Low T3 Syndrome

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クリス-クレッサー、M.S.

それは甲状腺のことではない！

甲状腺機能低下症は、甲状腺刺激ホルモン（TSH）が高く、甲状腺ホルモンのT4とT3が低い状態である。

しかし、私の臨床では、T3のレベルが低く、T4が正常で、TSHが低いか正常な人をよく見かける。このような状態は医学文献でも何年も前から報告されており、従来の医療者の間でも重要な問題であるとの認識が高まっている(1)。(1) しかし、従来の医療者の多くは、この状態にどのように対処してよいかわからず、何が原因で病気になっているのかを明確に理解していない患者さんが多いのが現状である。

このパターンは、医学的には3つの異なる名称で呼ばれている。

• ESS（Euthyroid Sick Syndrome)
• NTIS（Non-thyroidal Illness Syndrome)
• 低T3症候群

である。NTISは文献の中で選ばれる用語になっている。しかし、ここでは低T3症候群という言葉を使うことにする。

この状態について理解する上で最も重要なことは、T3（甲状腺ホルモンの最も活性の高い形態）のレベルが低いことを伴うが、甲状腺の問題によって引き起こされるものではないということである。この点が、低T3症候群と甲状腺機能低下症との決定的な違い。

このシリーズでは、以下のことについて説明する。

1. 低T3症候群の原因
2. その臨床的意義
3. 治療すべきかどうか、また、そうであればどのように

しかし、まずは少し基本的な甲状腺生理学の基礎を理解する必要がある。

甲状腺の基本的な生理学

低T3症候群を理解するためには、甲状腺生理の基本的な理解が必要である。甲状腺代謝の調節は、以下の5つのステップに分けられる。

1. 視床下部（脳内のエンドウ豆サイズの腺）は、体内の甲状腺ホルモンのレベルをモニタリングし、チロトロピン放出ホルモン（TRH）を産生する。
2. TRHは、下垂体前部（視床下部の直下、血液脳関門の外側）に作用して、チロトロピン、別名甲状腺刺激ホルモン（TSH）を産生する。
3. TSHは甲状腺に作用して、主な循環甲状腺ホルモンであるチロキシン（T4）とトリヨードサイロニン（T3）を産生する。甲状腺はT4をT3よりも有意に多く（17:1の比率で）産生し、T4の約5倍の生物学的活性を持っている。(2)
4. T4は、複数の組織や臓器で、特に肝臓、腸、骨格筋、脳、甲状腺そのもので、デイオジナーゼシステム（D1,D2,D3）によって、より活性なT3に変換される。D3は肝臓でT3を甲状腺ホルモンの不活性型に変換する。
5. 肝臓で産生される輸送タンパク質-甲状腺結合グロブリン（TBG)トランシュトレチン、アルブミン-は、T4とT3を組織に運び、そこでタンパク質担体から切断されて遊離T4と遊離T3となり、甲状腺ホルモン受容体（THR）に結合して代謝効果を発揮する。

低T3症候群のメカニズム

見てもらったように、甲状腺ホルモンの産生、分布、活性化は複雑で、甲状腺以外のいくつかの臓器や組織が関与している。

甲状腺機能低下症はステップ#3の欠陥であり、一般的には甲状腺自体の機能不全を伴うため、ほとんどの場合、自己免疫疾患（橋本病、オード病、バセドウ病）および/またはヨウ素欠乏症によって引き起こされる。

しかし、低T3症候群では、問題は一般的に#1,#2,#4,#5のステップで発生する。これらのステップは、いずれも甲状腺自体の機能とは直接関係がない。

より具体的には、低T3症候群には以下のようなメカニズムが考えられる。(3)

• 視床下部-下垂体軸の変調
• 甲状腺ホルモンのキャリアタンパク質への結合の変化
• 甲状腺ホルモンの組織内への侵入を修正
• デヨージナーゼの発現変化に伴う甲状腺ホルモン代謝の変化
• 甲状腺ホルモン受容体（THR）の発現または機能の変化

