プラシーボ

プラシーボ効果、ノセボ効果のメカニズムの解明
Understanding the mechanisms of placebo and nocebo effects

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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32920787/

出版日:2020.09.01

概要

プラセボは長い間、臨床研究において厄介者と考えられてきたが、近年、活発で生産的な研究分野となった。実際、プラシーボ効果は、脳の働きを理解するためのエレガントなモデルである。プラセボ効果は単一ではなく、さまざまなシステム、病状、治療介入にまたがって異なるメカニズムが存在することは知っておく価値がある。例えば、期待、不安、報酬などの脳内メカニズムや、様々な学習現象が関与している。また、プラシーボ反応性に異なる遺伝子変異があることを示す実験的証拠もある。プラシーボ効果の神経生物学をよりよく理解するために、最も生産的なモデルとして、疼痛とパーキンソン病があげられる。すなわち、疼痛ではオピオイド、カンナビノイド、コレシストキニン、シクロオキシゲナーゼ、ドーパミン調節ネットワークが、パーキンソン病では大脳基底核回路の一部が、それぞれ関与する神経回路が特定されている。全体として、プラシーボと薬物が共通の生化学的経路を持ち、同じ受容体経路を活性化するという説得力のある証拠が今日存在する。これは一方では社会的刺激や治療儀式が他方では薬物との干渉の可能性を示唆している。プラシーボと逆の現象であるノセボ効果についても同様である。プラセボ群と実薬群の比較において治療成績をより良く解釈するためには、臨床試験において患者の期待値を評価することが原則になるべきである。薬物を密かに投与することは、プラセボを投与することなくプラセボの心理生物学的要素を確認するもう一つの方法であり、これは治療結果における患者の期待の役割について重要な情報を提供するものである。プラシーボとノセボ現象をさらに深く分析することで、近い将来、人間の生物学、医学、社会をよりよく理解するための重要な情報が得られるに違いない。

キーワード:プラシーボ、ノセボ、疼痛、パーキンソン病、うつ病、免疫系、内分泌系、臨床試験

定義

プラセボ効果とは、不活性な治療薬(プラセボ)を投与する際に、患者に効果があることを伝える複雑な心理社会的刺激を与えると、症状が軽減したり、生理的パラメータが変化したりすることだ。プラセボ効果は、これまで臨床研究において新しい治療法を試す際の厄介者と考えられてきたが、現在では、複雑な精神活動を身体のさまざまな機能に関連付ける生理学的・神経生物学的なメカニズムをより深く理解するための科学的研究の対象になってきている。通常、プラシーボ効果とレスポンスという言葉は、臨床試験を行う臨床研究者と、そのメカニズムを解明しようとする神経科学者の双方によって、同じ意味で使われている。プラシーボ効果は1つではなく、さまざまな条件、システム、疾患においてさまざまなメカニズムで起こることを認識することが重要だ[1-4]。

プラセボ効果を認識するのは容易ではなく、その研究は落とし穴に満ちている。実際、プラセボ投与後の効果は、自然寛解、平均への回帰、症状検出のあいまいさ、その他のバイアスなど、多くの要因に起因している可能性がある。これらの現象はすべて対照群によって除外する必要がある。自然寛解(病気や症状の自然な経過)の可能性は、無治療群によって回避することができる。平均への回帰(ある症状が最初の評価で最大に近い強さであれば、2回目の評価ではより弱くなるという統計的現象)は、健康なボランティアでの実験モデルを用いることで抑制することができる。症状検出のあいまいさ、患者や実験者のバイアスは、客観的な生理学的測定を用いることで排除することができる。例えば、プラセボ治療中の臨床的な改善には、未確認の食事が関与している可能性があるため、同時介入の可能性を排除することも重要である。

