示唆されている11。
あるメタアナリシスでは、要求が高く、報酬が不十分で、組織的な不公正があり、職場の統制がとれていない状態として定義される高度の仕事ストレスに関連する心血管疾患 リスクが約 50%増加すると推定されている13。
長期的な心血管疾患リスクは、子供の死などのトラウマ的な出来事を経験したり、幼少期に感情的、性的、身体的虐待を受けたりした、当初健康だった人の間でも増加する14,15。
ストレスとHIV/AIDS
HIV感染の段階を経て進行する速度には個人差がある。長期間無症状で医学的治療によく反応する人もいれば、AIDS発症まで急速に進行し、多くの合併症や日和見感染を起こす人もいる。ストレスは、このようなHIVの進行のばらつきの一部を説明することができる。
2000年以前に発表された、ストレスがHIVの進行に及ぼす影響に関する証拠は、ほとんど一貫性がなかった。しかし 2000年以降に発表されたものは、ストレスとHIVの進行との関連をおおむね支持している16(pp165-194) いくつかの証拠は、数年間の追跡調査における否定的なライフイベントの蓄積が、AIDS関連の予後を悪くすることを示唆するものである。例えば、HIV陽性の男性では、中程度の重さの出来事が1つ増えるごとに、AIDSに進行するリスクが50%、AIDS関連の臨床症状を発症するリスクが2.5倍高くなっている17。さらに、ストレスは、HIV感染者が特にかかりやすいウイルス性の病気の経過に影響を与えることがわかっている18。これらの研究は、動物実験でも支持されていて、社会的ストレスにさらされると、生存率が低くなっている19。
ストレスの測定方法が改善されたことが、その後の研究での肯定的な所見を説明する可能性がある。これらの研究では、出来事のストレス度に関する客観的評価が用いられており、死別や性的指向に関するスティグマなど、非常に個人的な影響を及ぼす特定の出来事に焦点が当てられている。後期の研究で認められた肯定的な所見に対するもう一つの説明は、ストレスの影響が高活性抗レトロウイルス療法のアドヒアランス不良に起因するというものである。しかし、アドヒアランスがコントロールされている場合でも、ストレスは危険因子であり続け、自律神経系の活動の増加を通じてHIVの複製に直接影響を与える可能性がある20 ストレスと癌動物における実験的研究により、ストレスが特定の腫瘍の発生、成長、転移に関与していることが判明している。さらに、ヒトを対象としたメカニズム実験では、ストレスが抗ウイルス防御、DNA 修復、細胞の老化など、癌の主要な発症プロセスに影響を及ぼすことが示されている。21 こうした有望な知見にもかかわらず、ヒトにおけるストレスと癌発症を関連付ける前向き研究からの証拠は、せいぜいまちまちである22-24。
一般に、ストレスは、がんの初期発生よりも、がんの進行および再発に影響を及ぼす可能性が高いと考えられている。しかし、この分野の重要な前向き研究は、ほとんど支持されていない。心理的ストレスががんの発症、進行、または再発のリスクとして説得力のあるデータがないのは、少なくとも部分的には、適切な研究をデザインし実施することの実際的な難しさに起因している可能性がある。例えば、研究では、検出力を最大にするために、さまざまな種類のがんの患者群をつぶしてしまうことがよくある。がんは複数の病因を持つ異質な疾患群であり、ストレス関連の障害（例えば、HPAおよびSAMの活性化、抗ウイルス防御の低下）の寄与は、部位や病期によって異なる可能性がある。より焦点を絞った研究の中では、乳癌に重点が置かれている。しかし、ストレスの影響は、他の癌、特に抗ウイルス免疫の障害やホルモン反応の持続的な活性化によって促進される癌（子宮頸癌、肝癌、HIV関連腫瘍など）においてより顕著になる可能性がある。癌の進行に関する研究は、病前状態の検出（したがってコントロール）に対する感度が低く、どの病期においても重症度を正確に定量化することができないため、限界がある。
結論
心理的ストレスと疾患との関連は、特にうつ病、心血管疾患、HIV/AIDSについて確立されている。ストレスの役割を示す証拠が現れ始めているその他の分野には、上気道感染症、喘息、ヘルペスウイルス感染症、自己免疫疾患、創傷治癒が含まれる16。
プロスペクティブな観察研究から得られた証拠は、ストレスが特定の疾患における重要な因子であることを裏付けるものだが、因果関係を証明することはできない。しかし、これらの研究結果は、現実のストレス要因への暴露が疾患リスクに及ぼす影響に関する自然実験、ストレスがヒトの疾患関連生物学的プロセスを変化させることを示す実験室実験、および疾患の発症と進行の原因因子としてストレスを調査した動物実験の結果と一致している。このような研究結果の一貫性は、因果関係の仮説を強く支持するものである。心理的ストレスの行動的・生物学的後遺症を軽減する介入策の開発と無作為化臨床試験におけるその有効性の実証は、この研究の臨床的重要性に関する重要なデータを提供するものである。
金銭的開示
Cohen博士は、Johnson & Johnson Consumer Companies Inc.のストレス測定に関するコンサルティングを行ったと報告している。他の著者は、金銭的な情報開示の報告はしていない。
スポンサーの役割
この論文は、Institute of MedicineのCommittee on Psychosocial Services to Cancer Patients and Families in Community Settingsから依頼された論文に基づいている。Institute of Medicineはこのテーマを提案したが、論文の構成、データの収集、管理、解釈、原稿の準備、レビュー、承認には一切関与していない。
その他の貢献 David Krantz博士（Uniformed Services University of the Health Sciences）、Margaret Kemeny博士（School of Medicine, University of California at San Francisco）、Stephen Manuck博士、Karen Matthews博士（University of Pittsburgh）、Scott Monroe博士（Notre Dame University）から初期のドラフトに対するコメント、John D., and Catherine T. MacArchii博士に感謝致する。and Catherine T. MacArthur Foundation Network on Socioeconomic Status and Health and Members of the Pittsburgh Mind-Body Center (HL65111, HL65112) より知的支援、Ellen Conser, MA, Ashleigh Molz, and Wesley Barnhart, BS (Carnegie Mellon University) より原稿作成への協力が得られた。これらの人物は、いずれも貢献に対して特別な報酬を受けていない。