生後1000日の必須栄養素としてのヨウ素

強調オフ

甲状腺ホルモン

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Iodine as Essential Nutrient during the First 1000 Days of Life

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5872708/

2018年3月1日オンライン公開

イネス・ヴェラスコ1,*サラ・C・バス2,マーガレット・P. レイマン2

概要

ヨウ素は甲状腺ホルモンに取り込まれる必須微量栄養素である。ヨウ素の欠乏は生涯を通じて様々な障害を引き起こすが、胎児の脳はヨウ素の供給に非常に依存しているため、発育の初期段階が最も重要である。この20年間で、妊娠中の甲状腺生理に関する理解は大きく深まった。さらに、胎盤や胚の組織で甲状腺ホルモン受容体が同定され、その特徴が明らかになり、甲状腺ホルモンの母体-胎児間の移行が解明されつつある。ヨウ素欠乏症では、大脳皮質の細胞構造が不可逆的に障害され、神経細胞の移動パターンに異常が生じることが実験的に証明されており、これは小児の認知障害と関連している。このような背景から、胎児および乳児の神経発達のプログラムにおける重要な因子としてのヨウ素の役割は、軽度から中等度のヨウ素欠乏の地域に特に焦点を当てて再検討される必要がある。このレビューの目的は、ヨウ素欠乏(特に母親の低チロキシン血症)が脳の発達や神経学的または行動障害(知能指数の低下や注意欠陥多動性障害(ADHD)など)に及ぼす影響について、動物およびヒトでの研究によって得られた入手可能な証拠を要約することだ。

キーワード:ヨウ素、欠乏、神経発達、行動障害、胎児プログラミング

1. はじめに

甲状腺ホルモンは、体温調節や代謝調節、身体の成長や発達、中枢神経系(CNS)の機能など、多くの代謝および発達プロセスに直接的または間接的に介入している[1,2]。妊娠中のヨウ素の必要量は、胎児の必要量と母体の甲状腺生理の変化を満たすために増加します [3]。

ヨウ素は、食事またはヨウ素サプリメントによってのみ摂取されるため、必須微量栄養素と考えられており、ヒトの発達において他の栄養素で代替することはできない[4]。妊娠中の十分なヨウ素摂取は、胎児の最適な神経発達を達成するために必要であるため、この必須性は子宮内生命の初期段階でさらに明白になる [2,5]。ヨウ素欠乏症(ID)に対して最も脆弱なのは胎児であり、次いで幼小児である [6]。

長年、IDは特定の地理的地域と特定の個人(例えば、栄養失調)に限定された問題であり、明確に定義された臨床スペクトル(甲状腺機能低下症、甲状腺腫および脳障害)をもたらすと信じられていた[7]。しかし、いくつかの先進国でヨウ素欠乏症が再発していることから、この欠乏症の認知的な結果に対する懸念が再浮上している [8,9]。

胎児プログラミングとは、胚・胎児期の栄養・環境条件とその後の疾患リスクを関連付ける概念である [10]。人生の最初の1000日間は、人間の成長と発達の重要な経路を決定することができる潜在的な介入のための「機会の窓」として確立されている [11]。

このレビューの目的は、胎児プログラミングの重要な要因としてのヨウ素欠乏、特に脳の発達と知能指数の低下(IQ)や注意欠陥多動性障害(ADHD)などの神経または行動障害に関する動物およびヒト研究の両方から現在の知識を要約することだ。

2. 方法

ヨウ素、ヨウ素補給、子ども、胎児、神経発達、脳、認知機能というMeSH用語で、MEDLINE、EMBASE、Web of Scienceを検索した。これらの結果を、実験的研究(表1に要約)とヒトでの研究に分けた。

