食事と栄養で免疫系を強化し炎症と酸化ストレスを減らす COVID-19危機における検討事項

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免疫予防身体活動(免疫)食事・栄養素(免疫)
Strengthening the Immune System and Reducing Inflammation and Oxidative Stress through Diet and Nutrition: Considerations during the COVID-19 Crisis

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7352291/

オンライン版2020年5月27日掲載

Mohammed Iddir,1,† Alex Brito,1,2,† Giulia Dingeo,3 Sofia Sosa Fernandez Del Campo,1 Hanen Samouda,1 Michael R. La Frano,4,5 and Torsten Bohn1,*.

概要

コロナウイルス感染症2019(COVID-19)は、世界保健機関(WHO)によって世界的なパンデミックとして発表された。一般の人々、特に自閉症の人々の免疫系をいかにして最適にサポートするかという課題が生じている。最適な免疫反応は、感染を抑えるための適切な食事と栄養に依存している。例えば、十分なタンパク質の摂取は、最適な抗体産生に不可欠である。また、ビタミンAや亜鉛などの微量栄養素の不足は、感染症のリスクを高める要因となる。また、栄養素の不足は、炎症や酸化ストレスと関連していることが多く、これが免疫系に影響を与える。特に抗炎症作用や抗酸化作用の高い食物成分としては、ビタミンC、ビタミンE、カロテノイドやポリフェノールなどの植物化学物質が挙げられる。これらの中には、NF-kBやNrf-2などの転写因子と相互作用するものがあり、それぞれ抗炎症作用や抗酸化作用に関係している。特にビタミンDは、細胞侵入受容体(アンジオテンシン変換酵素2)ACE2と相互作用することで、ウイルスの細胞感染を阻害する可能性がある。また、食物繊維は、腸内細菌によって短鎖脂肪酸に発酵され、抗炎症作用をもたらすことが明らかになっている。この総説では、COVID-19危機の際に、炎症と酸化ストレスを効果的に軽減して免疫系を強化するためには、関連する栄養素を最適な状態で摂取することが重要であることを強調している。

キーワード

多量栄養素、微量元素、栄養素、タンパク質摂取量、自然免疫系、サイトカイン、活性酸素種、転写因子、核内因子、感染症、コロナウイルス

1. はじめに

2019年12月、中国の武漢市で、これまで知られていなかったウイルスによる肺炎患者の集団発生が指摘された[1]。このウイルスは現在、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2(SARS-CoV-2)としてよく知られており、その結果、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)が開発された[2]。この病気は世界中に広がり、世界保健機関(WHO)は世界的な大パンデミック(パンデミック)に分類している[2,3]。SARS-CoV-2の症状は、無症状の場合もあれば、咳、発熱、息切れを伴う中等度から重度の場合もある[3]。重症化すると、急性呼吸窮迫症候群、急性心疾患、多臓器不全症候群、敗血症性ショック、死亡などの合併症が発生する[4,5,6,7]。これらの合併症は、サイトカイン・ストームと呼ばれる、ウイルスの複製によってサイトカインやその他の免疫関連刺激が異常に強く放出され、結果として炎症が亢進することが関係していると考えられている[8]。

この新興感染症の発生は、急速に進化している。この病気をコントロールするために、社会的距離を置くことを実践したり、家にいることを奨励したり、あるいは強制したりする政策など、国による厳しい政策が実施されてきた。このような状況下では、健康を維持するための最適な食生活や栄養素の摂取方法がわからず、ストレスを感じることがある。感染症を予防するためには、健康で機能的な免疫システムが最も重要であり、最適な免疫反応のための重要な基盤は、適切でバランスのとれた食事である[9,10,11,12,13,14]。

例えば、抗体産生の低下に関連して、低タンパク状態が感染のリスクを高める可能性があることはよく知られている[15]。また、最適な栄養状態は、免疫系と相互に関係している炎症や酸化ストレスのプロセスを調整するためにも重要だ [16] 。食物成分、栄養、炎症、酸化ストレスの関係という重要な概念はよく知られており、例えば、抗炎症性食物指標の開発において強調されている[17]。抗炎症作用や抗酸化作用を発揮することが知られている食物・栄養成分には,オメガ3脂肪酸[18],ビタミンA[19],ビタミンC[20]のほか,ポリフェノール[21]やカロテノイド[22]など,植物性食品に広く含まれるさまざまなフィトケミカルがある。また,植物性食品に含まれる食物繊維は,腸内細菌叢による発酵とそれに伴う代謝化合物,特に短鎖脂肪酸(SCFA)の生成を通じて,抗炎症作用を含むさまざまな健康効果と関連している[11]。このような抗炎症作用を持つ化合物は、感染症の発症前や発症中に、炎症や酸化ストレスの全体的なホメオスタシスに重要であると考えられる。実際、食物繊維[23]やポリフェノール[24]などの様々な植物化学物質は、腸内細菌叢に影響を与え、ビフィズス菌などの健康に良いとされる細菌の増殖を促進したり、クロストリジウム菌などの潜在的な病原菌を減少させたりするプレバイオティクス効果を持つことが提唱されている。このような点は、SARS-CoV-2感染後に下痢などの消化器系合併症が報告されていることから、注目されている[25]。炎症や酸化ストレスを介した栄養素と感染症の相互関係に加えて、さらに別の経路が役割を果たしている可能性もある。ビタミンAの代謝物であるレチノイン酸は、転写因子RAR(レチノイン酸受容体)と相互作用し、これが免疫に関与している可能性がある一方で、ビタミンDは、それ自身の転写因子(ビタミンD受容体)や、ウイルスの侵入に重要な細胞内受容体、すなわちACE2(アンジオテンシン変換酵素2)と相互作用し、ウイルス粒子が細胞内に侵入するのを抑制することが提案されている[26]。

この総説では、COVID-19危機の際に免疫系を強化するための最適な栄養状態の重要性を、炎症と酸化ストレスを軽減する最も関連性の高い成分に焦点を当てて紹介している。

2. 免疫系、COVID-19,炎症、および酸化ストレス

免疫反応は、酸化ストレスや炎症プロセスによって強く調節される[27]。非特異的または生得的な自然防御機構は、骨髄球系の細胞に由来しており、即時的な反応を行う[28]。病原体(ウイルスや細菌)が体内に侵入すると、生得的な反応は、リンパ球系の細胞に由来する特異的または適応的な防御機構とともに、マクロファージから放出されるいくつかのサイトカインやケモカインを含む、細胞内外の病原体に向けられたタンパク質を分泌することで反応を適応させ、反応を高めるために炎症を誘発する[29]。炎症と酸化ストレスは,人体の正常な機能にも寄与している。特に、酸化ストレスは、ミトコンドリアのプロセスに不可欠な役割を果たしている[30,31,32]。

酸化ストレスは、一重項酸素、過酸化脂質、一酸化窒素などの活性酸素(ROS)と活性窒素種(RNS)の不均衡と、内因性の抗酸化物質(例えば、アルブミン、尿素、コラーゲンなど)などの抗酸化活性や化合物の機能低下が主な原因となる。内因性抗酸化物質(アルブミン,尿素,還元型グルタチオンなど),外因性抗酸化物質(ビタミンE,ビタミンC,ポリフェノール,カロテノイドなど),内因性酵素(スーパーオキシドディスムターゼ(SOD),カタラーゼ(CAT),グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)など)などの抗酸化活性や化合物の機能低下との比較が行われている[33]。感染時の酸化ストレスの役割は完全には解明されていないが、フリーラジカルは侵入してきた微生物から身を守る働きがあることが示されている[34]。例えば、エプスタインバーウイルス(EBV)やヒト免疫不全ウイルス(HIV)などの長期にわたるウイルス感染では、慢性的に酸化ストレスが上昇し、免疫反応の低下と関連している [27,37,38,39]。NO,スーパーオキシドラジカル(O2-),ペルオキシナイトライトなどの活性酸素と,内皮の損傷や炎症との関連が報告されている[40]。COVID-19では、内皮の損傷と炎症の両方が重要な役割を果たしているようである[41]。

炎症と酸化ストレスには密接な関係があることに留意すべきである。免疫細胞、特にマクロファージによる感染部位でのフリーラジカルの大量生産は、酸化ストレスの引き金となる。過剰な細胞外のROS/RNSは、マロンジアルデヒド(MDA)8-ヒドロキシ-2′-デオキシグアノシン(8-OHdG)イソプロスタンの蓄積を特徴とし[31,42]、RNA/DNA、脂質、タンパク質などの生体分子を酸化させるか、タンパク質や遺伝子を構造的に改変して、炎症反応の開始につながるシグナルカスケードを引き起こす。有害な刺激の認識は,生殖細胞にコードされたパターン認識受容体(PRR)を介して,免疫細胞や非免疫細胞において病原体関連分子パターン(PAMPs) [43]によって開始される [44,45]。炎症性の刺激は,炎症性メディエーターの発現に関与する細胞内シグナル伝達経路の活性化を引き起こす.一次的な炎症刺激は、微生物産物や、インターロイキン-1β(IL-1β)インターロイキン-6(IL-6)腫瘍壊死因子α(TNF-α)などのサイトカインの放出を引き起こす。これらのサイトカインは,例えば,トール様受容体(TLR),IL-1受容体,IL-6受容体,TNF受容体などの受容体を活性化することで,炎症を媒介する[46]。その結果,細胞内のシグナル伝達経路が刺激され,分裂促進剤活性化プロテインキナーゼ(MAPK),核内因子カッパB(NF-κB),ヤヌスキナーゼ(JAK),シグナル伝達物質,転写活性化物質(STAT)などの経路が活性化される[47,48,49]。

全体的に見て、病原体に最初にさらされると、感染期の初めに自然防御系の強い反応が起こる[50]。このように、一定レベルの炎症は生理的なものであり、免疫反応を最適に引き起こすために必要なものである。しかし、心血管疾患(心血管疾患)炎症性腸疾患(IBD)2型糖尿病(2型糖尿病)関節炎、がん、肥満など、いくつかの疾患では、低レベルの全身性炎症がよく見られる[51]。

低悪性度の慢性炎症を持つ人は、自然免疫系の調節がうまくいかず、その結果、感染症のリスクが高まる[52]。COVID-19が引き起こすような極限状態では、いくつかの問題が生じる可能性がある[53]。実際、SARS-CoVまたはSARS-CoV-2によって引き起こされる重症急性呼吸器症候群に関連する合併症は、主にウイルスの複製によって引き起こされる顕著な炎症が原因となっている[54]。感染すると、IL-1β、IL-4,IL-10,インターフェロンガンマ(IFN-γ)IP-10,単球化学吸引蛋白質1(MCP-1)の分泌が増加する[55]。さらに、ヒトの気管支上皮細胞は、IL-6やIL-8など、いくつかのNF-κBを介したサイトカインを産生することで、SARS-CoVの感染に反応することが指摘されている[56]。また、集中治療室に収容された重症のCOVID-19患者の血漿中には、いくつかのサイトカイン(IL-2,IL-7,IL-10,TNF-α)MCP1,顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)IFN-γ誘導性タンパク質10(IP-10)の濃度が上昇していた。およびマクロファージ炎症性タンパク質(MIP-1A)を含む、サイトカインストームを示唆している。その結果、炎症が亢進し、病気の重症度に伴う発熱や臓器不全などの過剰な反応が起こり、生命を脅かすことになる[53]。実際、重症のCOVID-19関連サイトカインプロファイル(マクロファージ活性化症候群(MAS)または二次性血球貪食性リンパ組織球症(sHLH)とも表現される)は、多臓器不全とともに炎症亢進を特徴とする[57,58]。さらに、サイトカインストーム反応は、主に急性呼吸窮迫症候群による呼吸不全による死亡リスクの増加と関連している[59]。