ホーソン効果もまた、治療結果やその解釈に影響を及ぼす可能性があるため、あらゆる臨床試験において考慮されるべきものである。これは、治療を受ける前であっても、臨床試験 に参加するという行為だけで、患者のベースライン値に変化が 生じることを指す [5] 。これらの現象をすべて除外し、正しい方法論的アプローチを用いれば、本当のプラセボ効果を検出することができる。この効果は、患者の脳における精神生物学的変化のみに起因し、科学的調査に値する神経生物学的メカニズムによって媒介されている [6-8]。

基本的なメカニズム

プラセボ効果の調査においては、心理社会的な背景を考慮する必要がある。この文脈は、患者とあらゆる医療行為を取り巻くものである(例えば、治療者の言葉、病院の環境、複雑な機械の視覚、錠剤の色、形、におい、その他の感覚入力など)。意識的な予期と無意識的な条件付けは、文脈が治療効果を生み出す2つの主なメカニズムである。前者では、臨床的な利益に対する期待や予期が、実際の臨床的な改善を誘発することが示されていることがある。2つ目のケースでは、文脈上の手がかり(例えば、飲み物の味や香り、錠剤の色や形)が条件刺激として働き、無条件刺激(飲み物や錠剤に含まれる薬理活性物質)と繰り返し関連付けられた後に、単独で臨床的改善を誘導することができる場合がある。プラセボ効果の基盤となる神経機構は部分的にしか解明されておらず、我々の知識のほとんどは疼痛、パーキンソン病、低酸素症、免疫・内分泌反応から得られたものであるのに対し、精神神経疾患など他の疾患についてはわずかな情報しか得られていない。現在では、これらの疾患ではそれぞれ異なるメカニズムが働いていることが分かっており、プラシーボ効果は一つではなく、数多く存在することが分かっている[7]。

痛み

プラシーボ反応を媒介する神経生物学的メカニズムに関する我々の知識のほとんどは、疼痛と鎮痛の分野から来ている。特に、内因性オピオイド系がある状況下で重要な役割を果た しているという説得力のある実験的証拠が現在得られている (図1A)。画像診断と薬理学的研究の組み合わせにより、プラセボ鎮痛は、内因性オピオイドを神経調節物質とする下行性疼痛調節回路によって媒介されていることを示すいくつかの証拠が得られている。実際、PETを用いると、大脳皮質と脳幹の全く同じ領域がプラセボとオピオイド作動薬であるレミフェンタニルの影響を受けることがわかり、プラセボ誘発鎮痛とオピオイド誘発鎮痛の関連メカニズムが示唆された [9](Positron Emission Tomography)。特に、プラセボの投与は、背外側前頭前野(DLPFC)、吻側前帯状皮質(rACC)、および脳弓周囲灰白(PAG)の3つの重要な脳領域の活性化を誘発する(図1F)。さらに、rACCと吻側腹内側髄質(RVM)の間には有意な共分散があり、rACCとPAGの間には有意でない共分散があることから、下行性rACC/PAG/RVM疼痛調節回路がプラセボ鎮痛に関与していることが示唆された。別の機能的磁気共鳴画像法(fMRI)実験では、プラセボ投与によって、中・後部帯状皮質(MCC、PCC)、島、視床などの疼痛処理に関与する領域の抑制も誘導されることが示された[10]。したがって、PETとfMRIの研究は、プラセボ鎮痛とオピオイド鎮痛が共通の神経メカニズムを持ち、プラセボによって痛みの伝達が抑制されることを物語っているのである。プラシーボ鎮痛時に活性化される領域と不活性化される領域を図2に示す。しかし、最近の脳画像研究のメタアナリシスにより、プラセボ鎮痛は痛みに関連する領域に影響を与える複雑なネットワークを活性化するが、痛みの処理に関わる領域には部分的にしか影響を与えないことが示されている[11]。