表1 母親の低チロキシン血症によって影響を受ける脳領域を示した実験的研究
研究デザイン 構造変化 機能的または臨床的結果
Lavado-Autric(2003)[  ] 低ヨウ素食を与えられたラットの母動物 誕生日に関して異常または不適切な場所で見つかったニューロンのかなりの割合 胎児の脳の組織形成と細胞構築の変化は、子孫の認知障害を説明するかもしれない
Ausó(2004)[  ] メチマゾール(MMI)によるラット母動物における軽度および一過性低チロキシン血症の誘発 細胞構築とニューロンの動径分布は、体性感覚皮質と海馬で有意に影響を受けた 音響刺激に対する異常反応の頻度の増加
聴覚性発作に対する感受性
オパゾ(2008)[  ] MMIによるラット母動物における母体低チロキシン血症の誘発 空間学習のための脳の能力の大幅な低下
樹状突起とシナプスの安定性の障害
長期増強の有害な変化、認知プロセスに影響を与える
学習能力の低下、学習プロセスの待ち時間の延長
バブ(2011)[  ] ラットのダムに低ヨウ素食を与え、飲料水中の1%KClO4を与えた(甲状腺のヨウ素含有量を下げるため) 新皮質発達中のチトクロームcオキシダーゼIII(Cox III)レベルのミエリン塩基性タンパク質(MBP)およびミトコンドリア遺伝子の有意な減少新皮質
のすべての層に分布するアポトーシスニューロンの数の増加
出生後の皮質における甲状腺ホルモンの反応性は、T3濃度よりもT4の低下に敏感です
ピナゾデュラン(2011)[  ] 制御された甲状腺ホルモン欠乏症のラットモデル 視神経におけるグリア細胞の発達と髄鞘形成の遅延 眼と視神経の断面積の減少
網膜層の薄化
魏(2013)[  ] ラット母動物の4つのグループ:対照群、軽度ID、重度IDおよびMMI治療群 軸索関連タンパク質の成長障害
海馬における軸索成長の遅延
発達中の海馬における形態学的軸索の損傷
軸索発達の欠陥は海馬の軸索再生を促進するかもしれないが、このプロセスは低チロキシンによって引き起こされる損傷を完全に補償しないかもしれない。
ギルバート(2014)[  ] ラットの母動物は、甲状腺ホルモン合成を阻害するために、飲料水中のプロピルチオウラシル(PTU)に曝露された。 皮質下バンド異所形成(SBH)の存在。これは、子孫の脳梁にニューロン、オリゴデンドロサイト、およびミクログリアをもたらすニューロン移動エラーの一種である。 人間のSBHは、小児期の難治性てんかんに関連することが多い重要なタイプの奇形である。
王(2014)[  ] 母体の低チロキシン血症モデル(軽度のID食を使用)と2つの母体の甲状腺機能低下症モデル(それぞれ重度のID食とMMI水を使用) 小脳顆粒ニューロン前駆細胞(CGNP)の増殖の
減少プルキンエ細胞(小脳で最も重要なニューロン)の樹状突起の全長の減少
小脳が重要な役割を果たす、影響を受ける運動協調性と運動活動。
貯水槽(2016)[  ] MMIによるラット母動物における母体低チロキシン血症の誘発 影響を受けるシナプスタンパク質の分布と神経機能の障害。この有害な影響は、星状細胞とニューロンの完全性に依存している。 アストロサイトとニューロン間の相互作用に依存する影響を受けるニューロンの可塑性。
ギルバート(2016)[  ] ラットの母動物は、甲状腺ホルモン合成を阻害するために、飲料水中のプロピルチオウラシル(PTU)に曝露された。 神経処理に重要なニューロトロフィンの発現低下。
海馬における神経可塑性の制限された活動依存性誘導。
甲状腺機能亢進症に戻ったにもかかわらず、変化は成人期まで続いた。
発達中の脳と成人の脳の両方における構造的および機能的経路の変化。
オパゾ(2017)[  ] MMIによるラット母動物における母体低チロキシン血症の誘発 炎症性刺激に対するミクログリア(減少)および星状細胞(増加)の不均衡な反応性。 アストロサイトは炎症に強く反応し、中枢神経系に神経細胞死を引き起こす可能性がある。