免疫系と密接な関係にある炎症反応の活性化と酸化ストレスの促進に加えて [60,61]、免疫系は、ホルモン調節 [62,63]、代謝調節 [64,65,66]、概日リズム [67,68]、さらには栄養素の利用 [69]など、生理学的調節の複数の側面と相互に関係している。全体として、栄養失調は、免疫反応を悪化させ[70]、細胞の再生と機能を変化させ、個人が感染症にかかりやすくなる[71]。例えば、経済的に貧しい地域では、タンパク質栄養失調[72]により、感染症のリスクが高まることがよく知られているが、熱帯病などの追加要因が要因となっている可能性もある[73,74]。さらに、食生活の乱れに関連する炎症は、特に、過体重/肥満、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、自己免疫疾患や心血管疾患など、低悪性度の慢性炎症に関連する数多くの心血管疾患に関して、憂慮すべき規模に達している [75]。食生活の改善や栄養因子が、慢性低級炎症 [76,77]やウイルス感染症のリスクや症状に強く影響することを示す証拠が増えている(表1)。これらは、炎症や酸化ストレスの予防や免疫系の強化に最も効果的であるが、補助的な戦略として疾患や感染症の管理にも役立つ。COVID-19の危機に際して、食事の成分や栄養因子を考慮することは、感染予防のための免疫系の強化に役立つだけでなく、国家的な規制が続く中での健康全般の促進にもつながる。以下のセクションでは、感染症、炎症、酸化ストレスにおける様々な食事成分の役割について説明する。

表1 食物成分とウイルスやその他の感染症のリスクおよび症状との関連を示した研究例
構成要素 研究デザイン 説明 主な結果 参照
タンパク質 人間の横断的研究 インフルエンザワクチン接種と栄養状態の測定を受けた23人の高齢患者。 総タンパク質状態(質問票で決定)は、インフルエンザワクチンの非応答者と応答者(66対69 g / L)でわずかに低かった(p <0.05)。
鉄についても同様の結果が見られ、この高齢者の栄養状態が悪いために免疫応答が損なわれていることが示唆されました。
Fulop et al。、1999 [  ]
動物実験(マウス) たんぱく質が十分に含まれている食事(AP;エネルギーの18%)を摂取しているグループと、非常に低いたんぱく質(VLP; 2%)を3週間摂取しているグループ。
両方のグループがインフルエンザ感染にさらされました。
VLPグループの死亡率が高い(p <0.001)vs。AP、感染後25日(pi)。
AP対VLPグループは、9日目までにウイルス力価の低下(p <0.001)を示し、12日以内に効率的なクリアランスを示しました(p <0.001)。
肺のNK細胞の年齢は、VLP対APグループで減少し(p <0.01)、各グループでインフルエンザウイルスの感染に応答して好中球の割合が高くなりました(p <0.001)。
VLPグループでは、8日目(p <0.05)、15日目(p <0.05)、および30日目(p = 0.001)でインフルエンザNP特異的CD8 + T細胞が少なかった。VLPをAPダイエットに切り替えるとCD4が改善されました
+およびCD8 + T細胞サブセットレベルは8日目(p <0.01)、15日目(p <0.01)、および30日目(p <0.01)およびIFN-γの増加(p <0.001)。
テイラー他、2013年[  ]
動物実験(マウス) マイコバクテリアに感染したマウスは、2%のタンパク質食を与えられたのに対し、対照群は20%のタンパク質食を最大30日間与えられました。 栄養失調のマウスの100%(2%のタンパク質食を与えた)は、66 d pi以内に結核菌感染に屈しました栄養失調のマウス
は、肺におけるIFN-γ、TNF-α、およびiNOSの発現が低下していました。栄養失調の動物における結核菌の
致命的な感染は、20%のタンパク質食を再給餌すると元に戻りました。
Chan et al。、1996 [  ]
脂質 動物実験(マウス) オメガ3多価不飽和脂肪酸由来の脂質メディエータープロテクチンD1(PD1)で処理されたH5N1ウイルスに感染したマウスに3回静脈内投与 H5N1ウイルスの病原性は、PD1のレベルが高くなると減少しました。
PD1は、2日目のpi PD1治療でインフルエンザウイルス核タンパク質mRNA発現を介してウイルス複製を阻害し(p <0.001)
、12時間以内にPD1治療により重症インフルエンザの生存率(p <0.05)と病態が改善しました(p <0.001)。
守田ほか、2013 [  ]
動物実験(マウス) 高脂肪(HF、エネルギーの40%)と低脂肪(LF、エネルギーの12%)の食餌を10週間与えたインフルエンザAウイルス(IAV)感染マウス。 HFマウスは、IFマウスよりもIAV感染後の呼吸器疾患にかかりやすく、血中酸素飽和度が低く(p <0.05)、肺ウイルス量が増加しました(p <0.05)。
HFマウスの血清中のIAVに対する炎症誘発性反応の低下対IL-6、IFN-γ、IFN-α、およびIP-10のLF(p <0.05)。
心臓の抗ウイルス反応は、IAV感染後のHFマウスで減少し、HFマウスとLFマウスの心臓でより高いウイルス量が検出されました(p <0.05)。
IAV感染HFマウスと心臓のウイルス感染、左心室腫瘤、および左心室壁の肥厚との相関関係。LFグループと比較してHIF-1αが増加していることを特徴としています(p <0.05)。
Siegers et al。、2020 [  ]
動物実験(マウス) 高脂肪食(HFD)60%または通常脂肪食(RFD)5%脂肪、4週齢のマウスに10週間投与。
インフルエンザワクチン接種は10週間後に実施されました。
マクロファージの機能は、CD86発現マクロファージの低下、IL-6およびTNF-αの放出の低下、Th1細胞亜集団の増加、およびTreg細胞の割合の減少を介して、食事による肥満(p <0.001)後に減少しました。
ワクチン接種によって誘発された抗体産生は、HFD対RFDを受けた動物で減少しました(p <0.001)
Cho et al。、2016 [  ]
脂質、炭水化物 動物実験(マウス) ケトン体生成、すなわち低炭水化物食(KD、90%脂肪)と標準的な高脂肪(60%脂肪、20%脂質)食(HFD)を、インフルエンザAウイルス(IAV)感染前の7日間マウスに与えます。 KDは、HFDを与えられたマウスと比較して、致命的なIAV感染および疾患(p <0.05)からマウスを保護しました。
KDは、HFDグループと比較してT細胞の拡大をもたらしました(p <0.001)。
KDを与えられたマウスは、より良い血中O 2飽和度を示しました(p <0.001)。
KD食は、抗ウイルス耐性の改善と有意に関連していた(p <0.001)。
Goldberg et al。、2019 [  ]
ファイバ 前向きヒトコホート研究 食物繊維摂取量と健康転帰を評価する研究。n = 50〜71歳の男性219,123人と女性168,999人。9年間のフォローアップ。 食物繊維の消費は、感染症や呼吸器疾患による死亡率の低下と相関していました。
食物繊維の10g / dの増加あたり、感染症および呼吸器疾患の多変量RRは、男性で0.66(CI:0.52–0.84)および0.82(CI:0.74–0.93)、0.61(CI:0.44–0.85)および0.66(CI:0.44–0.85)でした。 CI:女性ではそれぞれ0.56〜0.78)。
Park et al。、2011 [  ]
動物実験(マウス) ウイルス性インフルエンザ感染にさらされた高繊維食(HFD)を与えられたマウス対対照群 食物繊維の摂取は、生存期間の延長(p <0.05)と臨床スコアの改善(p <0.001)によりインフルエンザを改善しました。
減少肺抵抗(で示すように7日後、高用量感染HFDを与えたマウスは、より良好な肺機能を有していたP > 0.01)、メタコリン(に応じて拡張コンプライアンスP > 0.01)。
HFDを与えられたマウスでは、気道への過剰な好中球の流入は、肺の単球とマクロファージ(p <0.001)によって生成されたCXCL1の鈍化レベルによって抑制されました。コントロールと比較し
て、CD8 + T細胞の活性化(p <0.01)による食物繊維による抗ウイルス免疫の増加。
(HFD)を与えられたマウスは、CD8 + T細胞代謝の変化によって獲得免疫の増強を示しました(p <0.05)。
Trompette et al。、2018 [  ]
動物実験(マウス) 粘膜病原体Citrobacterrodentiumに感染した、最大40日間の繊維を含まない食事療法群(LFD)と対照群 食物繊維の摂取量が少ないため、粘液を分解する微生物叢が増加し、致死的な大腸炎の症例が増加します(p <0.05)。 Desai et al。、2017 [  ]
ビタミンA RCTのメタアナリシス。 急性下気道感染症(LRTI)に対するビタミンA補給の効果。10件の研究(n = 33,179人の子供)。 いくつかの個別の研究は、LRTIに対するビタミンA補給のプラスの効果を示しましたが、プールされた分析では、急性LRTI発生率または症状の有病率に対するビタミンA補給の効果はありませんでした。 Chen et al。、2008 [  ]
RCTSのメタアナリシス。 急性呼吸器感染症に対するビタミンA補給の評価。5件の研究(n = 2177人の子供(介入中の1067人の子供、1110人の対照)。 ビタミンAによる感染症状からのより迅速な回復、プラセボ群に差はありません:発熱:OR:0.03、CI:-0.10–0.17; 酸素必要量:OR:-0.08、CI:-0.31–0.16; 呼吸数の増加:OR:-0.09、CI:-0.38 –0.19; 入院期間:OR:-0.06、CI:-0.52–0.40。 ブラウンとロバーツ2004 [  ]
ビタミンD 遡及的人間研究 COVID-19および関連する要因の死亡パターンを決定する研究:ビタミンDの状態に特に焦点を当てます。インドネシアでSARS-CoV-2の感染が確認された780例の2コホート。 ビタミンDの状態は、COVID-19の死亡率(年齢、性別、併存疾患を調整)と強く関連しています(p <0.001)。ビタミンDの状態が不十分な人は約1人でした。12.6死亡する可能性が高い(または12.55)。 Reharusun et al。、2020 [  ]
RCTのメタアナリシス 気道感染症に対するビタミンD補給の評価。5つの臨床試験(n = 964人の参加者)。 Significantly fewer respiratory tract infections were observed following a vitamin D supplementation. (OR: 0.58, CI: 0.417–0.812). In clinical trials there were beneficial effects on events of infections due to vitamin D supplementation in children (OR: 0.58, CI: 0.416–0.805) and adults (OR: 0.65, CI: 0.472–0.904). Charan et al., 2012 []
Meta-analysis of RCTs Assessment of vitamin D supplementation on respiratory tract infection (RTI). 11 placebo-controlled studies (RTCs) (n = 5660 patients). Vitamin D had protective effects against RTI (OR: 0.64; CI, 0.49- 0.84). This was more pronounced by individual daily dosing compared to bolus doses (OR = 0.51 vs. OR = 0.86, p = 0.01). Bergman et al., 2013 []
Vitamin E Humans, RCT Assessment of vitamin E supplementation and community acquired pneumonia. n = 7469
men 50–69 y.
Lower incidence of pneumonia in individuals receiving vitamin E supplements (RR: 0.28; CI: 0.11–0.69). Hemila, 2016 []
Vitamin C Meta-analysis of RCTs Supplementation trials with vitamin C and observation of cold symptoms.
9 randomized controlled trials (n = 5500) in children (3 months–18 y of age).
Daily supplementation in vitamin C with extra doses reduced the time of having a common cold (mean difference = −0.56, 95% confidence interval (CI) (−1.03, −0.10)), fever (mean difference = −0.45, 95% CI (−0.78, −0.11)) and chest pain (mean difference = −0.40, 95% CI (−0.77, −0.03)). Ran et al., 2018 []
B-vitamins Human cross-sectional study 炎症マーカーと栄養状態の観察。
HIVに感染した参加者(n =男性180人、女性134人、18〜60歳)。
血清CRP濃度は逆に増加し、ビタミンBの摂取量は(ナイアシン、ピリドキシン、及びコバラミンを含む関連付けられたP傾向のためにP <0.01、P <0.05とP男性のそれぞれ= 0.037を、)。傾向は女性で観察されました。 Poudel-Tandukar et al。、2016 [  ]
亜鉛 ヒト二重盲検RCT 亜鉛グループ(n = 50)の患者は、風邪の症状を示している限り、トローチ剤(13.3 mgのグルコン酸亜鉛)を投与されました。プラセボ群(n = 50)の患者は、5%乳酸カルシウム五水和物を投与されました。 風邪の症状のより速い減少(中央値、4。4日対7。6日; p <0.001)、例えば、咳を伴う日数の減少(中央値、4。5日と比較して2日; p <0.05)、嗄声(2日および3日;介入群では、p <0.05)、頭痛(2および3 d; p <0.05)、鼻づまり(4および6 d; p <0.01)、および喉の痛み(1および3 d; p <0.001)が見られました。プラセボグループと比較して、亜鉛を補給した。 Mossad et al。、1996 [  ]
動物裁判(ウィスターラット) Administration of low iron diet (4–5 mg powder), medium iron diet (15 mg), control group (35 mg) and normal iron intake diet group. At week 4, rats received injection of inactivated porcine influenza vaccine (HswIN1). Following immunization, anemic rats exhibited decreased (p < 0.05) antibody titer vs. controls. Antibody synthesis was preserved in moderate iron deficiency, but was hampered by severe anemia. Dhur et al., 1990 []
Selenium Human randomized, double-blinded RCT Evaluation of response to influenza vaccine. 12-weeks follow up. n = 119 (50–64y)
6 intervention groups:
50, 100, or 200 mgSe/day, meals with Se-enriched onions (50 mg se/day), unenriched onions and placebo.
SEPS1 mRNA(炎症のマーカー)は、ワクチン投与の1週間後に増加し(p <0.05)、各介入群あたりのSeの用量に依存していました。 ゴールドソン2011 [  ]
ポリフェノール 動物実験(マウス) 鳥インフルエンザAviurs(H7N7)に対するCistusIncanusからのポリフェノール抽出物の効果の評価。
6〜8週齢の近交系雌Balb / cおよびC57Bl / 6マウス。
ポリフェノール抽出物は、マウスが鳥インフルエンザに感染しないようにし、細気管支上皮細胞を変化させないようにするだけでなく、体温と総運動活動を一定に保つのに役立ちました。 Droebner et al。、2007 [  ]
カロテノイド 乳児を対象とした縦断研究 血漿中のβ-カロテンの観察。
194人のHIVに感染した乳児。
β-カロテンは、HIV感染時の死亡リスクの増加に関連していた(OR:3.16、CI:1.38〜7.21; p <0.01)。 Melikian et al。、2001 [  ]

