Physical Exercise Potentials Against Viral Diseases Like COVID-19 in the Elderly

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7351507/

はじめに

ここ数ヶ月の間に、コロナウイルス病2019またはCOVID-19を引き起こす新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の蔓延により、私たちは世界中で壮絶な公衆衛生上の脅威にさらされている（1）。COVID-19は、発熱、咳、倦怠感、呼吸困難、肺炎/他の気道症状、腎不全、神経学的症状、さらには死に至るまで、臨床的に特徴づけられる(1-7)。

最近の発表では、COVID-19は、T細胞、特にナチュラルキラー（NK）細胞の数と機能を著しく低下させ、血中C反応性タンパク質（CRP）とプロ炎症性サイトカインのレベルを上昇させ、脾臓とリンパ節の萎縮を引き起こし、リンパ系臓器のリンパ球の減少とともに免疫系の応答を損なうことが示されている（2-7）。この免疫異常は、主に持病のある人や高齢者に致命的な結果をもたらした(2, 4, 7)。

 

国連によると、2019年には世界で65歳以上の高齢者が7億300万人おり、これは世界人口の約10%がCOVID-19感染下で予後不良のリスクが高いことを示唆している。老化は、感染症、癌および創傷治癒に対する防御能力の低下を伴う自然免疫系によって媒介される炎症性反応の悪化を含むいくつかの変化によって特徴づけられ、細菌およびウイルス感染症のより深刻な結果をもたらし、ワクチン接種に対する反応の低下をもたらす(8)。

このようなプロ炎症性の状態は、高齢者を組織破壊免疫や慢性炎症性疾患に罹患しやすくしている。したがって、免疫能力の低下を予防または遅らせることができる介入は、このような高齢者の集団に対して、臨床的および公衆衛生的にかなりの影響を与えるであろう。

このシナリオでは、身体活動と身体運動の定期的な実践は、抗炎症状態に有利であり、より健康的な老化を促進し、全死亡率を減少させるので、高齢者を含めて広く処方されてきた(9)。

慢性・急性期の身体運動介入と免疫系への影響

身体活動とは、スポーツ、余暇活動、ダンス、ウォーキング、身体運動など、骨格筋の収縮によって生じるあらゆる身体運動と定義されている(10)。一方、身体運動とは、計画的、構造化された目的のある身体的介入と定義される。したがって、身体運動は身体活動であるが、身体活動は必ずしも身体運動とは限らない(11)。どちらも、長期間実践すれば慢性的なものになり、一度しか実践しなければ急性的なものになることもある(12)。

 

適度な強度[最大心拍数の64～76%(13)]での定期的な身体運動(慢性運動または運動トレーニング)の実践は、いくつかのシグナル伝達経路の活性化を誘導し、持続的な抗炎症および抗酸化応答を伝えることが広く実証されている。

持続的な運動による免疫系への好影響のいくつかは、T細胞の増殖能力、好中球機能、NK細胞の細胞毒性活性の増加に関連している(14)。例えば、中程度の強度の有酸素運動（1回15～40分、週3回）を6ヶ月間行うと、高齢者の血液中のT細胞数が有意に増加した(15)。

中程度の強度のウォーキングトレーニング（30～40分、週5日）を12週間行うと、高齢女性のNK細胞活性が向上した(16)、中程度の強度の運動を行う男性ボランティアは、年齢に応じた好中球貪食細胞活性の増加が見られた(17)。さらに、持続的な運動は細菌やウイルスに対する免疫応答を強化することも示されており、これは免疫学的な老化や免疫老化を抑制したり、遅らせたりする可能性がある(8)。

活動的な筋肉はサイトカインを放出し、これは炎症性メディエーターであるIL-1βおよびIL-18を相殺し、免疫応答の抗炎症性の側面を強化するIL-1rαおよびIL-10インターロイキンの産生を刺激することができる(18)。

 

30分間の適度な強度でのウォーキング(19)や260段の階段を急上昇させるような短時間の運動(20)のような急性の身体運動もまた、好中球、NK細胞、細胞傷害性T細胞、未熟なB細胞の数を増やす白血球増加と並行して、組織マクロファージの抗原活性を増加させることによって免疫系の活性を高めることが示されている。

