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Inflammation as a central mechanism in Alzheimer’s disease
オンラインで公開2018年9月6日
要旨
アルツハイマー病は進行性の神経変性疾患であり、認知機能の低下とアミロイドβプラークと神経原線維のもつれという2つの中核病理の存在が特徴である。過去10年間で、脳内の持続的な免疫応答の存在は、アルツハイマー病における第3の中核病理として浮上していた。脳内に常駐するマクロファージ（ミクログリア）や他の免疫細胞の持続的な活性化は、アミロイドとタウの両方の病理を悪化させることが実証されており、障害の病因のリンクとして機能する可能性がある。以下のレビューでは、我々は、アルツハイマー病における炎症の概要とアルツハイマー病に関与しているいくつかのミクログリア関連のシグナル伝達機構の詳細なカバレッジを提供する。ミクログリアのシグナル伝達とアルツハイマー病における多くのサイトカインに関する追加情報もレビューしている。また、アルツハイマー病の危険因子と炎症性機序との関連性の可能性についてもレビューする。
キーワード
アルツハイマー病、炎症、ミクログリア、サイトカイン、ミクログリア受容体
1. 概要
アルツハイマー病は、認知症の最も一般的な原因である神経変性疾患であり、認知機能の低下や神経細胞の喪失を特徴としている。アルツハイマー病は現在500万人以上のアメリカ人が罹患しており[1]、平均寿命の上昇に伴い、今後ますます普及すると予想されている。2050年までには、1,380万人のアメリカ人がアルツハイマー病と共に生活していると推定されている[2]。アルツハイマー病によって課せられる財政的負担は現在2,300億ドルを超え、2050年までに1.1兆ドルに達すると予想されている[3]。アルツハイマー病に関連した臨床的・経済的負担を考えると、発症の原因となる新規メカニズムや新規治療標的の同定が緊急に必要とされている。
アルツハイマー病は、βアミロイド（アミロイドβ）プラークと神経原線維のもつれ（NFT）という2つの中核的な病態によって特徴づけられる。アミロイドβ病理は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の不適切な切断に起因するアミロイドβモノマーが凝集してオリゴマーのアミロイドβを形成し、最終的にはアミロイドβ線維とプラークに凝集することから生じる[4]。APPの機能は不明であるが、細胞の健康と成長に関与していると考えられている[5]。アミロイドβ病理の発症を理解する上で重要なことは、アミロイドβモノマーの生成、そのクリアランス、オリゴマーのアミロイドβへの凝集のメカニズムを知ることにかかっている。APP配列の正常な処理は、α-セクレターゼおよびλ-セクレターゼを介したAPPの非アミロイド性タンパク質分解で構成され、可溶性フラグメントを生成する[6]。APPがλ-セクレターゼと誤ったβ-セクレターゼによって切断されると、不溶性のアミロイドβペプチドを生じ、これが脳内で凝集してβアミロイド斑を形成する[4], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]。アミロイドβプラークは、観察可能なアルツハイマー病症状や診断の前に最大10年間蓄積する可能性があるため、アルツハイマー病病理学におけるアミロイドβの正確な役割は未解決のままである。
第二のコア病理、NFTは、タウ、微小管を安定化させる微小管関連タンパク質の過リン酸化から生じる[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]。タウのリン酸化は、微小管からタウを除去し、輸送を可能にするために細胞内のトラフィッキングに必要な役割を果たし、その後、微小管にタウを戻すために脱リン酸化が続く[28]。アルツハイマー病では、タウタンパク質は複数の部位でリン酸化され、結果として微小管からのタウの除去を引き起こし、微小管構造の崩壊とタンパク質の輸送から細胞全体の形態に至るまでの多くの細胞プロセスの混乱を引き起こす [29], [30], [31]。さらに、高リン酸化タウ（ptau）は、最終的に神経原線維のもつれを形成する対のらせん状断片に凝集する [20], [24], [25], [32], [33]。ptauのもつれの蓄積と細胞機能の低下は、神経細胞の機能低下を引き起こし、最終的にはアポトーシスを引き起こす[30]。
アミロイドβプラークとNFTの予防を目的としたアプローチと同様に、両方の中核となる病態の原因となるメカニズムを研究する広範で生産的な研究が行われているにもかかわらず、臨床集団においてどちらの病態も効果的に変化させる治療法は未だ存在しない[34]。さらに、これら、2つの病理学的特徴を考慮すると、アルツハイマー病の病態の理解にはかなりのギャップがある。前述したように、患者はアルツハイマー病と診断される前に、最大で10年以上にわたってアミロイドβプラーク病理を示すことがある [35], [36]。NFTについては、全体的なもつれ負荷はアルツハイマー病における認知機能の低下と相関している;しかしながら、NFTの出現は臨床集団および前臨床動物モデルではアルツハイマー病病理の発症前に現れるようである [37], [38], [39]。アルツハイマー病の病態生理における前述のギャップの組み合わせは、他の病態メカニズムが障害の発症と病気の進行の両方を促進している可能性を示唆している。
過去10年の間に、アルツハイマー病の第3の中核となる特徴が出現し、それはアルツハイマー病の病因についての洞察を提供するだけでなく、他の2つの中核となる病態間のリンクを提供する可能性がある。多くの研究は当初、アミロイドβプラークとNFTに加えて、アルツハイマー病患者の脳は持続的な炎症反応の証拠を示したことを示した[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50]。炎症反応は、現在、アルツハイマー病患者サンプルの死後組織の複数の研究で観察されており[51]、[52]、[53]、[54]、[55]、[56]、[57]、アルツハイマー病の前臨床モデル系で日常的に観察されている。