略語の説明 AP: adequate protein; Balb/c: albino mouse strain; CD-86: cluster of differentiation 86; CRP: C-reactive protein; CXCL1: The chemokine (C-X-C motif) ligand 1; H5N1- influenza A virus subtype H5N1; H7N7: influenza A virus subtype H7N7; HF: high fat; HFD: high-fat diet; HFD: high-fiber diet; HswIN1: swine influenza virus; IAV: HswIN1:豚インフルエンザウイルス、IAV:A型インフルエンザウイルス、IFN-α/γ:インターフェロンα/γ、IL-6:インターロイキン6,LF:低脂肪、LRTI:下気道感染症、iNOS:誘導性一酸化窒素合成酵素、KD:ケトジェニックダイエット、NK:ナチュラルキラー細胞、P1-プロテリンD1,RCT:無作為化比較試験、RFD:普通脂肪食、RTI:気道感染症、SEPS1:セレノプロテインS、TNF-α。腫瘍壊死因子α;VLP:very-low protein。

3. 強い免疫システムと低い感染リスクの重要な要因としての食事成分

3.1. 多量栄養素

3.1.1. タンパク質

タンパク質の入手が困難な経済的に困難な国のように、タンパク質の摂取量が少ないこと、すなわち推奨食事摂取量(RDA)[101]で提案されている推奨値である0.8g/kg体重を下回ることによるタンパク質の低下は、感染症のリスクを高めることがよく知られている[15]。利用可能なタンパク質の量が少ないと、特に感染に対する腸粘膜の防御に役割を果たす機能的な活性免疫グロブリンや腸関連リンパ組織(GALT)の量も減少すると考えられている[102]。タンパク質の摂取量が非常に少ない(エネルギーの2%)と、例えばマウスのインフルエンザ感染症の重症度が高まり、抗体反応が低下し、肺でのウイルスの持続性が高まり、炎症の亢進とそれに伴う死亡率に関係している[79]。欧米諸国ではタンパク質エネルギー栄養失調(PEM)の有病率が低いとはいえ、特に加工肉やチーズなどの食品に含まれるいくつかのタンパク質源は、カロリーと飽和脂肪が高く、食後効果を悪化させ、脂肪生成と炎症の上昇を助長する可能性がある[103,104]。この点については、動物由来のタンパク質はむしろ炎症を促進する側面があり、植物由来のタンパク質は抗炎症作用があることが認められている[105]。例えば、肉類のタンパク質が豊富な食事は大腸の単球を増加させるが [106]、飽和脂肪のような他のマトリックス成分や、食物繊維やその他の植物化学物質がないことも影響していると考えられる。

したがって、卵、魚、赤身の肉(鶏肉など)ホエイプロテイン(またはその他の脱脂乳製品)など、生物学的価値が高く、健康的な食事を選択して、食事と一緒にタンパク質を摂取すると、食後の脂肪生成や炎症が抑えられる可能性がある[107]。また、生物学的価値の高いタンパク質、すなわち、必要な量の必須アミノ酸を含むタンパク質は、食後の血糖値反応を低下させ、胃内留置時間や消化管通過時間を延長させる効果により満腹感を向上させることが知られている[108,109]。したがって、高品質のタンパク質は、抗炎症食には欠かせない要素である[110]。抗体を最適に産生するためには、生物学的価値の高いタンパク質を一定量摂取することが重要であることが知られている[111]。分岐鎖アミノ酸は、絨毛の形態を維持し、腸管免疫グロブリン濃度を増加させることで、腸管のバリアーと反応を強化する可能性がある [112]。アミノ酸の中には、代謝や免疫機能を調節するものがある[113,114]。例えば、アルギニンを補給すると、コントロール被験者と比較して、Tリンパ球の反応とTヘルパー細胞の数が増加し、手術後のT細胞の機能が速やかに正常に戻ったことから[114]、長期にわたる感染や繰り返しの感染における役割が示唆されている。

グルタミンは、免疫系の様々な遺伝子の発現に必要である[113,115,116,117]。グルタミンは、マクロファージ、好中球、リンパ球のエネルギー基質であり、免疫細胞の増殖による病原体の識別や、組織の修復に必要である[118]。例えば、免疫系では、グルタミンは、リンパ球、好中球、マクロファージなどの細胞の増殖を制御する上で重要な役割を果たしており[113,116]、シグナル伝達に関与するタンパク質、例えば、ERKキナーゼやJNKキナーゼを活性化する。ERKとJNKは、JNKやAP-1などの多くの転写因子を活性化し、最終的には細胞増殖に関与する遺伝子の転写を促進する[113,119,120]。さらに、十分なグルタミン量は、主要なリンパ球の細胞表面マーカーや、IL-6,IFN-γ、TNF-αなどのさまざまなサイトカインを発現させるために重要である[116,117,121,122]。

ヒトでの観察や動物での実験から、タンパク質の含有量が非常に少ない食事は、感染症との戦いに悪影響を及ぼすことが知られている。例えば、2%と20%のタンパク質を含む食事を与えられたマウスは、M. tuberculosisに感染すると急速に死滅した[80]。これは、IF-γ、TNF-α、およびiNOSの発現が減少したことに関連していた[80]。興味深いことに、これらの効果は食事を変えてから2週間以内に急速に回復した[123]。ヒトでは、タンパク質の栄養失調とジカウイルスやインフルエンザウイルスに対する感受性の増加は、細胞介在性免疫、好中球の殺菌機能の低下、補体系、IgA、さらには抗体反応に関連している[124]。アルブミンやプレアルブミンの低下を特徴とする低タンパク状態だけでなく、鉄分やビタミンEの低下も、高齢者のインフルエンザワクチン接種に対する反応の低下と相関しており、様々な栄養素と免疫反応の相互関係が浮き彫りになっている[78]。

3.1.2. 脂質

脂肪酸(FA)は,細胞脂質の組織化や核内受容体との相互作用の変化など,免疫応答を大きく変化させる可能性がある[125]。特にFAは、マウスの上皮細胞、マクロファージ、樹状細胞、自然リンパ系細胞、好中球、T細胞およびB細胞などの免疫細胞のホメオスタシスおよび機能に影響を与えることが示されている[126]。一般に,フィブリノーゲンや肝由来の急性期タンパク質である高感度C反応性タンパク質(hs-CRP)の増加は飽和FAの摂取と関連しているが,hs-CRPレベルの低下は多価不飽和FAと関連している[127]。特に、オメガ3系FAは、最も強力な抗炎症能力を持っていると思われるが、すべてのオメガ3系FAが抗炎症作用を持つわけではない[18]。トランス脂肪酸の摂取、特にフライドポテトやチップスなどの加工食品からの摂取は、TNF-α、IL-6,およびhs-CRPレベルの上昇と関連して、炎症を引き起こすとも言われている[12,128]。