中程度の強度の強度のセッションを45分間行うような抵抗運動の急性的な実行は、高齢者の免疫系反応の増加を示した(21)。筋力を高めるこの種の運動は、代謝性疾患や心血管疾患を減少させることが実証されており、高齢者の骨粗鬆症と闘うための最も重要な刺激の一つである(22)。

この免疫強化効果は、単一の急性かつ旺盛な活動が一時的に免疫応答を損ない、日和見感染のリスクを高めるという仮説である「開かれた窓」理論の主要な柱を解体することに貢献している(23)。末梢組織への免疫細胞の一過性かつ時間依存的な再分配は、実際には、運動後に感染しやすい領域（例えば、肺や腸）に細胞が優先的に動員されることによって、免疫監視と能力が高まった状態を表しているのかもしれない（24-26）。

 

中程度の強度の有酸素運動を、ウイルスに曝露される前に週に3回、4ヶ月間実施すると、高齢者では抗体レベルの持続時間が長くなり、インフルエンザワクチン接種の反応が改善されたことが示されている(27)。これらの増強された反応は、すでに示唆されているように、世界的なパンデミック時の運動の重要性を強調している(28)。

運動は薬物を使わない治療法であることを考えると、最大の効果を得るためには具体的な投与量と投与時間が必要である(30)。ホルミシスと呼ばれる現象は、中程度の（通常は断続的な）ストレスに対する細胞や生物の適応応答として定義されている（31）。

この現象は、運動介入（急性または慢性、中程度から高強度）が私たちの生体にもたらす利点と、過剰なトレーニングによって引き起こされる炎症プロセスの規制緩和やホメオスタシスやホメオダイナミック制御を維持する能力の低下などの悪影響の両方を説明している(32-34)。

身体活動とその免疫系への影響

70～79歳の被験者3,075人を対象とした横断的研究では、週1回の適度な身体活動（ウォーキング、職業/ボランティアによる身体活動を週180分以上と定義）は、サイトカインである腫瘍壊死因子α（TNF-α）やCRPなどの炎症性マーカーの低レベルと相関があることが明らかになった（35）。また、健康な高齢者211人（67±5歳）のサンプルにおいて、習慣的な身体活動は好中球遊走動態の維持と関連していた（36）。

 

さまざまな種類の身体運動の利点に加えて、身体的に活発なライフスタイルは、高齢者の感染リスクを減少させるだけでなく、免疫老化（37）を遅らせる可能性があることが示されている（38）。

活動的なライフスタイルはまた、脂肪組織の蓄積を制限することができ、したがって、低悪性度の慢性炎症によって特徴づけられる老化の加速状態を表す肥満の発生を防ぐことができる(39) (37)。

実際、内臓脂肪の蓄積は、T細胞の増殖および機能の低下と関連している(40)。脂肪組織は、長期にわたる栄養過多、摂食行動、加齢に反応して増殖し、慢性炎症の主な原因となることが知られている。プロ炎症状態は、インスリン抵抗性、糖尿病、心血管疾患、筋骨格系疾患、およびいくつかの癌（子宮内膜、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、胆嚢、腎臓、および結腸）などの有害な疾患の発症に寄与する（41）。

これらはすべて、米国疾病対策予防センターによると、米国の50歳以上の成人で活動をしていない人が3100万人いることが確認されていることを考えると、特に関連性のあることである。世界保健機関(42)は、世界の成人の4人に1人が週当たりの身体活動の世界的な推奨事項（中程度の強度の有酸素運動を週に最低150分、または高強度の有酸素運動を週に最低75分、または両方の同等の組み合わせ）を満たしていないと計算している。

高齢者の免疫系の老化を遅らせるためのいくつかの介入が長年にわたって試みられてきたが、開発と投与のコストが高いことや、介入の複雑さによるアドヒアランスの欠如などの理由で、期待外れの結果となっている(37)。このシナリオでは、身体活動および身体運動の実践は、有害な副作用なしに免疫応答を高める、潜在的に安価で薬剤のないツールとして現れる。