脳内の急性炎症は、感染、毒素、および傷害に対する確立された防御であるが、抗炎症性および抗炎症性シグナル伝達の平衡の崩壊が起こると、アルツハイマー病で見られるように、慢性炎症（神経炎症）[58], [59], [60], [61]をもたらす。この慢性的な神経炎症は、活性化されたミクログリア細胞と多数のサイトカインの放出に起因する。脳内の持続的な免疫応答の存在は、アルツハイマー病だけではない。多くの研究で、パーキンソン病（PD）[62]、[63]、[64]、[65]、[66]、および慢性外傷性脳症（CTE）[67]、[68]、[69]、[70]、筋萎縮性側索硬化症（ALS）[70]、および多発性硬化症（MS）[71]の患者の脳内炎症のマーカーが上昇していることが実証されている。持続的な免疫応答が神経変性疾患の中心的な特徴であることがますます認識されてきている [71]、[72]、[73]、[74]、[75]、[76]、[77]。
アルツハイマー病患者の脳における持続的な炎症反応の存在は、ある時点では、障害で発生する神経細胞の損失に反応していると考えられていた。しかし、現在では、脳内の持続的な免疫反応が神経変性と関連しているだけでなく、アミロイドβとNFTの両方の病態を促進し、悪化させることが、多くの研究で実証されている。さらに、炎症反応は初期のアミロイドβ病理とその後のNFT発症との間に関連があることが示唆されている[78], [79], [80], [81], [82], [83]。後続のセクションでは、アルツハイマー病における炎症の役割を示す最近のデータのいくつかと、炎症がアミロイドβ病理と進行を推進する中心的なメカニズムである可能性があることを示すデータを強調する。
このレビューでは、国の研究インフラを開発するCenter for Biomedical Research Excellence（COBRE）賞を通じて国立総合医療科学研究所（NIGMS）が支援している研究に焦点を当てている。
2. アルツハイマー病における炎症
現在、多くの研究は、アルツハイマー病で観察される神経病理学的変化の進行に基本的な役割を果たしている神経炎症の関与を指摘している。1980年代以降、βアミロイド斑に近接した免疫関連タンパク質および細胞の報告がある [43], [84]。1990年代に入ってからは、関節リウマチなどの疾患で使用される抗炎症剤がアルツハイマー病発症に対して保護的な性質を示し、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の長期使用者ではアルツハイマー病発症リスクが50%も低下することを示す大規模な疫学研究や観察研究がいくつか発表された[77], [85], [86], [87]。これらの研究は、NSAIDsがアルツハイマー病の病態を減少させることができることを示す動物トランスジェニックADモデルを利用した研究につながる[88]。NSAIDSのヒト試験は、当時の試験方法を用いた有益性の説得力のある証拠がなく、変動する結果を示した[89]。
これらの様々な疫学的研究や観察研究は、神経炎症が孤発性アルツハイマー病の発症に大きな役割を果たしていることを支持する基盤となっている。アルツハイマー病の他の危険因子や遺伝的原因とは異なり、神経炎症は通常、それ自体が原因であると考えられているのではなく、むしろ1つ以上の他のアルツハイマー病の病理学またはアルツハイマー病に関連する危険因子の結果であり、βアミロイドとタウの病理学を悪化させることによって病気の重症度を増加させる役割を果たしている[90], [91]。
脳の炎症は、急性期の反応の間に神経保護的な役割を果たし、二重の機能を持っているように見えるが、慢性的な反応がマウントされたときに有害になる [92]。慢性的に活性化されたミクログリアは、活性酸素種、一酸化窒素、サイトカインを含む様々な炎症性および毒性の産物を放出する。最近の頭部外傷を受けた死亡患者では、脳アミロイドβ沈着物の増加が1～3週間後に見られ、インターロイキン1（IL-1）のレベルの上昇がAPP産生およびアミロイドβ負荷の増加に関与していることが示されている[93], [94]。さらに、IL-1βレベルの上昇は、IL-6を含む他のサイトカインの産生を増加させることが示されており、その結果、タウを高リン酸化することで知られるキナーゼであるCDK5の活性化を刺激することが示されている[95]。アルツハイマー病で観察される神経炎症は、アミロイドβ負担とタウの高リン酸化を悪化させる第一の役割を果たしているようであり、この二重の役割が、これらの一見バラバラに見えるコアとなるアルツハイマー病の病理学の間の主要なリンクであり得ることを示唆している。脳の常駐マクロファージ（ミクログリア）を介してマウントされた免疫応答は、現在、アルツハイマー病の調査の中心的なテナントである。
2.1. ミクログリア
ミクログリアは、中枢神経系（CNS）内に常駐する免疫細胞である [96]。健康な脳では、ミクログリアは非活動的な「休息状態」にあり、形態学的には小さなソーマを持つramified cellsとして記述されている [97], [98]。この状態では、細胞のプロセスが伸縮して環境を調査し、ニューロンや他のグリア細胞[99], [100], [101]と通信している間、細胞のソーマは静止している。周囲のニューロン環境の全体的なモニタリングは、多数のシグナル伝達機構 [99], [102] を介して達成される。これには、古典的な神経伝達物質に対する多数の受容体 [103]、多数のサイトカインおよびケモカインに対する受容体 [104], [105], [106]、およびフラクタルカイン（CX3CR1）のような、健康なニューロン環境で自発的に放出されるリガンドと結合する多数の受容体を介した局所的なニューロン環境のモニタリングが含まれる [107]。ミクログリアが侵襲、傷害、または疾患などの中枢神経系への脅威を認識すると、ミクログリアの活性化につながり、プロセスの後退、細胞の肥大、および遊走をもたらす形態学的変化を引き起こす [99], [108], [109], [110], [111]。活性化された状態への移行は、モニタリングに関与する前述のメカニズムの任意の数の変化によって引き起こされる可能性がある。