急性・慢性疾患における低T3症候群

低T3症候群に関する研究のほとんどは、急性で命に関わる病気を患っている人を対象に行われている。集中治療室では、甲状腺機能検査の異常の有病率が非常に高い。7割以上の患者さんが低T3,約5割の患者さんが低T4を示している。(4)

これらの研究の多くは、低T3症候群と重症度、短期・長期の転帰との間に直接的な関係があることを示唆している。(5) 重症患者のT3レベルが低いほど、転帰は悪くなる傾向にある。

しかし、このような状況での甲状腺ホルモン補充を検討した研究では、さまざまな結果が示されている。ほとんどの場合、心血管疾患を除いて、甲状腺ホルモンを服用しても転帰は改善しなかった。(6) これについては後ほど詳しく説明する。

最近では、非重篤な慢性疾患における低T3症候群に注目が集まっている。具体的には、このような状況で甲状腺ホルモン補充が有用なのか、それとも一部の人が示唆しているように有害である可能性さえあるのか、ということが（私も含めて）誰の頭の中にもある問題である。

一方、長期にわたる慢性疾患に苦しんでいる人の場合、低T3症候群は適応というよりも病理を反映したものである可能性があり、このグループはT4やT3の補給が有益であるかもしれない。

これらの疑問については、次に詳しく調べていく予定で、私の臨床現場での観察結果も紹介していきたいと思う。

Low T3 Syndrome II: Myths and Misconceptions

この記事では、低T3症候群に関する一般的な神話や誤解、臨床現場での診断上の問題点について説明する。

最近、インターネット上ではこの症状についての話題が多いので、これは重要なことである。私はこの病気について多くの質問を受けているが、多くの人が大雑把な証拠に基づいて、自分自身を副甲状腺疾患症候群と診断しているのを目にする。

低T3症候群の初期の説

最近まで科学文献で一般的に受け入れられていた見解は、肝臓、腎臓、骨格筋、および他の末梢組織におけるD1およびD2甲状腺デオイディナーゼ（甲状腺ホルモンの活性化に関与する酵素）の活性の低下のために、病気ではT4からT3への変換が障害されるというものであった。(1)

これらの変化の引き金は、コルチゾールとプロ炎症性サイトカインの増加であると考えられていた。

しかし、最近では、この理論は挑戦されている。

このことは、D1,D2,D3ノックアウトマウスを炎症性エンドトキシンであるリポ多糖類（LPS）で処理した研究によって裏付けられている。甲状腺デイオジナーゼ活性を持たないこれらのマウスは、野生型マウスと同じようにT4とT3の減少を経験した。(3)

また、野生型マウスにLPSを注射すると、D2活性の低下に先立ってT4とT3の低下が見られ(4)、ヒトでは、D2活性の低下が長期化しても急性化しても低T3症候群にはならないことが示されている。実際、慢性疾患状態では、D2発現は2～3倍に増加する。(5)

しかし、現在では、急性疾患で見られるT3の低下は、甲状腺でのT3産生障害（視床下部のTRH産生低下と下垂体のTSH産生低下が原因）と血清中の甲状腺ホロモン結合蛋白の減少が原因である可能性が高いことを示唆する証拠が出てきている。(6) これらのメカニズムについては、次の記事で詳しく説明する。

検査と診断の問題点

まず、遊離T4や遊離T3ではなく、総T4とT3だけを検査することがよくある。総T4とT3は甲状腺自体が何を産生しているかという重要な情報を与えてくれるが、遊離T4とT3は、代謝効果を発揮するために細胞レベルで実際にどれだけの甲状腺ホルモンが利用できるかを教えてくれる。

しかし、遊離T4やT3を検査しても、その方法によって結果が不正確になることが多いのである。低T3症候群の患者では遊離T4が低いとよく言われるが、適切な方法を用いれば、遊離T4が低いことはほとんどなく、正常か高いことが多いのである。(7)

実際、遊離T4の信頼性の高いアッセイを用いた研究では、約50%の患者で総T4が低かったが、遊離T4が低かったのはわずか2%だったのだ！(8) (8)

特に遊離T3レベルは低T3症候群の診断の基本であるため、遊離T3の測定では状況はさらに問題となる。

総T3値が病気の間に低下し、その低下の程度が病気の重症度に正比例することは文献でも明らかである。また、市販されている遊離T3の測定に使用されているほとんどの日常的な方法は、研究の場でさえも総T3と一緒に低下することを示している。