妊娠中および小児期のヨード補給が認知・神経心理学的転帰に及ぼす潜在的効果を評価するために、システマティックレビューおよびメタ分析から得られた情報のみを対象に追加検索を行った(表2)。対象基準が研究デザインであったため、レビューには重度のヨウ素欠乏症だけでなく、軽度から中程度のヨウ素欠乏症の地域からの情報も含まれた。11の研究が包含基準を満たし、除外すべき研究はなかった。

表2 ヨウ素欠乏症(ID)が認知・神経心理学的発達に及ぼす影響に関するレビューおよびメタアナリシス
研究のN 被験者のN コメントコメント 結論
ブライヒロット[  ] 1994年 21
18
2676
2214
系統的レビュー(21件の研究)とメタアナリシス(18件の研究)。
1969年から1991年に実施された観察研究と介入研究がプールされた
多くの研究は、深刻なID領域からの子供と大人の認知発達に対するIDの悪影響を指摘しているが、他の研究はそのような効果を明確に示していない。
メタアナリシス:ヨウ素欠乏群と非ID群の違いは13.5IQポイントである。
Verhoef [  ] 2003年 12
15
— _ メタアナリシス
観察研究と介入研究は別々に分析された。
観察研究は、IDが認知発達障害に関連していることを示している。
妊娠前半のIDは元に戻せない。
銭[  ] 2004年 37 12,291 中国の研究のメタアナリシス
観察研究の分析、妊娠中および妊娠後の介入研究。
重度のIDにさらされた子供の知能へのダメージは深刻であり、12.5IQポイントの損失によって示された。子供たちは妊娠中および妊娠後にヨウ素補給またはヨウ素十分性で8.7IQポイントを回復した。
Melse-Boonstra [  ] 2010年 7 615 小児におけるヨウ素補給の対照試験(それらのほとんどはランダム化)のレビュー。 学齢期の子供にヨウ素を補給すると、認知能力の特定の遅延を元に戻すことができる。
幼少期のヨウ素補給は、学齢期の補給よりも有益かもしれない。
Skeaff [  ] 2011 8 844 軽度から中等度のIDの領域で妊婦を対象に実施された介入研究のレビュー。 軽度から中等度のヨウ素欠乏妊婦におけるヨウ素補給が子供の神経発達に及ぼす影響を決定するために、適切に設計された試験が必要である。
トランプフ[  ] 2013年 7
5
5
3660
425
935
子供の認知/精神運動発達への影響に関する3つの異なるレビュー(すべてのヨーロッパ研究):

  • 母体の低チロキシン血症。

  • 新生児の高甲状腺刺激血症。

  • odineサプリメント。

母体IDと母体低チロキシン血症の間、および母体IDと出生時の新生児TSHレベルの上昇との間の直接的な関連を確立することは困難である。
いくつかの研究は、妊娠初期から妊娠の終わりまでのヨウ素補給が、子孫の認知および精神運動発達遅延のリスクを減少させる可能性があることを示唆している。
ブグマ[  ] 2013年 2
8
9
4
147
1943
2027
2441
系統的レビューとメタ分析。
4つの異なる分析:

  1. 母親にヨウ素を補給したRCT(2件の研究)

  2. 母親および/または乳児にヨウ素を補給した非RCT(8件の研究)

  3. 妊婦のヨウ素状態によって層別化された前向きコホート研究(9件の研究)

  4. 新生児のヨウ素状態によって層別化された前向きコホート研究(4件の研究)