アルツハイマー病では、ミクログリアの活性化の主要なドライバーは、アミロイドβの存在であるという仮説が立てられている。活性化されたミクログリアはアミロイドβに反応し、プラークへの移動とアミロイドβの貪食をもたらす [108], [112], [113]。多くの研究は、活性化されたミクログリアがアミロイドβ[114]、[115]、[116]、[117]を貪食することを実証しているが、これらのミクログリアは肥大化し、長期化した後、もはやアミロイドβ[114]、[118]を処理することができない。アルツハイマー病の発症初期には、免疫応答の増強はアミロイドβのクリアランスをもたらし、動物モデル系ではアルツハイマー病関連の病態にプラスの効果を発揮することが実証されている[77], [119], [120]。しかし、免疫応答の長期的な活性化は、反応性ミクログリア症と呼ばれるフィードフォワードループにおけるミクログリアの持続的な活性化の結果として、おそらくアルツハイマー病の病理学の悪化をもたらすことが実証されている。この結果、アミロイドβの蓄積と持続的な炎症性サイトカインの単発化がニューロンにダメージを与え始める [118], [121], [122]。持続的な活性化はまた、アミロイドβを結合して貪食するミクログリアの効率の低下をもたらし、ミクログリアのアミロイドβ分解酵素活性の低下をもたらし、アミロイドβプラークを分解する能力の低下につながる[123], [124]。しかし、プロ炎症性サイトカインを産生するミクログリアの能力は影響を受けないことがデータで示されている[118]。これらのデータは、免疫活性化が同時に継続している間に、アミロイドβの全体的なクリアランスが損なわれるという病因のユニークな特徴を示している。ミクログリアからの炎症性サイトカインおよび関連する神経毒の継続的な放出は、神経炎症を悪化させ、神経変性の一因となり、さらに多くのミクログリアの活性化につながる。
ミクログリアはアミロイドβのクリアランスに関与しているため、多くの炎症性サイトカインを放出し、それがさらにミクログリアをプラークに勧誘する [125], [126], [127]結果として、活性化されたミクログリアがプラークを取り囲む特徴的なハローが形成される [112], [128]。より最近のデータは、ミクログリアがアミロイドβをクリアする能力が低下すると、末梢マクロファージがアミロイドβをクリアしようとしてアミロイドβプラーク沈着に勧誘される可能性があることを示している[129]。脳への末梢マクロファージの勧誘は、おそらく持続的な炎症の影響を悪化させ、その結果、アルツハイマー病病理学を悪化させる。アルツハイマー病の発症と免疫応答の調節における炎症の重要性についての最も説得力のあるデータのいくつかは、骨髄細胞上に発現するトリガー受容体2（TREM2）の突然変異がアルツハイマー病発症の可能性を高めるという最近の実証から来ている [129], [130], [131], [132]。TREM2におけるまれなミスセンス変異は、アルツハイマー病のかなりのリスク上昇をもたらす [133], [134], [135], [136]。
3. アルツハイマー病の病態におけるTREM2の役割
近年、TREM2の遺伝子変異が多数同定されたことにより、この重要な自然免疫調節受容体がアルツハイマー病やその他多くの神経変性疾患の発症にどのように寄与しているのか、そのメカニズムについての研究が活発化している。TREM2と神経変性の役割に関する当初の関心は2000年代初頭に生まれたもので、TREM2の機能喪失突然変異と硬化性白質脳症（PLOSL）または那須ハコラ病を伴う多嚢胞性脂膜性骨異形成（Polycystic lipombranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy）[137], [138], [139]との関連が確認されたときである。このまれではあるが侵攻性の神経変性疾患は、異常な骨嚢胞および深遠な前頭葉変性を伴う若年性認知症を特徴とし、また、TREM2の細胞内シグナル伝達コア受容体であるTYROBP [140], [141], [142]の変異とも関連している。2012年には、2つの独立した研究により、TREM2のR47H変異とアルツハイマー病後期発症との間の強い関連が報告された [133], [136]。R47H対立遺伝子のキャリアにおける後期発症アルツハイマー病（高齢発症型アルツハイマー病）発症リスクが2-4.5倍増加することは、TREM2をアポリポ蛋白E-ε4（ApoE4）に次ぐ最強の関連リスク遺伝子と位置づけており、さらに自然免疫がアルツハイマー病の発症に重要な要素であることを示唆している[143], [144]。R47H変異に加えて、R62H TREM2変異は高齢発症型アルツハイマー病のリスク増加と関連している。ヒト患者の組織やデータとともに細胞やげっ歯類モデルを用いた様々なアプローチを用いて、アルツハイマー病の文脈におけるTREM2のメカニズム論的貢献を解明するために大きな前進がなされていた。
アルツハイマー病の病理学へのTREM2の貢献に対処する初期の研究は、ヒトADの脳組織と一緒にアミロイドβ病理のAPP/PS1と5X家族性ADマウスモデルを利用した。アルツハイマー病におけるTREM2の初期の特徴付けは、脳内の神経性プラーク関連マクロファージ上では、アミロイドマウスやヒトAD脳組織のアミロイドβ沈着に近いミクログリアやミエロイド細胞内ではなく、脳内の神経性プラーク関連マクロファージ上では、タンパク質と転写産物が強くアップレギュレートされていることを明らかにした[129], [145]。フローサイトメトリーを用いたこれらのプラーク関連細胞のさらなる特徴付けにより、CD45,Ly6c、およびCD11 bの高発現を含む末梢性マクロファージと一致する細胞表面シグネチャーが明らかになったが、その後のパラビオシスを用いた研究ではこれらの浸潤の検出に失敗した [129], [132], [146]。いくつかの研究では、ヒトAD血中のTREM2発現の増加が確認されており、疾患転帰を修飾する末梢TREM2の役割がさらに示唆されている [147], [148], [149]。