オメガ6とオメガ3という2種類の必須FAは,人体では生成できないため,食事で摂取する必要がある。魚介類からオメガ3系FAを摂取すると,レゾルビンやプロテリンなどの酸素化代謝物(オキシリビン)を介して抗炎症反応が引き起こされることが示されている[129,130]。オメガ3系FAには,様々な植物から摂取されるα-リノレン酸(ALA)(表2)や,特にサケ,サバ,マグロなどの魚介類から摂取されるエイコサペンタエン酸(EPA)やドコサヘキサエン酸(DHA)がある。アラキドン酸などのオメガ6系脂肪酸は,主に炎症を引き起こす物質であり [75,131,132] ,シクロオキシゲナーゼ (COX) やリポキシゲナーゼ (LOX) などの酵素から生成されるプロスタグランジンやロイコトリエンなどのエイコサノイド (オキシリピンの一種) を含む,いくつかの炎症性メディエーターの前駆体を構成する [129] 。エイコサノイドのシグナル伝達は,サイトカインのシグナル伝達と類似しており,自然免疫応答の一部をなしている[133].エイコサノイドのシグナル伝達は,ホスホリパーゼA2の活性に影響され,エイコサノイドを放出することで,炎症反応のさまざまな段階を制御している.さらに,その制御には,炎症を引き起こすエイコサノイドの合成(およびそれに伴うTLR4によるNF-κBの活性化がプロインターロイキン-1Bを誘導する)が,抗炎症性(エイコサノイドおよびドコサノイド)の合成に切り替わるクラススイッチングが含まれる。オメガ3由来のオキシリピンの多くは、特殊な溶解促進メディエーターであり、炎症性サイトカインのダウンレギュレーションやアポトーシスした好中球の除去を促進するとともに、バクテリアの除去を促進することができる [132]。このことが、オメガ3の摂取による健康への好影響につながっていると考えられる。

表2 食物源の例
構成要素 主要な食料源
プロテイン(g / 100 gまたはmL) 肉製品:
牛肉 25.3
19.3
卵白 11
乳製品:
ヨーグルト 3.5
牛乳 3.1
穀物、根、塊茎:
ポテト 2.4
キノア 4.4
マメ科植物:
大豆(生) 25.9
脂質(mg / 100g) 果物と野菜:
(オメガ3が多い) チーア種子 1783年
枝豆 361
アボカド 111
動物の出典:
2314
マグロ 1337
全粒穀物食品: 18
オートミール
炭水化物(g / 100 g) 果物と野菜:
ブルーベリー 14.5
イチジク 19.2
夏カボチャ 3.8
全粒穀物食品:
オートミール 12
全粒粉パン 42.7
マメ科植物:
黒豆 23.7
繊維(g / 100 g) 果物と野菜:
チーア種子 34.4
大豆 1.1
オレンジ 2.4
芽キャベツ 3.8
マメ科植物:
レンズ豆 7.9
ヒヨコマメ 7.6
ビタミンA(µg / 100 g) 果物と野菜:
にんじん(生) 835
マスクメロン 169
マンゴー 54
動物の出典:
13
160
ビタミンD(µg / 100 g) 野菜:
ポルタベラマッシュルーム 0.33
動物の出典:
14.4
0.14
卵(全体、生) 2.1
低脂肪ヨーグルト 0.03
ビタミンE(mg / 100 g) 果物と野菜:
ヒマワリの種 35.2
Nuts, almonds 25.6
ブルーベリー 0.6 0.6
キウイ 1.5
ブロッコリー 0.8
ビタミンC(mg / 100 g) 果物と野菜:
オレンジ 53.2
ブロッコリー 89.2
芽キャベツ 85
レモン 53
カリフラワー 48.2
ビタミンB 6(ミリグラム/ 100g)を 植物源:
ピーナッツ 0.5
レンズ豆 0.2
動物の出典: 1
マグロ 0.4
軟体動物(生)
Vitamin B12 (µg/100 g) 動物の出典:
軟体動物(生) 14.1
プレーンヨーグルト 0.4
鶏の胸肉 0.2
亜鉛(mg / 100g) 植物源:
カボチャとカボチャの種 7
ナッツ 3.1
大豆 1.2
Animal source:
牛肉 7.4
軟体動物(生) 16.6
子羊 4.9
鉄(mg / 100g) 果物と野菜:
アプリコット(脱水) 2.7
トマト(チェリー) 0.3
1.5
ヒマワリの種 5.3
動物の出典:
軟体動物 5.1
1.8
子牛肉(ひき肉) 1.4
銅(mg / 100 g) 野菜:
カシューナッツ 2.2
豆腐 0.4
きのこ 0.3
動物の出典:
牛肉 0.2
カキ 1.6
穀物、根、塊茎:
スイートポテト 0.3
キノア 0.2
セレン(µg / 100 g) 植物源:
ヒマワリの種 53
ココナッツ肉 17
動物の出典:
軟体動物 77
47
七面鳥のハム 37
ポリフェノール フラバノン
(mg / 100g) オレンジ(生) 42.6
グレープフルーツジュース 31.2
アントシアニジン
ブルーベリー(生) 163.5
いちご(生) 33.6
フラバン-3-オール
紅茶 115.3
リンゴジュース 6
カロテノイド(mg / 100 g) α-カロテン
混合冷凍野菜 1.4
トマト 0.08
タンジェリン 0.08
β-カロテン
ほうれん草 10.8
ケール 9
マスクメロン 3

出典:米国農務省 米国農務省


飽和/不飽和FAやオメガ6/オメガ3FAなどのFAの不均衡は、免疫系のホメオスタシスに重要な意味を持ち、アレルギーや自己免疫、代謝疾患の発症を助長する可能性がある[126,134,135,136,137]。オメガ3系とオメガ6系のFAは、同じ酵素を奪い合う可能性があるため、オメガ6系FAの濃度が上昇すると、オメガ3系FAの代謝が阻害される可能性がある[138]。そのため、オメガ6系とオメガ3系のバランスを1:1〜4:1の割合で保つことが推奨されている[139,140]。残念ながら、欧米化した食生活を送っている人のオメガ6系FAとオメガ3系FAの摂取比率は10:1の範囲にあることが報告されており、それが炎症反応を助長している可能性がある[141]。例えば,強い慢性炎症を特徴とするリウマチ患者にオメガ3脂肪酸を投与すると,エイコサノイドの合成が改善され,炎症性サイトカインの産生が減少した[142]。健康な成人を対象とした無作為化比較試験(RCT)研究において,2.5 g/日および1.25 g/日のオメガ3脂肪酸をプラセボと比較して4カ月間補給した後の反応を比較した。血清中のIL-6は、低用量および高用量のオメガ-3 FAs群でそれぞれ10%および12%の有意な減少が認められたのに対し、プラセボ群では36%の増加が認められた[143]。同様に、別のRCTでは、オメガ-3 FAの補給により、IL-6の産生が減少し、オメガ-6/オメガ-3比を減少させると、刺激されたIL-6とTNF-αの産生が減少することが報告された[144]。

このような抗炎症作用は,免疫系の向上に寄与することが期待される。実際,マウスを用いた研究では,オメガ3 FA由来のメディエーターであるプロテリンD1は,ウイルスの複製を減少させ,インフルエンザ感染後の生存率と症状を改善した[81]。一方で,注意すべき点もある。以前の研究では,魚油を2週間摂取させたマウスでは,肺でも炎症状態が低下し,その結果,罹患率と死亡率が上昇し,後者は40%も低下した[145]。これは、CD8+T細胞集団の減少と、protein1-α、TNF-α、IL-6のmRNA発現の減少を伴っていた。このように、炎症亢進状態やサイトカインストーム状態の時に炎症を抑えることは有益であると考えられるが、感染時の炎症状態を全般的に抑えることは諸刃の剣である可能性がある。マウスを用いた別の研究では,オメガ3 FAを多く含む食餌を6週間摂取しても,気道のワクシニアウイルス感染に影響を与えなかった[146].事前のFAの状態、オメガ3FAの摂取量、摂取時期、感染状態を考慮する必要があるという仮説が立てられる。残念ながら、この点に関するデザイン性の高いヒトでの研究はない。

オメガ3系FAに加えて、脂質の摂取量がウイルス感染に関与していることが議論されている。マウスでは、A型インフルエンザウイルス感染症の呼吸器系および呼吸器系以外の合併症に、脂質の多い食事が重要な役割を果たしているようで、肺や心臓でのウイルス量の増加が関係しているという。このような抗ウイルス反応の低下は、マウスの炎症反応におけるシグナル伝達の欠陥と関連しており、肺の炎症や損傷の増加、心臓の炎症や損傷の増加、すなわち、左心室の厚さや質量の増加につながっている[82]。また、マウスに高脂肪食を投与すると、脂肪分の多い環境ではマクロファージの機能が低下するため、抗体反応が低下してインフルエンザワクチンの有効性が低下するとされている[83,147]。

3.1.3. 炭水化物と食物繊維

加工された炭水化物(白い小麦粉、精製された砂糖)の大量消費による高グリセミック指数誘発性の急性高血糖と急性インスリン反応は、ミトコンドリア能力の過負荷とフリーラジカルの産生の増加につながる[110]。高グリセミック指数の食事を1回しただけでも、炎症性サイトカインとC反応性タンパク質の即時増加と関連している[148,149]。TNF-αとIL-6の増加は、グリセミック指数/グリセミック負荷のGI/GLが高い場合にも相関している[150]。等価性であっても、より質の高い炭水化物を選ぶことで、食後の血糖値が改善され、炎症反応が低下することがある[151]。対照的に、野菜、果物、ナッツ、種子、全粒粉などの加工度の低い低GL食品は、食後の炎症作用に悪影響を及ぼさない[152]。これは、より複雑な食品マトリックスが炭水化物の消化吸収を遅らせるためである。興味深いことに、ケトジェニック食、すなわち高脂肪・低炭水化物食(エネルギー量10%未満)を投与すると、肺におけるガンマデルタT細胞の増殖を介して、A型インフルエンザウイルス感染症の重篤な病態や死亡率からマウスを守ることができるようである。これらの細胞は、A型インフルエンザウイルス感染に対する宿主防御に不可欠な役割を果たしている[84]。