ヨウ素欠乏症は、精神発達に大きな影響を及す。
平均効果量は、ヨウ素が豊富な子供よりもIDの子供で6.9から10.2IQポイント低かった。
幼児の精神発達の遅延に対するIDの寄与をより正確に定量化するには、ヨウ素添加塩の役割に関する試験を含む、より適切に設計されたRCTが必要である。
周[  ] 2013年 2
6
19,683
719
系統的レビュー。
重度のID領域で2件のRCTが実施され、軽度から中等度のID領域で6件のRCTが実施された。
妊娠中または重度のIDの領域での妊娠期間中のヨウ素補給は、クレチン症のリスクを軽減したが、一部の運動機能には改善が見られたが、小児期の知能、肉眼的発達、成長または妊娠転帰に改善はなかった。
テイラー[  ] 2014年 17 641 系統的レビューとメタ分析。
軽度から中等度のID領域からの妊娠中のヨウ素補給に関する9件のRCTと8件の観察研究。
ヨウ素の補給は、いくつかの母親の甲状腺指数を改善し、わずかにIDの領域であっても、学齢期の子供たちの認知機能の側面に利益をもたらす可能性がある。
ラム[  ] 2017年 2 494 系統的レビュー。
4〜18歳の子供たちの認知能力または学業成績に対するヨウ素の効果を評価するRCTが含まれてた。
ヨウ素の補給は、IDの子供たちの非言語的流動性知能の有意な改善を達成したが、記憶の有意な変化はなかった。
テイラー[  ] 2017年 3 507 系統的レビューとメタ分析。
妊娠中のヨウ素介入のRCT。
どのRCTにおいても、子供の認知に対する介入群と対照群の間に有意差はなかった。

2.1. 妊娠中の甲状腺生理

妊娠は甲状腺機能の著しい変化を伴い、母体の甲状腺を一緒に刺激する妊娠に特有の因子の複雑な組み合わせの結果として生じる [12] 。妊娠の前半では、胎盤で作られるヒト絨毛性ゴナドトロピンが甲状腺刺激ホルモン(TSH)に似た効果を持ち(分子間の構造的相同性による)、母体の甲状腺を直接刺激するように作用する [1,12]。この期間、胎児の甲状腺は不活性であるため、胎児は母体由来のサイロキシンに完全に依存している [13,14]。胎児の甲状腺は妊娠18〜20週から機能し始めるにもかかわらず [15]、ヨウ素の供給は依然として母体を通じてのみ行われている。

妊娠は甲状腺ホルモンに対するより高い要求を伴う [1,12]。ヨウ素を十分に摂取している健康な妊婦では、甲状腺はホルモンの放出を調節して新しいバランスを達成し、妊娠過程の終わりまでこのバランスを維持する [16]。一般的に、より高いホルモン必要量は、ホルモン放出の比例した増加によってのみ満たすことができ、これは食事によるヨウ素摂取量に直接依存する[5,8]。

甲状腺内のヨウ素貯蔵量が十分であれば、ヨウ素栄養必要量の増加に対する甲状腺の適応は問題なく達成される [3]。逆に、甲状腺の反応が不十分な場合(例えば、ヨウ素欠乏のため)、そのような甲状腺要求量の変化は十分に満たされず、適応機構は成功しないことがある [16]。明らかに、ヨウ素欠乏が深刻であればあるほど、胎児や母体への影響はより深刻になるであろう [6,7]。ヨウ素欠乏が軽度から中等度までしかない地域に住む健康な妊婦でも、甲状腺の反応不全が起こることが示されている [17,18]。

2.2. 出生前のヨウ素欠乏のパラダイムの変化

1970年代にPharoah [19] とThilly [20] が行った最初の疫学調査以来、妊婦の重度のヨウ素欠乏と胎児の神経障害との関連は、科学文献で広く検討され、証明されてきた。

長い間、胎児の神経発達の変化の主な要因は母親の甲状腺機能低下症(妊娠初期に血清TSH濃度が高く、遊離サイロキシン(FT4)が低いと定義される)であると考えられていた[42]。したがって、妊婦の甲状腺機能が正常であることがわかった場合、胎児の神経発達の変化は起こりにくいと考えられていた。

しかし、この20年間、疫学的および実験的研究により、母親が甲状腺機能低下症である場合だけでなく、妊娠初期に「低サイロキシン血症」である場合にも胎児の神経発達に影響があることが証明されている[21,43,44]。妊娠中の孤立性低サイロキシン血症は、サイロトロピン(TSH)値が基準範囲内で遊離サイロキシン(FT4)値が2.5%未満であることと定義されている[45]。この障害は、発達中の脳に対する母親のT4の利用可能性が低下することによって引き起こされる。図1は、出生前のヨウ素欠乏の生理学に関する古典的な理解と現在の理解の違いを示している。