次に、APP/PS1マウスと5X家族性ADマウスを用いて、アミロイド病理学の文脈でTREM2の機序的役割を、様々な細胞モデルと共に探った。Trem2のハプロイン不全と完全欠失の両方が、アミロイドβマウスのプラーク関連マクロファージの数を劇的に減少させる [129], [150]。興味深いことに、プラーク関連マクロファージのこの減少は、生後4ヶ月の時点では海馬プラーク負荷を減少させるが、最終的には8ヶ月の時点までに病理学的転帰を悪化させる[146]。この現象は、IL1β、IL-6,TNF-αを含む炎症性サイトカインの減少と、GFAPとS100βで測定されるアストロサイトーシスの減少を病理学的中後期に伴っていた。このことから、TREM2はマクロファージを介した応答だけでなく、アストロサイトの活性化の変化によっても炎症性環境を変化させていることが示唆される。
TREM2欠損アミロイドマウスではプラークに関連したマクロファージが消失していることから、これらのモデルではミエロイド細胞の生存と増殖が注目されている。TREM2欠損マウスでは、老化したAPPPS1マウスと5X家族性ADマウスの増殖マーカーKi67とBrdUで測定されるプラーク関連マクロファージの数が劇的に減少していることが示されている[146], [151]。さらに、Colonna研究室では、TREM2欠損は切断されたカスパーゼ-3の活性化を増加させ、結果として骨髄系細胞の死を促進することが示されている[151]。Yuanらは、超解像顕微鏡を用いて、R47H変異を持つマウスまたはヒトにおいてTREM2のハプロ不全が生じると、プラークの圧縮が変化し、より多くのびまん性プラークやフィブリル性プラークが存在し、チオフラビンS+の密集したコアプラークが減少することをさらに実証した[152]。このような状況では、より多くの神経毒性のあるオリゴマーおよびフィブリラーアミロイドβが存在し、神経ジストロフィーおよび死の増加につながる可能性がある。プラークの圧縮の問題とともに、TREM2を欠失したミクログリアやマクロファージは、アミロイドβ、アポトーシス細胞、その他のタンパク質や複合体を貪食してクリアする能力が低下していることが示されている[131], [153], [154]。TREM2欠損ミエロイド細胞はまた、オートファジーに関連したファゴリソソームの増加を示し、これは異常なmTOR活性化を反映しており、アミロイドβ病理学の文脈の中で代謝のホメオスタシスの異常をもたらしている[155]。
最近では、LambとHoltzmanのグループがタウの病理学に対するTREM2の寄与について研究している。Bemillerらは、ヒトタウ遺伝子を完全にノックアウトしたhTauマウスを用いて、TREM2欠損は生後6ヶ月で皮質の可溶性および不溶性タウ病理を悪化させることを実証した[156]。この悪化は、形態的に萎縮したミクログリアの存在と、ERK-、JNK-、GSK3β関連経路を含む広範なニューロンストレスキナーゼの過剰活性化を伴っていた。Holtzmanグループは最近、FTD関連P301S 4R家族性タウ突然変異を有するタウ症の侵攻性モデルであるタウ症のPS19マウスモデルにおいて、神経炎症、アストロサイトーシスの緩和、進行年齢での神経変性の減少を報告した[157]。アミロイド病理学の文脈での TREM2 シグナルと同様に、疾患の初期段階では通常、細胞内および細胞外の病理学的タウ種や損傷を受けた神経細胞屑のクリアランスを促進することで保護的な役割を果たすが、炎症、アストロサイトーシス、異常なシナプスおよび神経細胞の巻き込みが支配的な神経変性期には病原性に変化する。
神経変性の促進におけるTREM2の微妙な役割は、現在アルツハイマー病の文脈で理解されている3つの重要な側面に起因することができる。(1) 食細胞とオートファジーの制御、(2) 骨髄細胞の生存と増殖、(3)炎症の制御である。Amit、Colonna、およびSchwartzグループによる最近の研究では、”ダメージ関連ミクログリア “と呼ばれているもののための明確な活性化パターンが強調されている [158]。これらの研究では、著者らは、最初はTREM2の活性化とは独立しているが、後にはTREM2依存性の経路に依存して、ファゴサイトーシスと脂質代謝を変化させる神経変性転写プログラムへと変換する、明確なミエロイドの活性化パターンを示している。これらの研究は、神経変性プロセスに関与する細胞の信じられないほどの不均一性とともに、病理学に対する病期特異的な応答をさらに強調している。
4. その他のミクログリア受容体
TREM2受容体に加えて、アルツハイマー病における誇張された免疫応答の調査において、他の多くのミクログリア特異的受容体が探索されていた。
4.1. CX3CR1とアルツハイマー病
脳内の安静時、基底状態でのミクログリアの活性化された役割を制限するために、ニューロンは、フラクタルカインと呼ばれることが多いケモカインであるCX3CL1を含む様々な抑制因子を放出する[107]。CX3CL1は、細胞外ドメイン上のムチンに富んだ茎に取り付けられたケモカインドメインで構成されており、可溶性形態に切断される可能性のある膜固定タンパク質として合成される [159], [160]。CX3CL1は、ミクログリアの表面にある義務的な受容体CX3CR1に結合している [161]。もともとはリンパ球上で同定されていたCX3CR1は、骨、腎臓、心血管系などの他の組織でも免疫調節に関与している[162], [163], [164]。CX3L1/CX3CR1シグナル伝達は全身に広く分布しているにもかかわらず、CX3CR1はミクログリア[165], [166], [167]で最も広範囲に研究されており、末梢性骨髄系細胞やニューロンやアストロサイトを含む他の中枢神経系細胞タイプと比較すると、CX3CR1の発現量が1000倍以上高い[168], [169]。他のプロミスキーなケモカインとは異なり、CX3L1はCX3CR1の排他的なリガンドであり、迅速かつ高い親和性で結合する[170]。CX3CL1は、基底状態でのミクログリアの抑制に関与する多能性タンパク質であるが、傷害状態での遊走や増殖に影響を与えることでミクログリアの活性を調節している[171]。