食物繊維はほとんどが複合炭水化物であり、炭水化物の炎症への影響に関して重要な要素である[153,154]。hs-CRP濃度の有意な低下は、食物繊維の摂取量の増加(すなわち、3.3g/MJまたは約30g/d)によって観察されている[13]。一般に、女性は25g、男性は38gの食物繊維の摂取が推奨されているが、実際の摂取量は、少なくとも欧米諸国では一般的に少ない(約15〜20g/d)[155]。全粒粉の摂取のもう一つの利点は、腸内および全身の炎症を低下させる腸内細菌叢の構成がより良好になることであり、1日当たりわずか5gの食物繊維の追加という小さな増加でも有益である[156,157]。全粒粉の摂取量の増加(ここでも食物繊維の量は1日5g以下)は、hs-CRP、IL-6,TNF-αの減少およびSCFAの増加と関連しており[11,158,159,160]、心血管疾患、2型糖尿病、がん、肥満などの炎症を媒介とする疾患リスク[161,162]を顕著に低下させる。

食物繊維の種類が腸の健康に唯一影響を与えるわけではないが、大きな影響を与えている。SCFAの産生、腸内細菌叢の種の健康的と思われる組成への影響、腸粘膜の健全性の強化は、この点で最も重要な側面であると考えられる。SCFAのレベルは食事によって調節され、その免疫調節機能の重要性から、欧米諸国ではSCFAの摂取が炎症性疾患との関連で非常によく議論されている[163,164]。酢酸、プロピオン酸、酪酸などのSCFAは、食物繊維の発酵中に腸内細菌叢によって産生される重要な脂肪酸を構成している[165]。癌においては、特に腸のホメオスタシスがSCFAに関連したヒストン脱アセチル化酵素の阻害に起因しており、細胞の増殖と分化の遺伝子制御を通じて炎症反応の増強に関与しているとされている[166,167,168,169,170]。また、GPR109A、GPR41,GPR43など、SCFAに関連するGタンパク質共役型受容体(GPR)の活性化によっても、抗炎症シグナルカスケードが活性化される[171,172,173,174,175,176]。実際、SCFAはIL-12の抑制や単球におけるIL-10産生の増加を介して抗炎症作用を発揮し[177]、TNF-α、IL-1,NOなどの炎症性分子の放出を抑制し[178]、NF-ĸBの発現を低下させる[178,179]。SCFAは、炎症部位への免疫細胞の移動を厳密に制御するだけでなく、その活性化状態を調節し、活性酸素の活性化によって病原体の除去を促進することで、炎症性疾患の重要な制御因子となる可能性がある[163,164]。

SCFAに加えて、食物繊維は、腸内細菌叢の多様性を高め、特に粘膜の炎症に関係するBifidobacterium spp.やLactobaccillus spp.などの健康関連細菌を促進することが報告されている[180]。このような菌種は、クロストリジウム属などの健康を害する病原体の増殖を抑えることに貢献する可能性がある[181]。Bifidobacterium属、Faecalibacterium属、Ruminococcus属、Prevotella属を豊富に含む健康な腸内細菌叢は、システマティックレビューにおいて、hs-CRPおよびIL-6の減少を特徴とする全身性炎症の低下と関連している[182]が、細菌を用いたプロバイオティクスの介入は必ずしも系統的な利益を示していない[183]。さらに、食物繊維は、マウスモデルで示されているように、粘膜の厚さを高める可能性もある。これにより、細菌がこの重要なバリアーを破壊するのを防ぐことができ、アレルゲンやその他の微生物がそこを通ってヒトの宿主に侵入することができるかもしれない[87]。腸内細菌叢、食事、健康関連の相互関係については、より包括的なレビューを参照されたい[184,185]。

食事、腸内細菌叢、感染症に関連するヒトの研究は少ないが、微生物叢の新たな役割、栄養による調節、およびウイルス感染に対する反応への影響を強調することは重要である。主に腸内細菌叢が免疫系との関連で研究されているが、鼻咽頭細菌叢は呼吸器感染症の病因に関与している可能性がある[186]。呼吸器感染症と腸内細菌叢の相互作用が強調されている。ウイルス感染はマイクロバイオームを変化させるが、マイクロバイオームは、呼吸器系病原体に対する適応免疫反応にも関与しており [187,188]、自然免疫系の免疫反応を誘発する [189]。例えば、呼吸器系ウイルスに対するマクロファージの反応は、異なる腸内細菌の存在と関連している。自然免疫反応を機能させるための腸内細菌叢の重要性は、動物モデルで実証されている。動物に抗生物質を投与すると、IFNに対するマクロファージの反応に不具合が生じ、その結果、ウイルスの複製を制御する効果が阻害される[190]。

インフルエンザを含むウイルス感染症に対する腸内細菌叢の健康促進効果は、10年以上前から知られている[191,192]。これらの効果は、免疫制御細胞に依存していることが明らかになってきた。特に、プロバイオティクスを投与したマウスでは、リンパ系と循環系(gut-lung axis)を流れるmRNAレベル(IL-1β、IL-2,IL-21,IL-18,IL-12,IL-15)の上昇が観察されている。また、マウスモデルを用いた研究では、微生物叢が病原体に対する防御システムの構築に貢献していることが示されている。例えば、細胞の内在化を阻害したり[193]、ウイルスの形態に結合して不安定にしたり[194]、インフルエンザウイルスのさらなる感染を抑制したり[195]、単純ヘルペスウイルス(HSV)-2のような他のウイルスの複製を抑制したり[196]している。腸内細菌叢は動的な環境を形成しており、ウイルス感染によって乱される可能性があるが、食事成分によって積極的に調整できることは明らかである。COVID-19は、呼吸器症状と胃腸炎症状の両方と関連しており[197]、後者は腸内細菌叢の多様性に影響を与え、二次的な細菌感染症にかかるリスクを高める可能性がある。

興味深いことに,アメリカの成人における食物繊維の消費量は,呼吸器疾患や感染症による死亡のリスクと逆相関している[85].この研究では、食物繊維が1日あたり10g増加するごとに、感染症および呼吸器系疾患による死亡相対リスクが、男性では34%および18%、女性では39%および34%減少した。米国の男性11,897人を対象とした別の観察研究[198]では、食物繊維の摂取が慢性閉塞性肺疾患(COPD、必ずしも感染症とは関係ない)のリスク低下と関連していた。食物繊維の摂取量が多い群と少ない群を比較すると,総食物繊維では0.85,シリアル食物繊維では0.83,フルーツ食物繊維では0.72のオッズ比(OR)が得られ,いずれも有意であった。注目すべきは、肺からのT細胞が腸に移動してタイプIFNを産生することである。すると、Th17細胞の活性化が起こり、IL-15とIL-17の分泌が増加し、腸の上皮細胞がダメージを受ける可能性がある[199]。

プレバイオティクスとプロバイオティクスの両方が感染リスクの予防に重要であることは、つい最近強調された[200]。約2,500人の小児を対象とした11件のRCTを含む最近のシステマティックレビューでは、プロバイオティクス治療が呼吸器感染症を減少させることが強調されている [201]。食物繊維は腸内細菌叢に影響を与え、プレバイオティクスとしての機能を有することから、食物繊維にも同様の効果があると考えられるが、ヒトに対する直接的なエビデンスは、我々の知る限りでは不足している。さらに、動物モデルからも証拠が得られている。最近では、食物繊維を摂取したマウスは、ケモカインCXCL1の産生を抑えてマクロファージを増やし、CD8+T細胞の機能を向上させることで、インフルエンザウイルス感染に対する生存率が向上することが示された [86]。別の研究では、食物繊維を含まない食事をしたマウスは、粘膜病原体であるCitrobacter rodentiumに対してより感受性が高くなったが、これは粘膜の侵食も観察されたためと思われる[87]。

COVID-19の危機的状況の中で、食物繊維やその他の食物成分によって腸内細菌叢をどのように調節するかは、今後の研究で考慮すべき重要な研究課題である。

3.2. 微量栄養素

微量栄養素には、12種類のビタミン、いくつかのマクロミネラル、微量元素が含まれ、これらはすべて必須栄養素と定義されている。一方、ニッケルやホウ素などの超微量元素については、その役割がはっきりしていない。微量栄養素が不足すると、多くの場合、多かれ少なかれ特異的な欠乏症を引き起こす。しかし、欠乏症のカットオフポイントは不明瞭であり、個人差にもよる。さらに、微量栄養素の状態をどのように定義するのがベストなのかについては、議論の余地があることが多い。しかし、鉄(ヘモグロビンで測定)のようないくつかの例外を除いて、一般的には血中濃度が最も利用可能な代理マーカーとして機能している[202]。しかし、血漿や血清は急速に変化することが多いため、組織中の濃度の方が状態を判断するための優れたマーカーとなるであろう。

3.2.1. ビタミン類

ビタミンA

ビタミンAの欠乏は、伝統的に感染症のリスク増加と関連している[203,204]。実際、ビタミンAは、特にタンパク質や肉類の摂取量が少ない国では、世界中で最も多く見られる微量栄養素の欠乏症の一つである[205,206]。しかし、ビタミンAは、α-またはβ-カロテンなどのプロビタミンAカロテノイドから生成されることもあり、肉類の摂取量が少ない人の主なビタミンA源となっている[207,208]。ビタミンAは、上皮の形態に重要であり、上皮の角化、層化、分化、および機能的成熟に役割を果たし[209]、病原体に対する防御の最前線を構成している。ビタミンAは、呼吸器や腸などの健康な粘液層の形成に関与し、ムチンの分泌に必要で、抗原非特異的免疫機能を高める[209,210]。

レチナール,レチノール,レチノイン酸はビタミンAの活性型であり,後者はリガンドとして働き,核内レチノイン酸受容体(RAR)を活性化し,未知の代謝物はレチノイドX受容体(RXR)を活性化する可能性がある[211]。したがって,(オールトランスおよび9-cis)レチノイン酸は,自然免疫系や,マクロファージ[212]や好中球[213]などの細胞の分化,成熟,機能の調節に重要な役割を果たしている。レチノイン酸は、食作用とナチュラルキラー(NK)T細胞の活性化によって、病原体の侵入に対する即時反応を促進し、細胞傷害活性によって免疫制御機能を関連付ける [214,215]。レチノイン酸はまた、樹状細胞の前駆体の分化を変化させることができる[216,217,218]。樹状細胞は、自然免疫反応と適応免疫反応を調整する、免疫系の特殊なセンチネルである [219]。したがって、ビタミンAの低下(典型的には血清レチノールとして測定)が、好中球、マクロファージ、T細胞およびB細胞の機能低下と相関していることが示されていることは、驚くにあたらない [220]。また、インフルエンザの病因には、ビタミンDが重要な役割を果たしていることが示唆されている[219]。さらに、ビタミンAの摂取量が少ない人は、肺上皮のリグニンや肺実質に病理組織学的な変化が見られ、その結果、肺機能障害や呼吸器疾患のリスクが高まる [221]。これは、COVID-19が肺機能に及ぼす影響を考慮すると、特に関連性が高いと言える[222]。