図1 様々な条件下で同定されたプラセボ反応の主要な神経生物学的機序

(A)抗侵害受容性オピオイド系は、状況によってはプラセボ鎮痛に活性化され、ミューオピオイド受容体は重要な役割を果たす。侵害受容性の高いコレシストキニン(CCK)系はオピオイド系に拮抗し、プラセボ鎮痛を阻害する。(B)侵害受容性CCKシステムはnocebo痛覚過敏において予期不安により活性化されるが、CCK-2受容体がより重要であることを示す証拠がある。(C)プラセボ鎮痛とnocebo痛覚過敏では、異なる脂質メディエーターが同定されている。プラセボはCB1カンナビノイド受容体を活性化し、ある状況下ではプロスタグランジン(PG)合成を抑制するのに対し、ノセボはPG合成を増加させる。さらに、FAAHの遺伝子変異の違いがプラセボ鎮痛の大きさに影響する。(D)線条体のD2-D3ドーパミン受容体の活性化は、パーキンソン病におけるプラセボ反応に関係している。同様に、プラセボ鎮痛では側坐核のD2-D3受容体とμオピオイド受容体の活性化が見られるが、nocebo痛覚過敏ではD2-D3およびμ受容体の非活性化が見られる。(E)パーキンソン病患者にプラセボを投与すると、視床下核ニューロンの発火率低下とバースト活性の低下が生じる。また、黒質pars reticulataの発火率の低下と腹側前部および腹側外側視床の発火率の上昇をもたらす。(F) プラセボ鎮痛の神経解剖学的メカニズムは、脳画像によって説明されている。プラシーボとノセボの両方で異なる領域が調節されるが、最も研究され理解されている領域は、背外側前頭前皮質(DLPFC)、吻側前帯状皮質(rACC)、脳弓周囲灰白(PAG)で、これらは下向きの疼痛調節ネットワークを表している。その結果、中・後部帯状皮質(MCC、PCC)、島、視床など、痛みの処理に関与する領域が抑制される。(G)社会不安障害では、プラセボは扁桃体の基底外側と腹外側、およびそのDLPFCとrACCへの投射に影響を与える。(H)免疫・内分泌系では、プラセボ反応のメカニズムは、無条件刺激(US)と条件刺激(CS)を対にした古典的条件付けである。例えば、シクロスポリンまたはスマトリプタンのいずれかとCSを対にした後、CSだけでシクロスポリンとスマトリプタンに対する反応を模倣することができる。(I)異なる多型がプラセボ反応性の低さ(色のついた四角)または高さに関連していることが判明している。ベネデッティF.より プラセボ効果:神経生物学的パラダイムからトランスレーショナルインプリケーションへ。Neuron. 2014;84:623-37 (permission not required)より。

図2プラセボ鎮痛時に活性化(赤)および非活性化(緑)された領域を示す脳画像データの活性化尤度推定(ALE)メタ解析


下行性回路における内因性オピオイドの関与を支持するものとして、オピオイド拮抗薬のナロキソンによってプラセボ鎮痛が拮抗することを示すいくつかの薬理学的研究がある [12-14] 。例えば、2005年のPET研究では、in vivoの受容体結合を用いて、プラシーボが背外側前頭前野、側坐核、島、rACCなどの異なる脳領域でミュー・オピオイド受容体の活性化を引き起こすことが示された(図1A)[13]。

痛みの伝達に対する作用の他に、プラシーボで活性化された内因性オピオイドは呼吸抑制を引き起こすことが分かっており、これはオピオイド拮抗薬のナロキソンで防ぐことができる[7]。同様に、ナロキソンによって遮断されるβ-アドレナリン系活性の低下も、プラセボ鎮痛時に確認されている[7]。プラセボ活性化オピオイド系が下行性調節ネットワークを通じてのみ作用するかどうかは不明であるが、これらの報告結果は、疼痛、呼吸および自律神経系に影響を与える、広い作用範囲を有することを示している。

また、プラセボ活性化型内因性オピオイドは、痛みの伝達に関与する内因性物質と相互作用することも明らかにされている。オクタペプチドであるコレシストキニン(CCK)の抗オピオイド作用に基づき、CCK拮抗薬はプラセボ鎮痛作用を増強することが示されている。したがって、プラセボ処置中は、CCKによってプラセボ活性化オピオイド系が打ち消されていることが示唆される:CCK活性がオピオイド活性より高いと、プラセボ鎮痛は減少し、逆の状況だとプラセボ鎮痛反応は増加する(図1A) [1].