数多くの研究で、CX3CL1はリポ多糖による刺激後の一酸化窒素、IL-6,TNF-αの発現を用量依存的に減少させ、ミクログリア活性化によって誘導される神経細胞死を抑制できることが実証されている [172], [173]。CX3CR1が媒介するミクログリアへのニューロンシグナル伝達は、PD ALS [165], [174]を含む様々な動物モデルにおいて、全身の炎症を引き起こし、ミクログリア神経毒性を悪化させる緑色蛍光タンパク質（GFP）レポーター遺伝子でCX3CR1を置換することにより、障害される可能性がある。
しかしながら、アルツハイマー病発症におけるフラクタルカインシグナル伝達の役割は複雑であるようであり、十分に理解されていない。アルツハイマー病の病原性の特徴の一つは、異常なミクログリア活性化であり、CX3CL1-CX3CR1経路はアルツハイマー病の病態生理の研究に理想的な候補となる。アルツハイマー病のマウスモデルにおけるCX3CR1欠乏の効果は、使用されるモデルや方法の種類に応じて、不一致している。例えば、タウトランスジェニックマウスのCX3CR1欠失は、タウのリン酸化と凝集の増加、ミクログリアの活性化の増加、および海馬依存性学習の障害を悪化させた[175]。逆にアミロイド原性ADモデルでは、CX3CR1を欠失させると、3XTgマウスではアミロイド生成に影響を与えずに神経細胞の損失とミクログリアの活性化が抑制された[166]が、APP/PS1とR1.40マウスモデルの両方でβアミロイド沈着が減少した[167]。
ヒトにおけるCX3CL1-CX3CR1シグナル伝達の変化を研究した研究は、in-vitroや動物実験に比べてまれである;しかしながら、新たに登場したヒトの文献は、フラクタルカイン経路がアルツハイマー病発症において重要な役割を果たしている可能性を示唆している。フラクタルカインの皮質レベルは、認知症や他の神経変性疾患の既往歴のない健康な高齢者の脳では、健康な中年成人の脳と比較して低下しており、フラクタルカイン受容体や炎症によるモニタリングの変化と関連している可能性のある潜在的な年齢効果を示唆している[176]。可溶性フラクタルキンの血漿中濃度は、軽度認知障害（MCI）とアルツハイマー病の両方の患者で上昇している[177]。さらに、これらの同じ研究者は、重度のアルツハイマー病患者よりも軽度中等度のアルツハイマー病患者の方が血漿レベルが高く、MCI患者では最高レベルであることを発見し、これは正常な老化からアルツハイマー病病態への鍵となる転換点と考えられている。炎症はしばしばアルツハイマー病の病態に先行するため、CX3CL1の血漿レベルは有用な全身バイオマーカーとなる可能性がある。死後の分析では、年齢をマッチさせた非健常対照と比較して、アルツハイマー病脳の海馬におけるCX3CR1の中程度の減少とCX3CL1の著しく低いレベルが示されている[178]。
4.2. ミクログリア上の代替受容体
4.2.1. GABAとGABAB
中枢神経系では、γ-アミノ酪酸（GABA）は、ニューロンによって放出される主要な抑制性神経伝達物質である。ニューロンは、ニューロンの活動に応答してリリースされるグルタミン酸脱炭酸酵素 (GADs) を介して GABA にグルタミン酸の変換によって GABA を生成する。放出されたGABAは、急速な過分極化をもたらす速効性塩化物チャネル（GABAA）に結合するか、または遅い抑制性シナプス後電流（IPSC）をもたらすメタボトロピックGタンパク質結合型受容体（GABAB）に結合する[179]。GABA作動性シグナル伝達の変化がアルツハイマー病 [180]、[181]、[182]、[183]、[184]で報告されているように、GABAは学習と記憶[185]、[186]で中心的な役割を果たしている、アルツハイマー病におけるその役割に関心がある。GABAはまた、免疫シグナル伝達の調節にも役割を果たしている[186]。ミクログリアはGPCR受容体のGi/oサブクラスにあるGABAB受容体[187]を発現している。活性化されたミクログリアは、安静時のミクログリアと比較してGABAB受容体のアップレギュレーションを示す[187]。GABAおよびGABABはまた、抗炎症特性を有する。GABAがアストロサイトによって細胞外液中に放出されると、活性化ミクログリアおよびアストロサイトの炎症反応を抑制することが研究で実証されている[186], [188], [189]。GABAはまた、GABABを介して活性化されたアストロサイトおよびミクログリアによるプロ炎症性サイトカインであるTNF-αおよびIL-6の放出を減少させることも実証されている[186]。LPS誘導性炎症反応において、GABAB受容体の活性化はミクログリアからのIL-12の放出を減少させる[187]。GABAB受容体アゴニストであるバクロフェンを利用することで、細胞内の炎症経路が40～60%減少した[186]。これらのデータは、ミクログリア上のGABABが抗炎症的な役割を果たしていることを明確に示している[187]。さらに、アストロサイトはモノアミン酸化酵素B（MAOB）[190]を介してGABAを合成しており、反応性アストロサイトはミクログリアの機能を調節するのに役立つと仮説されているものにおいて、大量のGABA[186]、[191]を放出することが実証されている。前述のデータは、ミクログリア機能の調節に関与している可能性の高い経路を示している。ミクログリア上に発現しているGABAB受容体は、局所的なシナプスから放出されたGABAがミクログリア上のGABABに結合して、フラクタルカインのリガンドおよび受容体と同様の方法でプロ炎症性シグナル伝達を抑制するため、神経細胞機能のモニタリングに役割を果たしている可能性が高い。さらに、ミクログリアとアストロサイトがより活性な状態に移行すると、アストロサイトからのGABA放出がミクログリアにおけるプロ炎症性シグナル伝達を調節・抑制するメカニズムと考えられる。もしアルツハイマー病でGABA作動性トーンが低下すると、ミクログリアの機能を調節するメカニズムが失われることを示唆している。このメカニズムは現在、当センターのCOBRE（Center of Biomedical Research Excellence）賞の研究の焦点となっており、特にアルツハイマー病におけるGABAergic signalingの変化や、ミクログリアにおけるGABの役割についての研究が行われている。