ビタミンAの投与と、感染に対する抵抗力の増強や、サイトカインの産生やリンパ球の活性化などの代理マーカーとを結びつける直接的な臨床的証拠は不足しているようである[223]。さらに、高齢者において、血漿中のβ-カロチン、レチナール(α-トコフェロールや亜鉛も同様)とワクチンの影響に対する反応との間に関連性がないことが示されており、この集団においては、これらの微量栄養素の違いによって免疫反応が大きく影響されないことが示唆されている[224]。これは、欧米化した国では、ビタミンAの状態が低いことがむしろ珍しいことだからかもしれない。注目すべきは、小児を対象としたシステマティックレビューにおいて、ビタミンAの補給は下気道疾患(LRD)および症状のリスクに影響を及ぼさなかったことであり [88]、LRDの予防のためにビタミンAの補給を一般的に推奨すべきではないことが示唆されている。同様の結果は、以前のメタアナリシスでも確認されており、発展途上国における急性呼吸器疾患の感染リスクは、サプリメントを摂取したグループで有意ではないほど高かった[89]。最近のレビューでは、感染症ではビタミンAの吸収障害と尿中の損失によってビタミンAが失われることが強調されている[19]。一般に、ワクチンに対する免疫反応の改善に対するビタミンA補給の効果を調査した研究では、矛盾した結果が得られている[225]。しかし、既存のビタミンA貯蔵量とホルモン受容体の核外活動の影響が、結果的な反応に重要な役割を果たしていることが疑われている。このテーマを十分に検討するためには、より詳細な対照研究が必要である。

ビタミンD

ビタミンDは、魚、卵、栄養強化された牛乳、キノコ類などの食事から摂取することができるが、紫外線を浴びたコレステロールから皮膚の下で合成することもできる。ビタミンDの活性型であるカルシトリオール(1,25ジヒドロキシビタミンD)は、腎臓や肝臓で水酸化された後に生成され、カルシウムのホメオスタシスや骨の健康を調整する役割を果たすことで最も有名であるが、免疫系を調整することも明らかになっている[226]。実際、T細胞の機能は、ビタミンDと密接な関係がある [227]。T細胞は、CYP27B1遺伝子を発現しており、ビタミンDのプレホルモンビタマー(25-ヒドロキシビタミンD)であるカルシジオールを活性ホルモン(カルシトリオール)に加工する役割を担っている。カルシトリオールに結合して初めて、T細胞はその生理的機能を発揮することができる[228]。他の免疫細胞もCYP27B1の発現に関与しており、例えば、マクロファージや樹状細胞がビタミンDの活性化を可能にしている[227,228]。RAR/レチノイドX受容体(RXR)を持つビタミンAの場合と同様に、活性化されたビタミンD型のカルシトリオールは、特定の核内受容体(ビタミンD受容体、VDR)に結合することができる。この受容体は、リンとカルシウムのレベルを調節し、その結果、骨代謝を調節する役割で特に知られているが、自然免疫系と適応免疫系の両方に対する役割も強調されている[229]。ビタミンDは、インフルエンザの予防と治療における役割について議論されており[230]、WHOは、小児の呼吸器疾患の予防における役割について議論している[91]。

ヒトでの試験に関しては、様々な効果が報告されている。中国で行われた研究では、低用量と高用量のビタミンDを投与した子供の間で、インフルエンザの発生率と重症度に関してビタミンD投与の保護効果が報告されたが [231] 、研究開始時のビタミンDの状態が低かったことが一因である可能性がある。介入試験についての最近のレビューでは、様々な結果が観察された [230]。ビタミンD療法は、メタアナリシスにおいて、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者の状態を改善したが、これは感染だけが原因ではなく、別のメタアナリシスと同様であった[232]。別のレビューでは、インフルエンザやCOVID-19の感染および死亡のリスクが低下したことが報告されている[233]。その主な原因は、炎症状態とカテリシジンやディフェンシンなどの抗微生物ペプチドが関連していることと、Th1ヘルパー細胞の反応を低下させるなどの適応免疫の調節によるものである。このことは、RCTのメタアナリシスにより、ビタミンDの呼吸器感染症に対する予防効果が認められており、毎日の投与が最も効果的な戦略であると考えられている[92]。また、ウイルスと受容体の結合に対するより直接的な効果も、役割を果たしている可能性がある。興味深いことに、ビタミンDの補給は、SARS-CoV-2の細胞侵入受容体であるACE2(アンジオテンシン変換酵素2)とAGTR1(アンジオテンシンII受容体タイプ1)との結合を促進し、ACE2に付着して細胞内に侵入できるウイルス粒子の数を減少させた[26]。

SARS-CoV-2感染が確認された780例を含む最近のレトロスペクティブ研究では、特にビタミンDの状態に焦点を当てて、死亡率と関連因子を決定した。高齢で男性の場合、既往症があり、ビタミンD濃度が正常値以下の場合は、死亡確率の上昇と強く関連しており、ビタミンD濃度が不十分な場合は、死亡する確率が約13倍になってた[90]。

さらに、COVID-19の感染と死亡率を世界的に調査した最近の観察研究では、南半球のほとんどの国(ブラジルを除く)で、感染者数/死亡者数が少ないという緯度効果が観察されている[234]。興味深いことに、同時期に南半球では秋に入り、この季節にはビタミンDの血中濃度が最も高くなる。逆に、北半球の国々は春に入り、冬の後にビタミンDの血中濃度が最も低くなる。ヨーロッパでは、COVID関連の死亡率は緯度が高くなるにつれて鈍化するようである。例えば、フィンランドやノルウェーなどの北欧諸国では、ビタミンDの強化が義務付けられているか、ビタミンDの摂取量が多いため、ヨーロッパで最もビタミンD濃度が高く、死亡率も低い。逆に、日射量が多いにもかかわらず、イタリアやスペインの高齢者では、ビタミンDの状態が非常に低く、COVIDによる死亡率も高くなっている[235]。確かに、相関関係は因果関係ではないが(感染プロトコル、検査、人口隔離、医療などがすべて感染率を変化させるため)RCTで確認するための興味深い研究仮説を提供している。

ビタミンE

ビタミンEには主にトコフェロールとトコトリエノールがあるが、ほとんどの研究は前者の効果に焦点を当てている。トコフェロールはナッツ類や植物油に多く含まれ、トコトリエノールは主に一部の種子や穀物に多く含まれている。ビタミンEが欠乏することはまれだが、腸管吸収障害などで二次的に欠乏することがある。なお、ビタミンEは、その抗酸化作用を再現するために、ビタミンCと相乗的に作用し、そのトコフェロキシルラジカルがビタミンCによって還元される [236]。

ビタミンEはまた、自然免疫系と適応免疫系を連動させて免疫反応を指揮するのに重要な樹状細胞の成熟と機能を制御することも明らかにされている[237]。ビタミンEの投与は、NOレベルを調節することでNK細胞の活性を高めることに加えて[241]、動物およびヒトの両方において、体液性(B細胞)および抗体反応を促進する[242,243]。ビタミンEは、ナイーブT細胞の免疫シナプス形成を改善し、T細胞の活性化シグナルを開始することが示されている[243,244,245,246]。

インフルエンザなどの感染症の予防におけるビタミンEの役割についても議論されているが[247,248,249]、ヒトを対象とした十分にコントロールされた研究は不足している。マウスを用いた研究では、ビタミンEの投与(60 mg/kg/日、最長7日間)は、ビタミンC(80 mg/kg)と比較して、インフルエンザ感染による酸化ストレスの上昇を抑制するのに優れていたが[248]、脂質過酸化の抑制には両者の併用が最も効果的であったという。マウスのインフルエンザ感染後、ビタミンEの補給は、細胞内寄生虫に対する炎症反応を引き起こすT-ヘルパー1型サイトカイン反応を改善することで、肺関連の病理および死亡率を低下させた[250]。

ヒトにビタミンEを補給すると、IL-2の産生が回復し、T細胞の増殖と免疫システムの機能が向上するようである [251,252]。マレーシアの成人を対象に行われた最近の研究では、ボランティアがトコフェロールまたはトコトリエノールの補給を受けたところ、免疫反応に関連するさまざまな遺伝子の発現が増加した [253]。興味深いことに,変化した特定の遺伝子は,2つのグループ間で異なっていた。さらに、高齢者の肺炎で最初の入院をした後にビタミンEを補給すると、90日以内の再入院が63%減少した[254]。あるRCTでは、高齢者の健康な参加者に200mg/日のビタミンEカプセルを4ヶ月間投与したところ、遅延型過敏症皮膚反応がプラセボに比べて65%増加し(p=0.04)B型肝炎ワクチンと破傷風ワクチンの抗体価も改善したことから、T細胞介在機能への影響が強調された[243]。また、喫煙者2216人を対象に、1日50mgのビタミンEを5〜8年間摂取させた研究では、ビタミンEの補給により高齢男性の肺炎発生率が69%減少したことが示されている[93]。

ビタミンC

ビタミンCは、古典的な抗酸化物質として認識されることが多く、水層中のフリーラジカルを直接消滅させる一方、自身はデヒドロアスコルビン酸に酸化される。また,アスコルビン酸の摂取量を増やすと,C反応性タンパク質や組織プラスミノーゲン活性化因子の濃度が下がることが知られている[20]。しかし、ビタミンCはまた、多くの生合成酵素や遺伝子制御モノオキシゲナーゼおよびジオキシゲナーゼ酵素の補酵素としても作用し、免疫調整作用を示唆している[255,256,257,258,259]。いくつかの試験管内試験(細胞培養)および前臨床試験では、シグナル伝達経路や生合成経路に影響を及ぼすことで、特に脂質合成に関してビタミンCのバリア増強効果が強調されている[260,261,262,263,264]。さらに、アスコルビン酸は真皮線維芽細胞の遺伝子発現を変化させ、組織の再構築に重要な役割を果たす線維芽細胞の増殖と移動を促進し、例えば創傷治癒に重要な役割を果たす[265,266]。ビタミンCは、感染部位への好中球の移動を促し、貪食と活性酸素の生成を促進することが示されている[267,268,269]。

並行して、ビタミンCは好中球のアポトーシスを刺激し、宿主組織を強いダメージから守ることもでき[270]、さらにマクロファージの除去を助けることもできる[268]。最後に、アスコルビン酸は、T細胞の分化と成熟に役割を果たしている[271,272]。同様の成熟は、未熟なNK細胞でも観察されており、成熟したNK細胞では増殖と分化の効果が認められている[273]。