プラセボ鎮痛の中には、ナロキソンに感受性のないタイプもあるようで、オピオイド以外の神経調節物質が関与している可能性があることを指摘しておくことが重要である。例えば、非オピオイド系鎮痛剤であるケトロラックを繰り返し投与(プレコンディショニング)した後にプラセボを投与すると、プラセボ鎮痛反応はナロキソンではなくCB1カンナビノイド受容体拮抗薬のリモナバントでブロックされ、プラセボ鎮痛にエンドカンナビノイドが関与することが示唆されている(図1C)[15]。興味深いことに、脂質経路全体(アラキドン酸、アナンダミド、プロスタグランジン、トロンボキサンを含む)が痛みのプラセボ反応の調節に重要であるという説得力のある実験的証拠が現在では得られている。例えば、高地頭痛をモデルとして、プラセボがシクロオキシゲナーゼ活性とプロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を調節し、頭痛の痛みを軽減することが分かっている [16-18]。

ドーパミンはまた、プラセボ鎮痛反応に関与している。特に、腹側線条体の一部である側坐核において、D2/D3受容体へのドーパミン結合とμ受容体へのオピオイド結合の増加が起こる [19, 20]。側坐核は動機づけと報酬予期処理に関与しているので、この脳領域でのドーパミンの放出は患者の症状改善への期待に関連しており、これはひいては報酬の一形態と考えることができる。

パーキンソン病

痛みと同様に、パーキンソン病のような運動障害においても、プラセボ施術の後に内因性物質が放出されることがある。特に、パーキンソン病の臨床試験において、プラセボ反応が高い確率で見られたことが、根本的なメカニズムを研究するきっかけとなった。

パーキンソン病患者の場合、運動能力の改善をもたらす抗パーキンソン薬であるという情報とともに、不活性物質(プラセボ)を投与するのがプラセボ法である。2001年、PETを用いたプラセボ効果の脳画像研究が初めて行われた[21]。この研究では、患者は古典的な臨床試験の方法論に従って、活性薬物(ドーパミン受容体作動薬であるアポモルフィン)またはプラセボ(患者がアポモルフィンだと信じていた不活性物質)のいずれかの注射を受けることを承知していた。著者らは、内因性ドパミンと[11C]-raclopride(内因性ドパミン放出を同定できる方法)との間のD2/D3受容体の競合を評価した。プラセボ投与後、線条体(背側、腹側とも)において、細胞外ドーパミン濃度の200%以上の変化に相当するドーパミンの放出が認められた(図1 D)。しかし、背側線条体におけるドーパミンの放出は臨床的改善を報告した患者において大きかったのに対し、腹側線条体におけるその放出は症状の改善に対する患者の期待に関連していた [21, 22]。