図1 妊娠中のヨウ素欠乏による胎児および新生児への影響

主な進歩は、妊娠中の母体ホルモンの胎児への移行が確実に認められ、また母体の甲状腺機能低下症がなくても子孫に障害が存在するようになったことである


2.3. ヨウ素と甲状腺ホルモンの母体-胎児間移行について

すべての哺乳類種において、胎盤は甲状腺ホルモン合成に必要なヨウ素を供給するために、母体から胎児への循環を活発に行う [2]。

通常の条件下では、胚組織はその発達を守るために一連のセキュリティ機構を備えている。これらのメカニズムのいくつかは、母親の甲状腺ホルモンの胎児への自由な移動を避ける物理的な障壁(胎盤と卵膜)であり、母親の血流で起こるのと同じ血漿変動に胎児がさらされるのを防いでいる [46,47]。もう一つのセキュリティメカニズムは、胎盤と胎児の脳組織に存在するデイオジナーゼ酵素の存在である [48]。デイオジナーゼ酵素、特に発達中の脳に存在する2型(DIO2)は、母体のT3の直接移行が極めて低いため、母体のfT4をトリヨードサイロニン(T3)に変換する[46,48]。

栄養性ヨウ素欠乏では、生体はヨウ素を保存する方法としてT3がT4よりも優先的に合成されるような自己調整機構を活性化する[49,50]。これにより、血漿T4レベルは低下するが、循環T3およびTSHレベルは正常のままである母体低酸素症が起こる [45,51]。

母体性低サイロキシン血症は、健康な妊婦(臨床症状や基礎となる甲状腺の病気がない)に現れ、胚の適切な神経発達のために十分なT4を母体が伝達できないことを示している [45] 。

妊娠前半の母体の低サイロキシン血症は、胚と胎児における永久的かつ不可逆的な神経学的変化と関連している [44] 。動物実験により、fT4の不足によって影響を受ける大脳領域の特徴が明らかにされている(表1)[21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31]。

伝統的に、母体の低サイロキシン血症は、妊娠中のヨウ素の必要量を満たすのに不十分な食事からのヨウ素摂取にのみ起因すると考えられていた。しかし、最近の研究では、ヨウ素が十分な地域でも母体の低サイロキシン血症が存在することが示されており [52,53,54] 、おそらく環境内分泌かく乱物質、薬剤、自己免疫性甲状腺疾患との関連が考えられる [44] 。原因が何であれ、発育中の神経組織へのT4の供給不足は、子孫の永久的な認知や行動の後遺症の基礎となるようである。

2.4. 胎児期の神経発達と出生前のヨウ素欠乏の影響

ヒトでは、大脳皮質の発達は妊娠6週目から24週目の間に起こる[55]。甲状腺ホルモンは、胚と胎児の神経発達過程のほとんどに直接的または間接的に関与している[2,56]。このことは、妊娠初期の甲状腺欠乏が不可逆的な影響を引き起こすことを説明している。

甲状腺ホルモン受容体は、神経細胞とグリア細胞(アストロサイトとオリゴデンドロサイト)の両方で豊富に発現していることが示されている [57]。神経細胞レベルでは、T3は甲状腺ホルモン受容体に結合し、遺伝子転写を活性化するこれは、軸索と樹状突起の伸長、シナプス形成、髄鞘化、細胞移動、特定の細胞集団の増殖に関わる特定のパターンの遺伝子の発現を促進する [57,58] 。神経細胞の適切な組織化(例えば、シナプス伝達、大脳皮質の層状細胞構造)には、グリア細胞との適切な相互作用が必要である。胎児の神経発達は、非常に正確で制約のある一連のイベントに従っていることが明らかである [57]。細胞の反応期間は「コンピテンス」と呼ばれる [59]。同じ細胞がこの期間の前でも後でも反応することはない。また、成熟のシーケンスは独立したイベントの連続ではなく、それぞれの異常なイベントがその後の発生に影響を与えるカスケードによって形成されていることも明らかである。