しかし、遊離T3分析のために改良された方法を使用した2つの研究の結果では、病気が原因で遊離T3がわずかに低下するだけであることがわかった。実際、病気の患者の遊離T3値は、健康な対照群に比べてわずか10%しか低下していない。(9)

この方法を用いた別の研究では、病気の患者の70～80%が総T3が低いのに対し、遊離T3が低いのはわずか27%であった。(10)

なぜこれが問題なのか？二つの理由がある。

• 第一に、低T3症候群と診断された多くの人は、実際には遊離甲状腺ホルモンが低いのではないかもしれない。一部の人は、ホルモンが低いという誤った印象の下でT4やT3を補っているため、これは懸念されている。
• 第二に、低T3症候群の総T4とT3に見られる有意な変化は、主に甲状腺ホルモンの血清結合能の変化によるものであることを示唆している。
  我々は、これらの点のそれぞれについては、以下で詳しく説明する。

低T3症候群III：炎症が再び襲ってくる

ここでは、原因とメカニズムについて見ていく。

前に簡単に述べたように、急性および慢性疾患で見られるT3の低下は、甲状腺におけるT3の生産障害（視床下部-下垂体-甲状腺軸の変化による)または甲状腺結合タンパク質の減少のいずれかが原因である可能性が高いと研究者たちは考えている。これらの変化はどちらも炎症によるものである。

甲状腺のセットポイント

最近ブログ界隈では、体重を調節する複雑な神経生物学的システムである体脂肪のセットポイントについての議論が盛んに行われている。しかし、TSH、T4,T3などの内分泌ホルモンの産生を調節する視床下部-下垂体-甲状腺（HPT）軸のセットポイントもある。

病気に関連した低いTSH、または低いT4とT3に反応してTSHが上昇しないのは、HPT軸のセットポイントの変化によって引き起こされるようである。視床下部の傍室核（PVN）には、下垂体でのTSH合成を促進したり、甲状腺ホルモンの合成を調節したりするニューロンの集合がある。(1)

病気が長引いて死亡した患者の死後のサンプルでは、PVNにおけるチロトロピン放出ホルモン（TRH）遺伝子の発現低下が見られる。(2) さらに、病気が長引いた患者にTRHおよび成長ホルモン（GH）分泌促進剤を投与すると、TSH、T4およびT3レベルが少なくとも部分的に回復する。(3) これらの証拠はいずれも、HPT軸の変化が低T3症候群に関与していることを示唆している。

急性期反応（炎症過程）で放出される炎症性サイトカインは、PVNにおけるTRHの産生を抑制する。(4)炎症の役割については、以下で詳しく述べている。

病気の長期化による絶食やカロリー摂取量の減少は、T3レベルの低下をもたらし、これは循環レプチンの減少によって媒介されていると考えられている。レプチンは、特定のニューロン（NPY/AgRP）がTRH遺伝子の発現を阻害するのを防ぐ。(5)

具体的な研究は見たことがないが、レプチン抵抗性（肥満の特徴である）も同じようにT3を減少させる効果があることは十分に考えられる。ほとんどの人は、甲状腺機能の低下が体重増加に寄与することを認識しているが、このメカニズムは、それが逆に働く可能性があることを示唆している：太りすぎや肥満に関連するレプチン抵抗性は、甲状腺機能の低下に寄与する可能性がある。

甲状腺結合タンパク質

このごく一部の「遊離」甲状腺ホルモンだけが細胞内に入り、甲状腺ホルモンの生物学的作用を行うことができると考えられている。つまり、総T4とT3（甲状腺によって産生される）の濃度は、これらの結合タンパク質の濃度に大きく依存しており、遊離ホルモンの濃度はそれらに大きく依存していないということである。

低T3症候群では、「急性期反応」（別名炎症）の結果として甲状腺結合タンパク質の濃度が低下する。例えば、TBGのレベルは、バイパス手術後の12時間で60%も減少する(6)げっ歯類では、炎症は、その種の主要な血漿甲状腺ホルモン結合タンパク質であるトランススチレチンの大幅な減少につながる(7) これらの結合タンパク質の低下は、おそらく急性および慢性疾患における総（タンパク質結合）T4とT3のレベルの低下を説明するものである。