低ビタミンC状態は、風邪や肺炎の患者を助ける補助手段として議論されており[274]、いくつかの介入試験では、風邪の期間を短縮するなどのポジティブな効果が認められた[274]。拘束ストレスとウイルス誘発性肺炎(H1N1)にさらされたマウスを用いた研究[275]では、ビタミンCの投与(125および250mg/kg)により、ミトコンドリアの抗ウイルスシグナル(MAVS)およびインターフェロン調節因子3(IRF3)が減少し、NF-κBの発現が増加する一方で、ステロイド水酸化酵素が減少することが示された。先にレビューしたように[276]、いくつかの対照研究では、肺炎の被験者にビタミンCを補給することで有意な効果が得られた。例えば、高齢者を対象とした二重盲検比較試験では、200mg/日のアスコルビン酸を4週間摂取することで、呼吸状態が改善された[277]。9つのRCTを対象とした最近のメタアナリシスでは、風邪ウイルス感染に対するビタミンCの追加投与(0.7~8g/日)により、感染期間の短縮、屋内での拘束時間の短縮、および症状の緩和が認められた[94]。3135人の子供を対象とした8つのRCTの別のメタ分析では,0.5~2g/日のビタミンCの補給は、上気道疾患の感染を予防しなかったが、感染期間を1.6日短縮した[278]。

ビタミンB群

ビタミンB群は、多くのエネルギー関連の酵素プロセスに関与している。リボフラビン(ビタミンB2)は光増感剤であることから,輸血用血液バッチのウイルス量を減少させるために紫外線照射とともに採用され,その結果,ヒト血漿中の中東呼吸器症候群関連コロナウイルス(MERS-CoV)の力価を検出限界以下に効果的に抑制することができた[279]。しかし、ビタミンB2単独での効果は不明である。マウスの肺損傷治療にビタミンB3をニコチンアミド処理で投与すると,驚くべきことに低酸素血症が増加したものの,炎症が有意に減少し,好中球の浸潤が減少した[280]。NAD+依存性の酵素と、ニコチンアミドの抑制効果に関するその役割については、さらなる調査が必要である。ビタミンB6の活性型補酵素である血漿中のピリドキサール5′リン酸(PLP)の低下は、体液性免疫および細胞媒介性免疫の低下と有意に関連している[281,282,283,284]。重症患者では、ビタミンB6の補給により血漿中のPLP濃度が上昇し、Tヘルパー細胞とTサプレッサー細胞を含む総リンパ球細胞の増加と関連していた[285]。ビタミンB6の摂取量と炎症の状態との逆相関については、以前によく検討されている[286]。

葉酸(ビタミンB9)の場合、高用量の葉酸を補給すると、サイトカインのmRNA発現が変化し、健康な参加者のNK細胞の細胞毒性が低下するという反応が見られた[287]。個々の研究では、コバラミン(ビタミンB12)が免疫調整剤として作用することも示されている。例えば、ビタミンB12欠乏症の患者では、CD8+細胞のレベルが低下し、CD4/CD8比が異常に高くなり、NK細胞の活性が低下している[288]。これらの患者にメチルコバラミンを投与すると、CD4/CD8比が改善し、NK細胞の活性とCD3-/CD16+細胞の増加が抑制された[288]。また、ビタミンB群は、ウイルス感染による炎症を効率的に低下させることがわかっている。特に、HIV患者においては、ナイアシン、ピリドキシン、コバラミンの形でそれぞれビタミンB3,ビタミンB6,ビタミンB12を多く摂取することが、CRPの減少などの炎症レベルの低下と有意に関連していることがわかっている[95]。

32人の健康な成人を対象としたRCT試験において、高用量(成人の1日あたりの推奨摂取量を超える量)のB群マルチビタミンを長期間(6か月間)摂取したところ、酸化ストレスのマーカーである血漿中の総ホモシステインのレベルが改善された[289]。ホモシステインは、酸化ストレスと関連しており、ビタミンB群、特に葉酸とビタミンB12が欠乏すると増加することが知られている。別の長期(7年間)RCT試験では、葉酸(2.5mg)ビタミンB6(50mg)ビタミンB12(1mg)を毎日投与することが、プラセボと比較して、女性(n = 300)の心血管疾患疾患マーカーを予防できるかどうかが検証された。この併用療法では、血管炎症の主要なバイオマーカーに変化はなかった[290]。より多くの参加者を集め、より強力な疫学的デザインを用いた試験では、免疫系や感染症におけるビタミンB群の役割について、より決定的な情報が得られるであろう。

3.2.2. ミネラル
マクロミネラルや微量元素の減少は、感染症のリスク増加と関連している。例えば、マグネシウムの摂取量は、hs-CRP、IL-6,およびTNF-αの濃度と用量依存的に逆相関している[9]。マグネシウムは、多くの酵素の補酵素であり、エネルギー代謝に関与しているため、その量が少ないと、多くの酵素反応に支障をきたす可能性がある。同様に、亜鉛、銅、セレンなどの微量元素は、抗酸化反応に関与するさまざまな酵素の補酵素として必要とされ、免疫系の強化にも関与している [291,292]。例えば、鉄分の低下と亜鉛の低下など、いくつかのミネラル欠乏症が同時に発生することがある[293]。

亜鉛

亜鉛の欠乏は、世界中で深刻な公衆衛生上の問題となっており [294]、欧米諸国でも多く見られる [295,296]。低亜鉛状態は、ウイルス感染のリスク増加と関連している[297]。亜鉛は、皮膚の維持や粘膜の健全性に重要であることが示されており [292]、また、キレート化されていない遊離型の亜鉛は、試験管内試験でのライノウイルスの複製などに直接的な抗ウイルス効果を示すことが示されている [291]。亜鉛は、免疫細胞の細胞成長と分化に不可欠であり、分化とターンオーバーの速度が速く、サイトカインの放出を調節し、CD8+T細胞の増殖を誘発するのに役立つ[298]。また、亜鉛は、Tリンパ球の発達と活性化に必要なチロシンキナーゼのT細胞受容体への細胞内結合に重要であると提唱されている[299]。また、亜鉛は750以上の亜鉛フィンガー転写因子の重要な補因子であり、DNAやRNAの合成に関与している[300]ほか、免疫関連タンパク質の生成にも必要である。亜鉛は、三次構造を安定化させたり、酵素の触媒部位の必須成分となったりすることで[301]、SODや抗炎症作用のあるSMADタンパク質を筆頭に、200種類以上の抗酸化防御に関わる酵素の補酵素としての役割を果たしている[302]。

最近の総説では、高齢者における低亜鉛状態の役割とその肺炎との関係が強調されている[303]。肺炎による死亡率は、亜鉛濃度が低い人と正常な人とでは、2倍も高いことが報告されている[303]。以前から、亜鉛は風邪の症状を改善することが示唆されていた。無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、風邪の症状がある患者(n=100)に、症状がある限り13.3mgの亜鉛を摂取させた[96]。プラセボと比較して、亜鉛は風邪の症状の持続期間を7.6日から4.4日へと有意に短縮した。

鉄分

鉄分の欠乏は世界中で非常に多く見られ [296]、感染症との関連性は十分に認識されている [304,305]。鉄分とビタミンAは、肉や肉製品などのタンパク質を多く含む食品からよく吸収されるため、鉄分の低下とビタミンAの低下が同時に起こることがよくある [306,307]。ビタミンAは、造血と鉄代謝を調節し、感染症に対する免疫力を高めるようである[306,307,308]。鉄は、細胞の分化、成長、および機能(例えば、リボヌクレオチド還元酵素によるDNA合成)に不可欠な成分である。鉄は、Tリンパ球の免疫細胞の増殖と成熟を可能にするとともに、サイトカインの産生を調節し、好中球の働きなどにより細菌に対する作用を行うことで、感染症の撃退に役立つ[291,292]。

細菌感染症[309]や呼吸器感染症[311]を含むウイルス感染症[310]における鉄の役割については、鉄のホメオスタシスとレベルが厳密にコントロールされていることを強調して、批判的にレビューされている。炎症時には、増殖する細菌やウイルス粒子が利用できる鉄のプールを制限し、過剰な酸化ストレスを抑制するために、ヘプシディンを介して鉄の吸収が抑制される[309]。しかし、長期にわたる鉄欠乏状態では、インフルエンザウイルスにさらされたマウスを用いた実験で示されたように、一般的に抗体産生が低下する[97]。このことは、高齢者においても明らかになっており、鉄欠乏が細胞介在性免疫や自然免疫の障害に関連している[312]。入院中の2~5歳の子供485人に3ヶ月間の鉄分補給を行ったケースコントロール研究では、急性呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸炎の再発が有意に減少した[313]。

銅は、細菌感染に対する自然免疫反応において役割を果たすことが示されており [292]、IL-2の産生と反応に関連している。高濃度の銅は、侵入してきた微生物に対して毒性があり、マクロファージが防御戦略として採用しているようであるが [314]、これはウイルス感染後の二次感染に一役買っている可能性がある。銅はさらに、T細胞の増殖[315]、抗体の生成、細胞性免疫にも関与している[298]。健康な銅の状態は、大腸菌、サルモネラ菌、結核など、いくつかの細菌感染に対する防御を助けることに関係している [316]。しかし、銅の必要量は非常に少なく(超微量元素とみなされることが多い)銅はどこにでも分布しているため、銅の欠乏症はむしろ稀である。

セレン

ウイルスおよび細菌感染症におけるアジュバント療法としてのセレンの役割が議論されており[317]、特にインフルエンザウイルス、C型肝炎ウイルス、コクサッキーウイルスなどとの関係が報告されている[317,318]。低セレン状態は、欧米諸国を含む複数の地域で報告されている[319]。合成にセレンを必要とするセレノプロテインには、GPx、セレノプロテインP、チオレドキシン還元酵素など、いくつかの抗酸化酵素が含まれている [320,321]。したがって、セレンの主要な役割の一つは、活性酸素を消散させる抗酸化物質としての能力である[322]。例えば、これらのセレノプロテインは、宿主の抗酸化防御システムにおいて重要な役割を果たし、白血球やNK細胞の機能に影響を与えている[315]。セレンは、サイトメガロウイルスによる心臓損傷の影響から保護することが報告されており [291]、Tリンパ球の増殖および体液系、特に免疫グロブリンの産生に関与している [291,315]。

セレンの欠乏は、インフルエンザなどのウイルス感染症と関連しており、適応免疫および自然免疫の反応に影響を与え、ウイルスに関連した高い病原性をもたらす。このような背景から、食事によるセレンの補給は、免疫反応をサポートするインフルエンザ感染症のアジュバント療法として提案された[317]。セレンの補給は、セレノプロテイン遺伝子の発現に作用し、ワクチン反応を改善するようである[98]。しかし、2型糖尿病の発症率上昇との関連性が議論されていることから、セレンの補給は治療幅の低い諸刃の剣である可能性がある[323]。

集中治療を必要とする呼吸器疾患患者83人を対象に、前向き研究が行われた。入院時の血清中のセレン濃度は、集中治療室(ICU)群が一般病棟群よりも28%低かった。血清中のセレンの状態が悪いことは、リンパ球の数やタンパク質の状態のマーカーであるアルブミン濃度の低下と関連し、CRPの増加と相関していた[324]。最近のRCTでは、急性呼吸窮迫症候群の重症患者に亜セレン酸ナトリウムの形でセレンが投与された(1mgを3日間、1mg/日をさらに6日間) [325]。セレン濃度は、血清GPxレベルおよび鉄還元抗酸化力で判定した抗酸化活性と線形関係にあった。IL-1βおよびIL-6の血清濃度は、いずれもセレンの血清濃度と逆相関していた。しかし、全生存期間、人工呼吸期間、ICU滞在期間に対する効果は明らかではなく、このことは副次的な指標から得られた知見をより困難なエンドポイントに補うことにも注意を要する。