したがって、母体から胎児への甲状腺ホルモンの移行が損なわれるような状況があれば、神経細胞の移動プロセスが乱されることは明らかである。その結果、ニューロンは最終目的地である上層に到達できず、その異常な位置関係は大脳皮質の層構造を変化させることになる [60]。実験動物で行われた生検では、母親の甲状腺ホルモン欠乏は、大脳皮質の細胞建築に永久的かつ不可逆的な病変を引き起こすことが判明した[21]。妊娠性甲状腺機能低下症と同様に、低サイロキシン血症は新皮質の層状化を不鮮明にする(図2)。

図2 神経細胞の移動過程は、胎児期早期の中程度の甲状腺ホルモンレベルの低さによって影響を受ける

図は、母親の低サイロキシン血症によって放射状(青矢印)と接線方向(赤矢印)の両方の移動経路がゆがめられた、乱れた皮質板を示している(提供:Berbel P)


胎児の神経組織の発生と増殖に甲状腺ホルモンがほぼ普遍的に関与していることがわかれば、子宮内発育の初期段階でのヨウ素欠乏に伴う複雑な神経学的障害を予見することは難しくない。大脳皮質、海馬および小脳の永久的な病変は、比較的よく定義された特徴を提供するであろう。

  • 脳幹や脊髄に損傷がない場合、直接的な運動症状は出ないが、協調運動は変化する [60] 。
  • 病変は、連合皮質の沈黙領域を含む、解剖学的基盤が十分に定義されていない高次の統合皮質領域に影響を及ぼす [61]。
  • 周産期には臨床的な発現はなく、幼児期や学童期に遅れて発症する [57] 。
  • このような病変は、超音波検査や胎児MRIなどの現在の出生前診断の技術ではほとんど検出することができない [62]。

2.5. ヨウ素欠乏による脳障害の進化した姿

重要な人口の変化(食塩ヨウ素化プログラム、ヨウ素補充または強化戦略、さらには無言のヨウ素予防など)は、周産期のヨウ素欠乏の最も深刻な臨床症状の段階的な根絶に寄与してきた [5,6] 。IDの疫学は、甲状腺腫と精神障害から、母親の低チロキシン血症に関連する神経心理学的障害の新しい臨床スペクトラムへと発展してきた [63,64]。

さまざまなレビューやメタアナリシスにより、小児の認知・神経心理学的発達に対するヨウ素欠乏の影響の定量化が試みられた(表2)[8,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41];しかしながら、以下の結果としてレビュー間で結論は大きく異なっている。(i) 重度および軽度から中等度のIDを持つ地域の研究が含まれている、(ii) ヨウ素欠乏の影響に焦点を当てたレビューがある一方で、ヨウ素補給または強化の影響を評価したレビューもあるなど、研究の包括的基準の違い、(iii) 発達領域の測定に使用したテストの違い、および (iv) 単にレビューが行われた年、などの結果として、結論はレビュー間で大きく異なっている。ここ数十年のヨウ素栄養状態の変化(例えば、食塩の普遍的ヨウ素化の適用による)により、対象となる集団におけるヨウ素欠乏または実際に補給の効果の意義が大きく変化していることは明らかである。

最も新しい研究では、タイとインドの軽度のヨウ素欠乏妊婦におけるヨウ素補給の無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、5-6歳時の子供の神経発達に効果がないことがわかった [65]。しかし、尿中ヨウ素濃度の中央値(131μg/L)によりヨウ素欠乏と分類されたが、国の一つ(インド)では、妊婦は実際にはヨウ素が足りていた(中央値188μg/L);さらに、タイとインドはともに、一般集団はヨウ素が足りているヨード化塩プログラムの国であることを指摘する必要がある。したがって、女性は、妊娠期間中に自分自身と胎児の必要量を供給するのに十分な甲状腺ヨウ素を蓄えて妊娠に入ったと思われる [65,66] 。