炎症の再来

炎症反応に関与する化学メッセンジャーであるプロ炎症性サイトカインは、複数の方法で低T3症候群に寄与することが示されている。

インターロイキン-6（IL-6）は、逆T3（T3の不活性型）と正の相関があり、遊離T3とは負の相関がある（8）。(8) 言い換えれば、血液中を循環しているIL-6が多ければ多いほど、細胞や組織に利用できる活性甲状腺ホルモンが少なくなるということである。

健康な人に腫瘍壊死因子α（TNF-α）を投与すると、低T3症候群に特徴的な甲状腺ホルモンの変化が生じる。(9)

正常なボランティアにインターフェロンアルファ（IFN）を投与すると、T3とTSHが減少し、逆T3が上昇する。(10)

他の研究では、細菌性エンドトキシンであるリポ多糖類（LPS）がTSH、T4,T3レベルをダウンレギュレートすることが示されている。(11)

この記事から得られる教訓は、低T3症候群の主なメカニズムは炎症によって媒介されているということである。その炎症は、感染症、自己免疫疾患、肥満、糖尿病や他の慢性疾患によって引き起こされる可能性がある。ちょうどあなたが考えることができる任意の病気については、炎症によって特徴付けられるので、ここでのリストは非常に長い。

次に、私はどのように、もし低T3症候群が治療されるべきかについて説明する。

低T3症候群IV：聞いたことのない自己免疫疾患？

ここでは、もう一つの一般的な、しかしあまり知られていない、原因：自己免疫性低下垂体症について説明する。

何んだって？　あなたの口がぽかんと開いてしまうことはわかっている。それを紐どいてみよう。

下垂体は視床下部のすぐ下にあるが血液脳関門の外側にある 主な仕事は、様々な内分泌器官（甲状腺など）から分泌されるホルモンのレベルをモニタリングし、それらの器官にそれぞれのホルモン（T4やT3など）を分泌させる刺激ホルモン（TSHなど）を放出することである。

自己免疫性下垂体炎とは何か？

LAHの特徴は、下垂体組織の破壊が進行し、時間の経過とともに下垂体の機能が低下していくことである。(1)下垂体が損傷を受けると、特に病気が進行すると複数のホルモンが影響を受ける。

もともとLAHは妊婦さんに限って発症すると考えられてた。(2) しかし、現在では妊娠していない女性や男性、子どもにも発症することがわかっている。(3)

副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）欠乏症が最も多く（60%)次いでチロトロピン（TSH）欠乏症（47%)性腺刺激ホルモン（FSH/LSH）欠乏症（42%)成長ホルモン欠乏症（42%)プロラクチン欠乏症（34%）となっている。

この状態について驚くべきことは、その有病率にもかかわらず、それがいかに知られていないかということである。真の有病率は不明であるが、ほとんどの研究者は、誤診されることが多いため、過小報告されていると考えている。私は、人口の0.5パーセント、橋本病患者の40パーセントに影響を与えるかもしれないという予測をいくつか見たことがある。

自己免疫性下垂体症はどのように診断されるのか？

誤診されることが多いのは、特定するのが難しいからである。他の自己免疫疾患との関連性が強く、臨床像をさらに複雑にしている。実際、LAHの20～50%の症例では、自己免疫疾患を併発していることが報告されている。(4)

興味深いことに、Yoonらはハムスターに風疹ウイルスの糖タンパク質を注射し、下垂体細胞に対する自己抗体やリンパ球による下垂体への浸潤によって証明されるように、一貫してLAHを誘導した。(5) この知見は、ウイルス感染とLAHの間に何らかの関連性があることを示唆している。

他の研究者は、成長ホルモン（GH)チロトロピン（TSH)黄体形成ホルモン（LH）に対する抗体をLAHの症例で確認している。(6) 残念ながら、LAHの決定的な検査は組織生検のみであるが、これは下垂体の位置により明らかに問題がある。