パーキンソン病におけるプラセボ反応は、視床下核、黒質網様体、運動視床のニューロン活動の変化と関連している[23-25]。実際、脳深部刺激用の電極を埋め込む際に単一ニューロンから記録することが可能なため、パーキンソン病は、患者が治療効果を期待する際に生じるプラセボ機構を調べるための優れたモデルとなっている。特に、パーキンソン病患者へのプラセボ投与は、大脳基底核回路に属する脳領域で、パーキンソン病で活動が亢進する視床下核のニューロンの活動に影響を与えることが分かっている。プラセボ投与中に運動改善を言葉で示唆すると、視床下核ニューロンの発火率を低下させ、バースト活動を停止させることが可能である。これらの効果はまた、黒質pars reticulataの発火率の減少をもたらし、次いで腹前部と腹外側視床で増加し、臨床的改善をもたらす(fig. 1E)。患者の期待はプラセボ反応の主要な媒介因子として認識されているが、最近の研究では、学習がパーキンソン病においてさらに重要であることが示唆されている。ナイーブなパーキンソン病患者に初めて投与されたプラセボは、臨床的改善も神経細胞改善も引き起こさない。しかし、このプラシーボ反応の欠如は、抗パーキンソン病薬であるアポモルフィンの反復投与に過去にさらされた後に、実質的なプラシーボ反応に変わる可能性がある [26, 27] 。

うつ病と社会不安

プラセボ治療を受けたうつ病患者の脳では、脳波と代謝の両変化が観察されている。脳波の変化は、大うつ病患者の前頭前野で認められた [28, 29]。プラセボまたは選択的セロトニン再取り込み阻害薬fluoxetineで6週間治療された単極性うつ病の被験者において、脳のグルコース代謝の変化がPETを用いて記録された [30] 。著者らは、プラセボとフルオキセチン治療の両方が、前頭前野、前帯状皮質、運動前野、頭頂葉、後帯状皮質、および島後部で代謝の増加を、そして玄状帯下、視床、海馬傍で代謝の減少を誘導したことを示した。フルオキセチンの局所変化の大きさは、一般にプラセボによる変化より大きかった。しかし、fluoxetineによる反応は、線条体、海馬傍、前島におけるさらなる変化と関連していた。したがって、プラセボ反応に関連する脳の変化はfluoxetineのそれと最もよく一致するので、プラセボによる抗うつ作用におけるセロトニンの役割の可能性が示唆される。興味深いことに、腹側線条体(側坐核)と眼窩前頭部の変化は、プラセボ反応者と薬物反応者の両方で、臨床的効果のかなり前、すなわち治療開始1週間目に認められた。したがって、これらの変化は、臨床的な反応というよりも、むしろ臨床的な利益に対する期待や予期と関連している。

社会不安障害では、二重盲検条件下での選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)による6~8週間の治療の前後に、不安誘発性の人前で話す課題中の局所脳血流をPET画像で評価した [31, 32]。その結果、SSRI投与者とプラセボ投与者に共通して、扁桃体の基底外側と腹外側、およびそのDLPFCとrACCへの投射における局所脳血流の減衰が認められた(図1G)。このパターンは、不安の軽減という行動指標と相関しており、この特定の臨床状態において、薬物とプラセボが共通の扁桃体標的および扁桃体-前頭葉結合に作用していることを示している。

免疫および内分泌反応

免疫系および内分泌系におけるプラセボ効果のメカニズムは、条件付けと関連している [33-36] 。活性薬剤を繰り返し投与した後にプラセボに置き換えると、プラセボは前に投与した薬剤によって得られたものと同等の免疫またはホルモン反応を引き起こすことができる。例えば、シクロスポリン(無条件刺激)をフレーバードリンク(条件刺激)と組み合わせて反復投与することにより、ヒトにおいて免疫抑制的なプラセボ反応が誘導され、インターロイキン-2とインターフェロン-γのmRNA発現、インターロイキン-2とインターフェロン-γのin vitro放出、リンパ球増殖により評価される[37]。さらに、成長ホルモンを刺激し、コルチゾール(グルココルチコイド)の分泌を抑制する5-HT1B/1D受容体のセロトニン作動薬であるスマトリプタンを繰り返し投与した後にプラセボを投与すると、プラセボの成長ホルモン増加およびプラセボのコルチゾール減少が認められる(図1H)[38]。これらのホルモン反応や免疫反応は、無意識的プラシーボ効果、つまり意識的な認知過程がない状態で起こるプラシーボ効果の最たる例である。