妊婦の尿中ヨウ素濃度(UIC)が150μg/L未満のヨウ素欠乏を考慮し、英国とオーストラリアで行われた2つの観察研究では、子孫の認知との関連が評価されている [43,67]。ALSPACコホートでは、ヨウ素欠乏の母親(ヨウ素/クレアチニン比が150μg/g未満と定義)の子どもは、8-9歳時に言語性IQ、読み取り精度、読み取り理解力の下位尺度で、認知的転帰が最適でないリスクが著しく高く、平均総IQが3.4ポイント低かった [67]-[46].オーストラリアでは、UICが150μg/L未満の母親から生まれた子どもは、母親の職業や教育で調整すると文法や英語リテラシーとの関連は減衰したが、9歳時点でのスペルスコアが低かった[43]。これらの知見は、2009年にパンのヨード添加塩の義務化が導入され、子どもたちがヨウ素を十分に含んだ環境で育ったにもかかわらず、青年期になっても持続した[68]。対照的に、ヨウ素が完備されているオランダのジェネレーションRのコホートでは、ALSPACの研究と効果の大きさは同様であったが、母親の低UICと子どもの非言語性IQまたは言語理解力の間に有意な関係は認められなかった [69]。

より最近では、ノルウェーの集団ベースの観察研究(MoBA)が、妊娠中の母親の低ヨウ素摂取(推定平均必要量の160μg/日未満)が、3歳時点での子どもの言語遅延、行動問題、微細運動能力の低下と関連していることを示した[44]。妊娠中のヨウ素補給が保護効果を示さなかったことは注目された[44]。

多くの国の一般人口におけるヨウ素状態の改善にもかかわらず、我々は、注意欠陥/多動性障害(ADHD)または自閉症などの無数の行動障害によって認知的成果の障害が増強される新しいシナリオを目撃している [54,70]。現在利用可能な証拠は、妊娠初期に血清甲状腺ホルモン濃度が異常な母親の子供におけるADHDのリスク増加を示している;ADHDは、甲状腺機能亢進症 [71] ヨウ素欠乏 [72] 母親の甲状腺機能低下症 [73] および軽度の甲状腺ホルモン機能不全 [74] のケースで報告されている。ノルウェーのMoBA研究では、低いヨウ素摂取量(<200μg/L)は高いADHD症状スコアと関連していたが、ADHDの診断とは関連していないことが明らかにされた [75] 。神経・知的アウトカムの改善を目的としたパイロット研究において、妊娠中のヨウ素補給はレボチロキシン(LT4)よりも効果があったが [76] 、ADHDのリスクは減少しなかった [75]。実際、MoBA研究では、ヨウ素を含むマルチビタミン/ミネラルサプリメントとADHD様症状との間に負の関連があることが示された [75]。

さらに、妊娠初期の母親の重度の低チロキシン血症は、子孫の自閉症症状と一貫して関連している [77] 。その他の微妙な精神病理的症状は、限界的なIDの領域、すなわち、低UICの母親の子供における抑制、ワーキングメモリー、グローバルな実行機能の障害で記述されている [78] 。

この神経心理学的障害のスペクトラムは、発達生物学的アプローチによって理解することができ [51]、実験動物モデルで観察される皮質の積層構造変化は、生涯を通じての行動障害や精神障害の発症を説明するのに役立つかもしれない [79] 。

2.6. ヨウ素欠乏と胎児プログラミング

ヒトの発育の初期段階におけるヨウ素欠乏は、葉酸欠乏による神経管欠損症(NTD)と類似した結果を出生前にもたらす。

  • 両者とも、栄養学的な素因となる条件が知られている。
  • 形態学的変化の引き金となるメカニズムが知られており、いずれの場合も神経細胞の移動過程が阻害される。NTDでは神経細胞の神経堤への移動が停止し、ヨウ素欠乏症では神経細胞の大脳皮質上層への移動が停止する(図2)。
  • 効果的な予防法は、理想的には妊娠前から神経形成の終わりまで利用可能である。