3.3. 植物化学物質

3.3.1. ポリフェノール

野菜や果物を定期的に摂取している人は、CRP、IL-6,接着因子などの炎症性マーカーの発現率が低い [326,327,328]。これは、これらの食品に含まれる高い食物繊維、高濃度のビタミンおよびミネラル、上述のような低カロリー密度、および植物ベースの食事に豊富に含まれるその他の保護作用のあるフィトケミカルによるものと考えられている。フラボノイドを豊富に含む果物や野菜を食事に加えることで、微小血管反応性の改善、CRP値の減少[331,332]、脂質プロファイルの改善[333,334,335]、内皮機能の向上[336,337,338]などにより、血清炎症マーカーが有意に減少している[21,329,330]。ケルセチンを含む多くのフラボノイドは,試験管内試験,すなわち細胞培養モノレイヤーを用いて,単純ヘルペスウイルス1型(HSV-I),ポリオウイルス1型,パラインフルエンザウイルス3型(Pf-3),呼吸器シンシチアルウイルス(RSV)の感染および複製などの抗ウイルス特性の可能性を検討してきた。ケルセチンは,モノレイヤーを感染させ,その後ケルセチンを含む培地で培養すると,その濃度に依存してウイルスの感染力を低下させ,細胞内のウイルス複製を阻害した[339]。

食事に含まれる最も豊富な植物化学物質または植物の二次化合物の中にポリフェノールがあり、欧米諸国では食事による摂取量は約1g/dである[340]。高ポリフェノール食の摂取は、NF-κBおよびAP-1の阻害とNrf2の活性化を通じて、数多くの抗酸化作用[341,342]および抗炎症作用[343,344]を発揮する可能性が高く[345]、HDL-コレステロールの濃度および機能の改善とLDL-コレステロールの減少を通じて、脂質プロファイルを改善し、脂質異常症を減少させている[346,347,348]。潜在的な直接的抗酸化作用に加えて、いくつかの植物化学物質は、特にNF-kBやNrf-2といった転写因子と相互作用することが提案されている[22]。ポリフェノールはまた、腸に対するプレバイオティクス効果の可能性についても宣伝されている[349,350]。

インフルエンザウイルスに対するポリフェノールの役割は、予防と治療の両方に関して、最近レビューされている[351]。主な重要なメカニズムとして、ニューラミダーゼおよびヘマグルチニン活性の抑制、ウイルスの複製、ウイルスのヘマグルチネーション、宿主細胞への接着および侵入への影響、さらには細胞のシグナル伝達経路および転写因子の変化が取り上げられている。ポリフェノールを豊富に含むGeranium sanguineum L.の抽出物を投与したところ、鶏胚線維芽細胞およびマウスにおいて強い抗インフルエンザウイルス活性が認められた[352]。同様に、クマリン誘導体(bis(triazolothiadiazinyl coumarin))の抗インフルエンザ活性についても研究された。様々な細胞モデルにおいて,HIV,インフルエンザ,エンテロウイルス71(EV71),コクサッキーウイルスA16(CVA16)などのウイルス感染に対するクマリンの効果が示された。これは,ウイルスの侵入に必要なタンパク質の構造変化,複製および感染性への影響,さらにはAKT-mTOR(mammalian target of rapamycin),NF-κB,Nrf-2を介した細胞内シグナル制御(生体の抗酸化システムを活性化するのに重要)など,さまざまなメカニズムによって説明されている[353]。また,テアフラビン誘導体(紅茶由来のポリフェノール)は,試験管内試験でインフルエンザウイルスに対して強い抑制効果を示したが[354],これはおそらくIL-6の発現をダウンレギュレートするためであろう。さらに他のポリフェノール成分についても、同様の抗ウイルス作用が報告されている。これは、ウイルスのリボ核タンパク質複合体の細胞質内での輸送や、酸化還元感受性経路を介した重要なヘマグルチニンタンパク質との相互作用に関与するMAPKキナーゼが関与しているためである[355]。我々の知る限り、ヒトでのRCTは存在しないが、Cistus Incanusからのポリフェノール抽出物を摂取したマウスを対象とした介入試験では、インフルエンザウイルス感染率が低下し、抽出物を摂取したマウスの死亡率が低下した[99]。

最近のRCTでは、メタボリックシンドロームの患者を対象に、どちらかというと無極性のポリフェノールであるクルクミノイドを1日1g、8週間補給することで、酸化ストレスと炎症のマーカーに対する効果が調査された。クルクミノイドのサプリメントは、プラセボと比較して、血清SOD活性を有意に改善し、MDAとCRPの濃度を低下させた[356]。同じ研究では、CRPに対するクルクミノイド投与の影響を調べるために、すべてのRCTのデータのメタアナリシスを行った。全体として、クルクミノイド対プラセボで、循環CRP濃度が約2.2mg/L減少した。

3.3.2. カロテノイド

カロテノイドは、主にC-40のテトラテルペノイド系の植物色素のグループで、抗酸化作用や細胞膜の脂質二重層内で一重項酸素や脂質過酸化物などの活性酸素を消散させる作用が議論されている[357]。α-およびβ-カロテン、ルテイン/ゼアキサンチン、および総カロテノイドの低濃度は、最近のレビュー[358]にあるように、酸化ストレスの増加や炎症[359]と有意に関連している。例えば、α-およびβ-カロテン、ルテイン/ゼアキサンチン、総カロテノイドのレベルが低いと、女性のIL-6レベルの上昇と有意に関連する可能性が高かった[359]。別の無作為化クロスオーバー研究では、末梢動脈疾患患者にオレンジとカシスのジュース(カロテノイド含有量が多い)を4週間補給した場合の効果を調べた。補給した結果、血漿中の炎症マーカー、すなわちCRPとフィブリノーゲンが減少したが、IL-6と内皮マーカーに関してはプラセボ群と比較して有意な差は認められなかった[360]。また、ルテイン、ゼアキサンチン、カロテンなどのカロテノイド類の血漿濃度も、抗ウイルス作用の可能性があるとして注目されている[361]。HIVに感染した患者では、血漿中のカロテノイド濃度が低いと、死亡リスクが高くなることがわかっている[100]。また、カロテノイドは、膜の流動性やギャップジャンクションの伝達を制御することで、免疫機能に影響を与える可能性がある。最後に、カロテノイドの中には、ビタミンAの前駆体としての役割を果たすものがあり、それによって、ビタミンAの状態に直接起因する免疫調整機能を発揮する可能性がある。

29,000人以上の男性を対象としたプロスペクティブな血清学的分析によると、血清β-カロテンの値が高いほど、全原因死亡率が約19%と有意に低いことが明らかになった。さらに、血清β-カロテンは、心血管疾患、がん、糖尿病、呼吸器疾患、糖尿病による死亡リスクの低下と有意に関連しており、β-カロテンの生化学的状態が高いほど、多くの死亡原因と関連しているという証拠が得られた[363]。しかし、本研究では、原因と結果を明らかにすることはできなかった。この知見と一致するのがメタアナリシスの結果であり、ある研究では、高齢者において、ルテイン/ゼアキサンチンのレベルが高いと、呼吸器系の死亡率が23%低いことが強調されている[364]。高用量のβ-カロテンの補給(1日20〜30mgを数年間)は、特に喫煙者やアスベストに暴露された労働者において、がんの発生率を増加させる原因となっているので注意が必要である[365]。

4. まとめと今後の方向性

以上、本レビューでは、特にCOVID-19危機の際に関連する、免疫や感染リスクに影響を与えることが知られている栄養素、微量栄養素、植物性栄養素について徹底的に取り上げた。図1は、特定の食事成分、免疫系、およびウイルス感染の相互作用を示す模式図である。免疫機能に良い影響を与える食事には、十分な量のタンパク質(特にグルタミン、アルギニン、分岐鎖アミノ酸(BCAA)を含む)高いオメガ3と低い飽和脂肪、トランス脂肪、オメガ6脂肪酸、低い精製糖、全粒粉などの高い食物繊維、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンB群、亜鉛、セレン、鉄などの微量栄養素、および植物化学物質が含まれていることが分かっている。表2に食物源の例を示する。しかし、食物繊維についてよく示されているように、過剰な抗炎症反応は、免疫反応を低下させ、感染症への感受性を高める可能性もある。また、ビタミンAについては賛否両論あるが、カロテノイドの補給は喫煙者やアスベスト被曝者にのみ悪影響を及ぼす可能性がある。セレンの補給は、治療効果の範囲が狭く、特に糖尿病患者では副作用の可能性があるため、慎重に検討する必要がある。COVID-19サイトカインストームのような炎症亢進時には、抗炎症作用のある食物成分が有効であるかもしれないが、炎症や免疫系を強く抑制することのないように、健康な状態で単離された抗炎症性化合物や抗酸化物質を大量に摂取することには注意が必要である。

図1 選択された食物成分、免疫系、およびウイルス感染の相互作用を示す模式図

略語は CH:炭水化物;GALT:腸管関連リンパ組織;GPRs: Gタンパク質共役型受容体,FA:脂肪酸,GI/GL:血糖指数/負荷,RAR/RXR:レチノイン酸受容体/レチノイドX受容体,SCFA:短鎖脂肪酸,TF:転写因子,VDR:ビタミンD受容体


ここで検討した食事成分は、炎症と酸化ストレスを軽減し、COVID-19危機の際に免疫システムを強化するために、最適な栄養状態の重要性を強調している。複数の関連性は、このテーマの複雑さを浮き彫りにしており、個々のマーカーを決定するだけでなく、ニュートリゲノミクスツール(すなわち、メタボロミクス・フィンガープリンティング)で決定されるような栄養素のシグネチャーを同時に決定することを示唆しているかもしれない[366]。このようなアプローチにより、栄養素やその代謝物、炎症、酸化ストレス、免疫系の間の、まだ知られていない関係が明らかになるかもしれない。さらに、投薬や環境汚染物質などの交絡因子も考慮に入れることができる。

この研究は、COVID-19パンデミックの危機という現在の状況に合わせて、入手可能な証拠を整理することを目的として作成された。さらに、肥満、糖尿病、自己免疫疾患、心血管疾患などの慢性疾患に関連する低悪性度の慢性炎症を抑制することも重要な課題である。これは、栄養不足を解消し、適切な栄養状態を促進することで、感染段階での免疫反応を改善できる可能性がある。我々は、食事から摂取できる栄養成分に着目して研究を進めてきた。しかし、これらの成分の中には、サプリメントとして利用できるものもある。ここで取り上げたいくつかの栄養成分の治療域は限られている可能性があるため、健康的な食生活を推進することで有益な栄養成分や食事成分を摂取することを推奨する。

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