下垂体ホルモンの低レベルはLAHを示すことがあるが、視床下部のフィードバックに伴う他の機能的な問題や、視床下部自体に根本的な問題があることの徴候であることもある。

LAHの徴候と症状とは？

LAHの特徴的な徴候は、生殖腺、副腎、甲状腺の萎縮である。内分泌組織は、定期的に刺激されなければ萎縮するという意味で筋肉組織に似ている（テストステロンを取る男性が縮小した精巣を持っている方法に似ている）。

症状は以下のものが含まれる。

• 頭痛
• 視力障害
• 吐き気
• 弱点
• 食欲不振
• ホルモンバランスの乱れ
• 高プロラクチン血症

しかし、LAHは他の多くの状態を模倣する可能性があるため、特徴づけるのは困難である。

もちろん、これがLAHがいかにT3値の低下につながるかということである。

また、LAHとセリアック病との間には関連性があるように見えることも興味深い。Delvecchioらは、新たにセリアック病と診断された患者の約40%が抗下垂体拮抗薬を血中に持っており、その結果、少なくとも成長ホルモンの欠乏を引き起こしていることを発見した。(7) これは、私がほとんど議論されているのを見たことがない重要な知見である。

自己免疫性下垂体下垂体症はどのように治療されているか？

従来のモデルでは、あまりよくない。プレドニゾン、アゾチオプリン、メトトレキサートなどの免疫抑制剤を使う医師もいるが、これらの薬のリスクや副作用は病気そのものよりも悪いことが多いのである。

まず最初のステップは、自己免疫反応を誘発する傾向のある食品を避けた食事をしているかどうかを確認することである。パレオタイプの食事は最高の出発点であるが、また、これらの食品は自己免疫疾患を持つ人々 のための問題を引き起こす可能性があるので、少なくとも 30 日間、乳製品、ナイトシェード、卵を削除することができる。

また、ビタミンDやグルタチオンのような適切なT細胞の機能をサポートする栄養素や、ビタミンC、ヨウ素、セレンのような免疫の健康全般をサポートする栄養素に焦点を当てることも重要である。

また、橋本病やバセドウ病を含む幅広い自己免疫疾患の治療に成功している低用量ナルトレキソン（LDN）も検討してみたいと思う。医薬品は機能を改善することなく症状を抑制する傾向があるため、私はほとんどの場合、お勧めしない。しかし、LDNは内因性エンドルフィンの産生をアップレギュレーションし、免疫系のバランスを整えることで、実際に体の機能を改善する。

低T3症候群V：甲状腺ホルモンで治療すべきか？

低T3症候群に関するシリーズの最終回となる今回は、このような場合に甲状腺ホルモン補充療法が適切な治療法であるかどうかについて話てみよう。

なぜT3値が低いのか

残念ながら、この質問を具体的に調べた研究はほとんどなく、T4とT3（そしてそれぞれのタイプ）のどちらが良いかという質問を調べた研究はさらに少ない。

臨床医としての私の第一の関心事は、常にprimum non nocere、つまり「まず、害を与えないこと」である。この観点から、低T3症候群に見られる変化は、慢性疾患に対する身体の回復的な生理学的適応である可能性があることを認識することが重要だ。

例えば、急性疾患時の甲状腺軸の変化は、絶食時の変化と似ており、エネルギー消費とタンパク質の浪費を減らそうとしていると解釈することができる。(1) 絶食中の被験者に甲状腺ホルモンを与えると異化（分解）が亢進する。(2)

しかし、慢性疾患の場合には、甲状腺ホルモン補充がどのような効果をもたらすのかはあまり明らかになっていない。これまでに行われた数少ない研究では、混合した結果が得られている。(3)

治療が害をもたらすことを示す研究もあれば、変化がないことを示す研究もあれば、改善を示す研究もある。この点に関する文献を検討した結果、私は以下のような暫定的な結論に達した。

• T4が低T3症候群に効果的なことはほとんどなく、害をもたらす可能性さえある。これはおそらく、慢性疾患で見られるT4からT3への変換が低下しているためであろう。
• T3置換は、最近手術や心不全、移植を受けた心臓病患者にのみ、一貫して有益であることが示されている。