分子経路

運動の定期的な実践が健康に及ぼす影響の根底にある分子経路に関する現在の理解には、免疫応答、生体エネルギー、酸化ストレスに対する抵抗力という3つの主要なシステムの活性化と相互作用が含まれている[レビューは da Luz Scheffer and Latini (43)]。サーチュインは、長寿や健康寿命を含む多くの基本的な生物学的プロセスの調節に関与するタンパク質の広く分布するファミリーであり、運動の有益な効果のマスターレギュレーターであることが示唆されている(44)。

サーチュインは、モノ-ADPリボシルトランスフェラーゼまたはニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD）依存性ヒストン脱アセチラーゼであり、細胞防御を再活性化し、細胞の代謝および修復活性を高める急性または慢性の運動によって誘発されるような細胞ストレスによって活性化される(44)。

活性化されると、サーチュインはヒストン、転写因子、細胞質タンパク質を修飾する。例えば、PGC-1α（増殖因子-活性化受容体-γ共活性化因子-1）（45）および転写因子のFOXO（フォークヘッドボックスのクラスO）ファミリーを脱アセチル化することにより、サーチュインはミトコンドリアの生合成を調節し、カタラーゼ、マンガンスーパーオキシドジスムターゼおよびチオレドキシンを含む主要な抗酸化酵素の発現をそれぞれ刺激する（46）。

このシナリオでは、運動は、若年者や成人だけでなく、高齢者でも、他の組織のうち心臓や骨格筋のサーチュインの活性を高めることが実証されている(47, 48)。さらに最近では、サーチュインが自然免疫細胞（ウイルス免疫応答に関与する細胞の一種）における炎症性サイトカインの産生を制御することも実証された。

感染や環境ストレスに反応して分泌されるプロ炎症性サイトカインの主な供給源であるマクロファージの活性化は、免疫応答における主要なプロ炎症性経路のうちの2つを介して起こることが示された。

NF-κBおよびAP-1経路(49、50)。また、サーチュインは、病原体に感染した宿主細胞を殺すためのリンパ球であるCD8+ T細胞への活性化T細胞の分化に関与していることも実証されている(51)。このように、様々な免疫関連疾患に対する抵抗力を高めるための非薬理学的介入として、身体運動を利用することは有望であると思われる。

考察

免疫系の老化は、高齢者に見られるいくつかの合併症の原因となっているようであり、T細胞は適応免疫応答に非常に関連している(8, 52)。SARS-CoV-2のようなウイルスは、T細胞の数と機能を急速に低下させ、血中のプロ炎症性サイトカインの増加を促進し、既往症のある人や高齢者では致命的な結果をもたらす可能性がある(2-4, 6)。

このように、既存の慢性疾患を持つ人々と高齢者は、異なる感染症、自己免疫疾患、癌、肥満、および/または一般的に座り仕事をしているライフスタイルへの感受性が高いため、ウイルス感染への反応が悪くなるリスクが高くなる。さらに、これらの集団は、若年者や健康な人と比較すると、ワクチン接種に対する反応が悪くなる(21, 25, 27, 37)。

 

抗病原体活性の増加、抗炎症性サイトカインの再循環の強化、白血球の増加など、運動によって誘発される免疫応答の利点は、ウイルス感染症との戦いに関連している(14, 19, 20, 53)。分子レベルでは、サーチュインは老化過程における運動の有益な効果の背後にある重要な調節因子の一つである可能性がある(34, 44)。

このように、筋収縮によって誘発されるあらゆる形態のエネルギー消費の増加は、免疫増強効果をもたらする（図1を参照）。これまで運動不足だった人も、感染症対策のために運動を始めるなら今がいいかもしれない。活動的なライフスタイルが免疫システムに与える効果が示されているため、高齢者や慢性疾患を持つ人を含め、身体的に活動的な人は、COVID-19のようなウイルス性疾患の軽度の進行が起こりやすいことが示唆されている。

図1

身体活動、急性・慢性の身体運動が免疫反応に与えるプラスの影響と、摂食行動、身体運動不足、肥満、慢性疾患、加齢による免疫反応の抑制効果を明らかにした。