妊娠のごく初期から、ヨウ素の必要量と母体血清中のfT4濃度が変化する。妊娠第一期における母体の低チロキシン血症の存在は、胚発生と胎児の神経発達を直接妨害する。さらに、母体の低チロキシン血症は、mRNAの転写および/または特定のマイクロRNA(miRNA)のダウンレギュレーションを通じて特定の遺伝子の制御された発現を増強するエピジェネティック効果を子孫に与えることを最近の証拠は示唆している [80]. これらの事実は、IDが妊娠と母体の低チロキシン血症によって悪化した慢性栄養欠乏として作用し、子孫の中枢神経系の細胞を刷り込み、出生後に影響を及ぼすことを示唆するものである。

2.7. 幼児期のヨウ素欠乏症

妊娠中や授乳中の女性に加え、2歳未満の子供もWHO-ユニセフ-ヨード欠乏症対策国際協議会(ICCIDD)によってIDの脆弱なグループとして認識されている[66]。

新たな証拠は、幼少期の不利な経験が脳の発達と認知に長期的な生理学的およびエピジェネティックな影響を及ぼすという幼少期の発達に関するライフコース的な視点を支持している[81]。この点で、ヨウ素は出生後の神経組織の発達と可塑性に実質的に寄与する極めて重要な役割を担っている [82] 。

出生前のIDの影響は、小児におけるヨウ素の補給によって完全に克服することはできないが [43,68,83]、介入試験により、同時に欠乏している集団においてヨウ素単独または他の微量栄養素と組み合わせて補給することにより [84] 、乳児および幼児の必要微量栄養素を十分に補給できることが示されている。

最近の無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、乳児への直接的なヨウ素補給と間接的なヨウ素補給(母乳育児の母親へのヨウ素補給による)の有効性が比較され、後者の方がより有効であることが判明した [85].したがって、効果的なヨウ素添加塩プログラムがない中等度から重度のIDの地域では、授乳中の母親へのヨウ素補充を検討すべきである[85]。

「育成ケア」とは、栄養的、環境的、感情的なサポートを含 む造語で、健康やウェルビーイングの改善、学習や収入の能力 向上など、生涯にわたって恩恵をもたらす重要な脳領域の発達を 促進するものである [86]。この目標を達成するためには、十分なヨウ素の摂取が不可欠で あることは明らかであるが、ヨウ素補給の有効性は、特定の能力や 能力の発達を最も強力に高めることができる複数の重要な時間 窓に重複して使用することによって決まることを認識すべきである [87]。

3. 要約

ヨウ素は必須栄養素であり、特に神経発達に重要である。非系統的レビューという制限はあるものの、このレビューの最大の強みは、脳の発達におけるヨウ素の役割と、人生の初期段階におけるヨウ素の欠乏がもたらす潜在的な影響について、より深く理解するために、動物実験とヒト実験の両方から最も充実した情報を収集したことだ。

妊娠すると甲状腺ホルモンの需要が高まるが [1,12] 、ヨウ素欠乏が軽度から中等度以下の地域に住む健康な妊婦であっても、これを十分に満たせない場合がある [17,18]。胎児の神経発達は、母親が甲状腺機能低下症である場合だけでなく、妊娠初期に「低サイロキシン血症」である場合にも影響を受け、ヨウ素が十分にある地域でも母親の低サイロキシン血症の存在が研究によって証明されている。すべての哺乳類種において、胎盤は甲状腺ホルモン合成に必要なヨウ素を供給するために、母体から胎児への循環輸送を活発に行う[2]。母体から胎児への甲状腺ホルモン輸送を損なういかなる状況も、大脳皮質、海馬および小脳の永久的な病変につながる可能性がある。多くの国の一般人口におけるヨウ素状態の改善にもかかわらず、我々は、注意欠陥/多動性障害(ADHD)または自閉症などの無数の行動障害によって認知結果の障害が増強される新しいシナリオを目撃している[54,70]。要約すると、ヨウ素欠乏は、子孫の中枢神経系の細胞を刷り込み、出生後に影響を及ぼすことができる妊娠と母親の低チロキシン血症によって悪化した慢性栄養欠乏症として機能する。また、ヨウ素は生後の神経組織の発達と可塑性に大きく寄与する極めて重要な役割を担っている[82]。

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