遺伝子

プラセボの遺伝子研究はまだ始まったばかりであるが、さまざまな多型がプラセボ反応の低さや高さに関連していることが分かっており、遺伝子変異の分析は、ドーパミン系、オピオイド系、セロトニン系、エンドカンナビノイド系などの異なる系に集中している[39-41]。例えば、社会不安障害に罹患した患者は、セロトニントランスポーター連動多型領域(5-HTTLPR)トリプトファン水酸化酵素-2(TPH2)遺伝子プロモーターにおけるG-703T多型の遺伝子型を決定した(図1I) [42].fMRI解析の結果、強固なプラセボ反応と扁桃体の活性低下は、5-HTTLPRのロングアレルまたはTPH2 G-703T多型のG変異体のホモ接合体である患者においてのみ生じたことが明らかにされた。別の研究では、大うつ病性障害患者において、異化酵素であるカテコール-O-メチルトランスフェラーゼとモノアミン酸化酵素A多型が調べられた [43] 。酵素の最も高い活性型をコードするモノアミン酸化酵素A多型を持つ患者と、酵素の低い活性型をコードするカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ多型を持つ患者で、小さなプラセボ反応が認められた。興味深いことに、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼval158met多型は、過敏性腸症候群のプラセボ反応性とも関連している [44] 。

ノセボ効果

肯定的な文脈が肯定的な期待を引き起こし肯定的な結果、すなわちプラセボ効果をもたらすのに対し、否定的な文脈は否定的な期待を引き起こし否定的な結果、すなわちノセボ効果をもたらすことがある [1, 2, 7, 45]。典型的なノセボ効果は、有害事象に対する否定的な期待とともに不活性物質が投与されることに由来するものである。不活性物質が痛みの増加を示唆する言葉とともに投与された場合、痛覚過敏効果が誘発される可能性がある。ノセボ反応の誘導は、ストレスや不安感を伴う手順であるため、プラセボ鎮痛に比べ、ノセボ鎮痛過多については、主に倫理的制限からあまり知られていない。ノセボ痛覚過敏は、非特異的なCCK-1/2受容体拮抗薬であるプログルミドによってブロックされることが分かっている。このことは、CCKがnocebo痛覚過敏反応を媒介することを示唆している。この効果はナロキソンによって拮抗されないので、内因性オピオイドの関与は否定される。さらに、ノセボは不安誘発性の刺激であり、先行研究では不安におけるコレシストキニンの役割が示されているので、ノセボ痛覚過敏はコレシストキニン依存性の不安増大によるものかもしれない(図1B)[46, 47]。nocebo痛覚過敏の際に活性化される領域と不活性化される領域を図3に示す。

図3 脳画像データの活性化尤度推定(ALE)メタ解析により、nocebo痛覚過敏時に活性化(黄色/オレンジ)および非活性化(緑色)される領域を示す

下図は、脳の3D再構成図


ノセボ効果は臨床試験における混乱と誤解の原因であり、インフォームドコンセントに記載された有害事象が実際に悪い結果を招くこともある。そのため、予想される副作用の性質について臨床試験参加者に提供される情報は、プラセボ群で発生する副作用の種類に影響を与える可能性がある。例えば、抗偏頭痛薬の臨床試験において、3つの異なるクラスの薬剤(非ステロイド性抗炎症薬、トリプタン、抗けいれん薬)のうち、各薬剤について具体的に記述された有害事象は、それぞれのプラセボ群で観察された有害事象と一致することが示された [48] 。同様の知見は、うつ病におけるノセボ効果に関するメタアナリシスでも観察された。合計143のプラセボ対照試験SSRIが分析され、報告された有害事象の割合はその評価に影響され、より系統だった評価は、より系統ではなかった評価と比較して高い割合となることが示された [49] 。