ミクログリアの活性化を変化させるミクログリア受容体におけるTREM2変異やその他の変化の影響は、免疫応答を調節する多くのプロおよび抗炎症性サイトカインのアップレギュレーションにつながる。これらのサイトカインの評価は、アルツハイマー病炎症の調査の中心的な部分となっている。
4.3. アルツハイマー病における特異的サイトカインシグナル伝達
4.3.1. プロ炎症性シグナル伝達 TNF-α
TNF-αはアルツハイマー病におけるより重要な炎症性サイトカインの一つであり、炎症性チャレンジへの反応中にサイトカインカスケードの開始と調節の両方で中心的な役割を果たしている [41], [192]。TNF-αは血管内皮接着分子を増加させ、白血球および免疫細胞が強迫された領域に移動することを可能にする [193]。
TNF-αは、2つの主要な受容体であるTNFR1およびTNFR2に結合することで生物学的機能を発揮する [194]。マウス海馬組織における TNFR1 の過剰発現は、NFκB および アミロイドβ誘導性神経細胞アポトーシスの活性化に必要であった [195]。逆に、APP23トランスジェニックADモデルと交配したTNFR1欠損マウスは、プラーク沈着の減少、海馬ミクログリア活性化の緩和、および認知課題におけるパフォーマンスの改善を示している[196]。可溶性TNFFR1とTNFFR2の高レベルは、6年間の追跡調査でアルツハイマー病に進行するMCIと診断された患者の脳脊髄液（脳脊髄液）中に検出することができる [197]。
TNF-αの増加レベルは、アルツハイマー病患者の脳と血漿の両方で報告されている[198]。アミロイドβは、転写因子NFκBの活性化を介してミクログリアのTNF-α産生を直接刺激することができる[199]。さらに、TNF-αは、β-セクレターゼ産生のアップレギュレーションとγ-セクレターゼ活性の増加を介して、アミロイドβの負担を増加させることができる[11]、[200]。
4.3.2. プロ炎症性シグナル伝達 IL-1β
IL-1βは、TNF-αおよびIL-6を含む他の炎症性サイトカインの発現を調節する上でのその不可欠な役割のために、脳炎症性カスケード内の「マスターレギュレーター」として記述されており、IL-1βへの障害は神経炎症および神経変性の発症を遅らせることができることを示している[201]。
IL-1は、アルツハイマー病発症の初期にアップレギュレートされ、βアミロイドプラーク沈着に決定的であると考えられているプロ炎症性サイトカインである[41]。IL-1βは対照と比較してMCIおよびアルツハイマー病患者の両方で同様に上昇しており、IL-1β産生の増加は早期に始まり、疾患の進行に伴って上昇したままであることを示唆している[202]。IL-1β産生の増加をもたらす特異的なIL-1β多型は、アルツハイマー病リスクの増加と関連している[203]。IL-1βの増加レベルは、アルツハイマー病患者の脳組織の前頭前野および海馬で検出されている[204]。IL-1βが媒介する作用は、脳全体に発現しているIL-1受容体への結合を介しているが、アルツハイマー病病理学の早期発達の鍵となる海馬の歯状回と錐体細胞に最も高い濃度で見出されることがある[205]。
IL-1βは、プロテインキナーゼCの活性化とγセクレターゼ活性の増加を介して、APPの合成、グリア細胞からのAPP分泌の増加、およびAPPのアミロイド原性処理を制御する[11], [206]。アミロイドβ負荷およびプラーク沈着を増加させるIL-1βの能力は、アミロイドβ負荷の増加が更なるミクログリアの活性化およびIL-1β産生をもたらすという自己維持サイクルを作り出す[207], [208]。
4.3.3. プロ炎症性シグナル伝達 IL-6
IL-6は重要な多機能性サイトカインであり、放出された量や状態に応じてプロ炎症性または抗炎症性とみなすことができる[209]。IL-6は神経細胞組織の正常な恒常性に不可欠であり、このシグナル伝達経路を除去するとミクログリアの活性化が低下するが、IL-6の過剰生産は慢性的な神経炎症および神経変性を引き起こす[210]。
中年期後期の末梢性IL-6のレベルの上昇は、10年間の縦断的研究で認知機能の低下を効果的に予測することが報告されている[211]。IL-6はアルツハイマー病患者の脳脊髄液および血清中で上昇しており、高齢発症型アルツハイマー病で観察される神経炎症の重要な一因と考えられている[212], [213]。
海馬と大脳皮質におけるIL-6染色はアミロイドβプラークと強く関連しており、年齢をマッチさせた対照群には見られないことが研究で実証されている[214], [215]。アミロイドβはグリア細胞によるIL-6の合成と放出を刺激することが示されている[207]。海馬と皮質に最も強い地域分布を示す IL-6 受容体の活性化は、APP の転写と発現を促進することが示されており、血清と 脳脊髄液 に容易に見出される IL-6/可溶性 IL-6 受容体複合体と同様に [216]。IL-6 はまた、CDK5 アクチベーター p35 を介して CDK5 活性を増加させることにより、いくつかのタウエピトープの過リン酸化をもたらすことが示されており、潜在的に アルツハイマー病 の中核的な病態間の重要な架け橋となる可能性がある [95]。
4.3.4. プロ炎症性シグナル伝達 NFκB
転写因子 NFκB は、TNF-αや IL-1 などの炎症性刺激に応答することで、炎症性反応の主要な調節因子と考えられている [217]。活性化された NFκB は、アミロイドβプラークを取り囲むニューロンやグリア細胞に優勢に見られ、アルツハイマー病 脳で観察される反応性グリア症の中心的な役割を果たしている[218]。
NFκB は、BACE1 プロモーターの近くで多数の NFκB 結合部位が同定されているように、βサイト APP 切断酵素 1（BACE1）転写の調節に重要な役割を果たすことが示されている[219]。さらに、アミロイドβはNFκB依存性経路を介してサイトカイン産生を刺激することが示されており、結果として病理学を悪化させる周期的なループに陥っている[199]。