とはいえ、「ウィルソン症候群」と呼ばれる症状（科学的文献にも主流の医療機関にも存在しない）に対して、T3ホルモンの補充を受けた人から改善したという逸話を聞いたことがある。ウィルソン症候群とは、甲状腺ホルモンが正常であるにもかかわらず、基礎体温が低く、その他の非特異的な症状が起こることを指する。

エビデンスがないことはエビデンスに反することではない」ということは真っ先に認めるし、先ほども述べたように、低T3症候群におけるT4やT3補充療法の有効性については、あまり研究がされていない。これをさらに調べていくと、これらの病態における甲状腺ホルモン補充療法の役割が発見されるかもしれない。

そうは言っても、注意が必要だと思う。

そして、低T3症候群に見られる変化が慢性疾患に対する身体の代償的適応であるならば、人為的にT3レベルを上昇させることは望ましくない影響を及ぼす可能性がある。

低T3症候群の大多数のケースでは、根本的な原因を特定して治療することが望ましいと思う。私はこのシリーズの記事＃3と＃4で議論したように、それらの原因は、最も頻繁に感染症、自己免疫、炎症が含まれている。

研究スポットライト：ヘルスコーチングと甲状腺の健康

ヨガの練習は甲状腺機能低下症に悩む女性を助けることができる

甲状腺機能低下症は増加傾向にあり、女性に不釣り合いな影響を与えている。甲状腺機能低下症の特徴の一つはTSHレベルの上昇であり、この病気はまた、しばしば貧しい脂質プロファイルとHPA軸の制御異常に関連付けられている。時間の経過とともに、甲状腺機能低下症は冠動脈疾患、肥満、うつ病の原因となることがある。この病気を管理するために、甲状腺ホルモン剤が処方されることが多いであるが、長期的な使用は骨量を減少させ、骨折のリスクを高める可能性がある。

これまでの研究では、ヨガが脂質プロファイル、糖尿病、うつ病、不安などを改善することが示されている。Journal of Complementary and Integrative Medicineの研究では、ヨガが甲状腺の薬の必要性を減らし、より良い健康の結果につながる可能性があることが示されている。

研究の概要

論文の主な目的と所見は以下の通りであった。

• このパイロット研究では、長期的なヨガプログラムがTSHレベルと脂質プロファイルを改善できるかどうかを確認することを目的とした。
• 甲状腺機能低下症の30歳から40歳の女性22名が、6ヶ月間のヨガの練習を完了した。各セッションは1時間で、週に4回行われた。
• 研究終了時には、参加者は総コレステロール、LDLコレステロール、トリグリセリドを有意に減少させ、HDLコレステロール値を上昇させた。TSH値はベースラインと有意差はなかったが、低下傾向にあり、22人の女性のうち7人はホルモン剤の服用量を減らすことができた。

主な所見と意義

過度の運動は甲状腺機能低下症の症状を悪化させる可能性があり、多くの人は副作用を恐れて運動を控えている。本研究の結果は、甲状腺機能低下症の女性において、ゆっくりとした運動がストレスの管理、代謝プロファイルの改善、症状の緩和に有益であることを示している。ヨガは運動、意識、コントロールされた呼吸を取り入れており、瞑想や呼吸法の練習でも甲状腺機能低下症の管理に役立つ可能性があることを示している。

参考

甲状腺機能低下症に悩む女性の脂質プロファイル、サイロキシン薬、血清TSH値に対する6ヶ月間の激しいヨガ練習の効果。パイロット研究。

ヘルスコーチは、新しい食事を取り入れたり、ヨガを運動に取り入れたりと、大きな変化を起こそうとしている人をサポートする。どのようにしてそれを行うのであろうか？変化を促進したり、話を聞いたりするスキルを開発し、磨くことによってである。ADAPTヘルスコーチ・トレーニング・プログラムでヘルスコーチになるための詳細を見てほしい。

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ADAPTヘルスコーチトレーニングプログラムは、National Board for Health and Wellness Coaching (NBHWC)による認定ヘルス＆ウェルネスコーチトレーニング＆エデュケーションプログラムである。