臨床試験と医療行為への影響

古典的な臨床試験の方法論によれば、いかなる医薬品もその有効性を評価するためにプラセボと比較されなければならない。薬物を服用した患者がプラセボを服用した患者よりも大きな臨床的改善を示した場合、その薬物は有効であるとみなされる。しかし、近年のプラセボ研究の進展に鑑みると、従来の臨床試験の解釈には注意が必要である。実際、プラセボ投与によって引き起こされる複雑な生化学的事象のカスケードを考慮すると、臨床試験で試されるいかなる薬物も、内因性オピオイド、エンドカンナビノイド、ドーパミン、セロトニンが関与するこれらのプラセボ/期待活性化機構を妨害する可能性がある。実際、プラセボ反応に関する最近の生理学的な理解から明らかになってきたことは、一方では社会的刺激や治療儀式によって、他方では薬物によって調節される共通の生化学的経路に関連していることだ。例えば、鎮痛効果への期待や運動機能の改善への期待は、実際の薬物によって調節されるものと全く同じ受容体経路を調節する。患者の期待を評価することは、あらゆる臨床試験においてルールとなるべきものである。そうすれば、プラセボ群と活性治療群を比較する際に、治療結果をよりよく解釈することができるようになるであろう [50] 。

薬理学的干渉の可能性を排除するもう一つのアプローチは、プラセボの心理生物学的要素を排除し、治療の特異的効果を維持することであり、治療結果における患者の期待の役割について重要な情報を提供することだ。これは、薬物を密かに投与することで達成できる。これを可能にするために、機械による薬物の隠れ注入が行われている。コンピューター制御の輸液ポンプを使い、あらかじめプログラムされた薬物を希望の時間に投与することで、薬物の隠蔽投与が可能となる。患者が何も期待しないように、薬物が注入されていることを知らないようにすることが重要だ。コンピュータ制御の輸液ポンプは、医師や看護師が部屋にいなくても、また患者が治療が開始されたことを意識することなく、自動的に薬剤を投与することができる[51, 52]。

薬物療法であろうとなかろうと、さまざまな条件下での治療を分析した結果患者から完全に見えるところで行われるオープンな(期待された)治療は、隠れた(予想外の)治療よりも効果的であることが明らかにされている。隠れて行う注射が心理的な汚染のない本当の薬理学的効果を表しているのに対し、開いて行う注射は薬理学的効果に治療の心理的要素を加えたものを表しているのである。後者は、プラセボが投与されていないのでプラセボ効果とは呼べていないが、治療のプラセボ成分を表していると考えることができる。ここで重要なのは、薬物の隠蔽投与を用いることで、プラセボを投与せずにプラセボ効果を検討することが可能であることだ。例えば、術後において、4種類の鎮痛剤(ブプレノルフィン、トラマドール、ケトロラク、メタミゾール)を静脈内投与した場合、痛みを50%軽減するために使用する鎮痛剤の量は、静脈内投与よりも静脈内投与の方が多く、報告された痛みは静脈内投与と比較して高いことが示されている [53].

画像研究により、鎮痛剤の開放投与と隠蔽投与で異なる脳活動が示されている。実際、鎮痛薬レミフェンタニルのオープン注入(telled, remifentanil, got remifentanil)は、その隠し注入(telled saline, got remifentanil)より強い鎮痛効果を誘発し、これらの効果は背外側前頭前皮質および前生帯状皮質の活動に関連していることが観察されている。興味深いことに、薬物中断の否定的期待(中断と言われ、レミフェンタニルを得た)は、レミフェンタニルの鎮痛効果を完全にブロックし、海馬の活動と関連していた [54] 。