6-アミノ-4(4-フェノキシフェニルエチルアミノ)キナゾリンのような NFκB 阻害剤を利用することで、TNF-α誘導の BACE1 転写が減少し、結果として アミロイドβ の負担が減少することが、試験管内試験 および 生体内試験 研究で実証されている [196], [220]。フルルビプロフェンやインドメタシンなどの特定のNSAIDSは、NFκB活性を低下させることが示されており、その結果、アミロイドβ1-40およびアミロイドβ1-42のレベルが低下する [221], [222]。
4.3.5. 抗炎症性シグナル伝達 IL-10
インターロイキン10（IL-10）は、健康な脳組織に見られる抗炎症性サイトカインであるが、アルツハイマー病患者ではアップレギュレーションされている [223]。IL-10レベルとアルツハイマー病の進行との間に相関があり、IL-10がアルツハイマー病の診断および/または進行のためのバイオマーカーとして役立つ可能性があることを示唆している。IL-10 は、免疫系の恒常性を維持しようとするプロ炎症性サイトカインの増加に反応して、ミクログリアとアストロサイトの両方から放出される[224]。IL-10は、IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6,およびケモカインMCP-1を含むプロ炎症性サイトカインを阻害することが示されている[223]。これらの知見は、抗炎症薬を用いた臨床試験は失敗に終わり、いくつかの研究では疾患を悪化させている[225]が、IL-10の増加も慢性炎症を管理するための治療標的となりうることを示唆している。代替研究は、IL-10が神経炎症を促進し、ミクログリアの機能不全を引き起こす可能性があることを実証することによって、この主張を支持している。初期のアルツハイマー病では、ミクログリアは、疾患を緩和するために活性化、遊走、および貪食の役割を果たすが、疾患が進行するにつれて、これらの機能は抑制される。（Guillot-Sestier et al 2015）の研究では、このミクログリアの阻害がIL-10と関連していることが示唆されている。IL-10欠損APP/PS1マウス（APP/PS1+IL-10-/-）は、大脳のアミロイドβの減少と、残ったアミロイドβを取り囲む活性化ミクログリアの量の増加を示し、ミクログリアの遊走と貪食の増加を示唆した[226]。この研究はまた、APP/PS1+IL-10-/-マウスは、APP/PS1+IL-10+/+マウスと比較して、シナプス損失と行動障害が減少していることを示している。研究はまた、IL-10の多型がいくつかの集団でアルツハイマー病を発症するリスクを増加させることを示している[227]、[228]。
4.3.6. 抗炎症性シグナル伝達 TGF-β1
形質転換成長因子-β（TGF-β）は、細胞増殖、細胞分化、および免疫抑制の調節に関与している。研究は、TGF-βがアルツハイマー病患者の脳脊髄液、血清、および脳微小血管内皮細胞において上昇していることを示している [229]、[230]。Grammasらは、内皮細胞におけるTGF-βのこの増加はまた、炎症性サイトカインであるIL-1βおよびTGF-αの放出を誘発し、炎症反応を促進することを実証している[230]。このサイトカインファミリーの中で、最も豊富なアイソフォームはTGF-β1であり、アストロサイトから分泌され、ニューロン、アストロサイト、およびミクログリアに見られる受容体のリガンドである[231]。TGF-β1は、アミロイドβの産生、沈着、損傷に対する神経保護作用があり、神経炎症を調節し、タウリン酸化酵素GSK-3βの経路を阻害する[232]。また、抗アポトーシスタンパク質であるBcl-2およびBcl-xlの発現増加を引き起こす責任がある。血漿中のTGF-β1の量は、アルツハイマー病患者において減少することが示されている[233], [234]。マウスの海馬にアミロイドβオリゴマーを注入すると、シナプスタンパク質量の減少とアストロサイト過程の萎縮が起こる。しかし、10pmolのアミロイドβオリゴマーを注射する30分前に10ngのTGF-β1を脳室内に注入すると、ドレブリン、脳卒中後認知症-95,シナプトフィシンというタンパク質のレベルが低下し、アストロサイト過程が強化された[235]。また、アミロイドβを脳内注射したマウスは、新規物体認識テストで新規物体との時間を長く過ごすことができなかったのに対し、以前にTGF-β1を注射したマウスは記憶障害を示さなかった[235]。TGF-β1欠損はまた、TGF-β1/Smadシグナル伝達経路の障害を引き起こす。この経路の障害は、NFTに付着したニューロンの海馬細胞質およびアミロイドβプラーク内で発見されたSmad2/3の異所性リン酸化に寄与する。TGF-β1 mRNAレベルとNFTの間には負の相関があり、TGF-β1欠損はタウ病理を促進し、TGF-β1/Smad経路のさらなる障害を引き起こすことを示唆している[232]。これらの研究は、TGF-β1シグナル伝達の障害がいかにアルツハイマー病の病態に寄与するかを示している。
前述の研究は、アルツハイマー病で変化した炎症性機序のためのいくつかの特異的な役割、およびアルツハイマー病発症に関連している可能性の高いいくつかの機序を実証している。TREM2のミスセンス変異とアルツハイマー病発症リスクとの間の非常に強い関係を考えると、リスクの根底にあるメカニズムが知られていない他の多くの既知のアルツハイマー病の危険因子は、現在、炎症と関連しているという仮説が立てられている。
4.4. 炎症とアルツハイマー病の危険因子の関連性
多くの危険因子がアルツハイマー病発症のリスクを高めることが確認されている。これらには、年齢[236]、心血管系の変化[237]、外傷性脳損傷[94]、[238]、[239]、[240]、および糖尿病などの代謝障害が含まれる。興味深いことに、前述の危険因子のそれぞれは、脳を含む免疫応答にも関連している。このことから、炎症および/または炎症性シグナル伝達の上昇がリスクを高めているのではないかという仮説が導き出されている[241]。メカニズムは数多くあるため、以下に一例を挙げてより詳細に説明する。
4.4.1. 糖尿病（DM)アルツハイマー病、炎症