プラセボ研究の意義は、臨床試験だけに関係するのではなく、医療現場にも及んでいる。実際、臨床試験の場ではプラセボ反応を減らす必要があるが、医療現場ではプラセボ反応を増やしたい [55] 。逆に、臨床試験でも医療現場でもノセボ反応を減らす必要がある [56] 。今日の倫理的制約が、古代には当たり前だったプラシーボの広範な使用を妨げていると言えるかもしれないそれでもプラセボの使用は一般的であり、多くの国で調査された医師は、患者を落ち着かせるため、不必要な薬物の要求を避けるため、あるいは補助的な治療としてプラセボを使用したと報告しており、それによってプラセボ効果は日常的な臨床診療で容易に引き出せることが強調されている [8]。しかし、今日我々が知る限り、プラセボの使用には必ずしも欺瞞性が伴うわけではなく、欺瞞性のない(オープンラベル)プラセボ投与が実質的な臨床改善を引き起こす可能性があることが、最近の多くの研究によって示されている [57-59] 。我々は、利益(例:鎮痛)を期待させるものはすべてプラセボとして作用し、患者の(痛みの)脳回路に正の影響を与えることができることを学んだ。実際、日常診療で行われるあらゆる治療には、有効成分とプラセボ(心理社会的)要素の2つが存在する。治療行為の利益を最大化するためには、後者を高めるためにあらゆる努力が必要である。このような行動は完全に許容されるものであり、倫理的な義務に挑戦するものではない。心理社会的な背景の中心は、患者と医療者の関係であり、共感、認識された技術、正しい態度や言葉、儀式、励ましなど、すべてが肯定的な結果をもたらすことに貢献する。

その逆の行為はノーシーボを意味し、治療薬の効果を低下させる可能性がある。否定的な診断の影響や患者の治療に対する不信感など、自然な状況による弊害は回避することが難しい場合もあるが、少なくとも過失をなくし、不信感を最小にするような配慮が必要である。治療が中断されることを患者に伝えるといった一見無害な行為でさえも、モルヒネ鎮痛剤治療の公開と非公開の中断の後では、痛みの再発が早く、強度も大きくなることが示すように、マイナスの影響を与えることがある。

前頭前野の制御とプラセボ反応

プラセボ鎮痛に関するさまざまな神経画像研究に共通する所見は、背外側前頭前野などの前頭前野領域の活動が優勢であることで、プラセボ反応に重要な役割を果たしていることが示唆されている。この考えは、患者を対象とした研究、ニューロイメージング、ニューロモジュレーションから得られたデータでも裏付けられている。アルツハイマー病の患者では、前頭葉が著しく損なわれているように見えるため、この神経変性疾患はプラシーボ反応性を調べるためのモデルとして用いられてきた。実際、これらの患者では、プラセボ鎮痛は認知状態や異なる脳領域間の機能的結合性と正の相関があり、逆に前頭前野の活動が損なわれるほど、観察されたプラセボ反応は小さくなることが判明している [60] 。さらに最近では、プラセボ鎮痛作用が強いほど、PAGとrACCおよびDLPCの両方の間の結合が強くなることが示されている[61]。最後に、健康なボランティアにおいて、反復経頭蓋磁気刺激により、プラセボ鎮痛時に左右の前頭前野を不活性化させることが行われている。この前頭前野の不活性化により、プラセボ反応が完全に遮断された[62]。これらの研究を総合すると、プラセボ反応は前頭前野の制御に直接相関しており、この活動を停止させるとプラセボ反応は生じないことが確認された。

結論

プラシーボ効果やノセボ効果は、今日、活発で生産的な研究分野であり、期待から条件付け、神経調節から遺伝学に至るまで多くのメカニズムが関与しているため、神経科学にとって概念やアイデアの坩堝のような存在である。プラシーボ効果やノセボ効果は、人間の脳や生物学一般を理解する上で重要な役割を果たすだけでなく、医療現場や臨床試験において様々な示唆を与えてくれる。

情報開示

本論文に関連する資金提供およびその他の潜在的な利益相反は報告されていない。

コレスポンデンス

Fabrizio Benedetti, MD, トリノ大学医学部神経科学科, Corso Raffaello 30, IT-10125 Turin, fabrizio.benedetti[at]unito.it, 教授

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