前述の病理学的特徴に加えて、アルツハイマー病はまた、異常な代謝変化によって特徴付けられる。脳内グルコース代謝の低下は、現在、アルツハイマー病脳の明確な特徴と考えられている[242]、[243]、[244]。2型糖尿病とアルツハイマー病との関連は、血管性痴呆やパーキンソン病を含む他の神経変性疾患とともに、十分に確立されている[245], [246], [247]。最初の重要な研究の一つである1999年のロッテルダム研究では、2型糖尿病（2型糖尿病）がアルツハイマー病発症のリスクを2倍にする可能性があることが明らかになった[248]。その意味のあるロッテルダム研究以来、2型糖尿病がアルツハイマー病のリスクをほぼ2倍にするというこの知見は、12年の縦断的研究[251], [252]で2型糖尿病がアルツハイマー病発症の有用な予測因子として機能していることを含めて、多くの研究で立証されている[249], [250]。
2型糖尿病の定義的な特徴は、インスリンシグナル伝達の障害と高血糖 [253], [254] であり、これらはアルツハイマー病のリスクを高める主な要因であると考えられている。2型糖尿病で見られるような脳内インスリンシグナル伝達の障害は、アルツハイマー病患者の病態が進行するにつれて徐々に悪化することがわかっており、アミロイドペプチドのレベルの上昇と、特に神経炎症[255], [256]に対応している。
かなりの文献では、脳内のインスリンレベルの変化とインスリン受容体抵抗性（特に2型糖尿病において）が、無傷のインスリンシグナル伝達に依存するニューロンとグリア細胞の両方の生存と機能に影響を与えることが実証されている [257], [258]。インスリンは、βアミロイドオリゴマーが海馬内で結合するのを防ぐことで、アルツハイマー病に関連したシナプスの悪化から保護することで神経保護的でさえあり[259]、インスリンシグナル伝達の変化（インスリン受容体抵抗性を含む）により、アミロイドβの脳脊髄液レベルは2型糖尿病患者では非糖尿病の対照者よりも高くなる[260]。
DMに起因するインスリン抵抗性は、末梢組織内で発生した炎症の長期化した軽度の状態から発現すると提案されている。脂肪組織はマクロファージを勧誘し、TNF-α、IL-1β、IL-6を含む多数の炎症性サイトカインの分泌を刺激することが示されており、これらのサイトカインは体の他の部分に容易に分布し、全身の炎症を引き起こす [261], [262], [263]。TNF-αは、脂肪組織内で発生するインスリン抵抗性の強力な誘導因子である [261], [264]。
数多くの研究で、末梢炎症と認知障害、特にMCIおよびアルツハイマー病との間の相関関係が実証されている [265], [266]。40件の研究のメタアナリシスにより、TNF-α、IL-1β、IL-6を含む末梢性サイトカイン、およびTGF-βがアルツハイマー病患者で高いことが明らかになった[267]。末梢性炎症が脂肪率または別の原因から生じているかどうかにかかわらず、炎症性サイトカインは血液脳関門を通過し、脳特異的な炎症反応を誘発する [268], [269]。全身性の炎症もまた、末梢免疫細胞の脳内への侵入を可能にする血液脳関門の損傷の主な原因である。血液脳関門の完全性の低下は、高脂肪、高エネルギーの飼料を摂取しているげっ歯類で観察され、血液脳関門伝染性の増加、過剰なミクログリア活性化、および海馬依存性の学習障害につながる [270], [271], [272]。血液脳関門の完全性が損なわれると、肥満や2型糖尿病で観察されるような慢性的な低悪性度の全身性炎症が中枢性炎症を誘発することもある。
ミクログリアは、悪化した炎症反応[273]で、その結果、二次的な炎症性の障害により敏感になるように、アルツハイマー病の脳でプライミングされている。高脂肪食は、アミロイドβとタウの高リン酸化、および中枢性インスリン抵抗性[274]を含む深遠な神経炎症と加速されたアルツハイマー病病理学、その結果、全身性の炎症を誘導するためにAPP/PS1マウスモデルで使用することができる。
神経細胞のインスリン抵抗性のメカニズムは、アミロイドβオリゴマーがミクログリアの活性化を誘導し、それによってTNF-αを含む多数の炎症性サイトカインが放出されることと類似しているようである[275]。アミロイドβによるミクログリアの活性化は、ファゴサイトーシスを介してアミロイドβの負担を軽減するための適応的な生理学的反応であるが、慢性炎症は、アルツハイマー病の病態を悪化させ、代謝異常をもたらし、その結果、病因をさらに悪化させる。これらのデータは、アルツハイマー病とDMの間で共有されている炎症メカニズムに関連した分子経路と生化学的異常の間のリンクの証拠を提供している。
4.4.2. APOEと炎症
アポリポ蛋白質（ApoE）は、主に肝臓の末梢および中枢神経系のアストロサイトによって産生される。ApoEの主な役割は、コレステロール輸送、脂質輸送の調節、および脳内の損傷修復の補助であるが、ApoEはグルコース代謝にも役割を果たしている [276], [277]。後期発症型アルツハイマー病（高齢発症型アルツハイマー病）の最強の遺伝的危険因子であるApoE-ε4対立遺伝子は、アルツハイマー病患者の約40%に存在し[278]、代謝障害が認知症の進行に関与するリスクが増大していることから、ApoE-ε4,グルコース代謝、最近では炎症との関連は、これらの危険因子間で共有されている基礎となるメカニズムを理解する上で重要である。
最近の調査では、炎症と関連していることから、アルツハイマー病におけるApoEリスクの特に重要な側面が強調されている。Krasemannら、（2017）は、アミロイドβへの応答におけるミクログリア表現型の調節、および他の神経変性疾患におけるApoEシグナル伝達の役割を同定した[279]。さらに説得力があるのは、TREM2シグナルが、ミクログリアによるニューロンの非病原性への復帰とファゴサイトーシスの減少を媒介しているように見えることである。これは、アルツハイマー病発症の主要な危険因子の一つとミクログリア機能との間の全く新しい相互作用を示唆している。ApoEと炎症との関係を決定するために追加の研究が必要であるが、これは、アルツハイマー病の病理学を駆動する炎症の中心的な役割の別の例として役立つかもしれない。ApoE-ε4は、心血管疾患、動脈硬化、および2型糖尿病[280]を含む他のアルツハイマー病危険因子と相乗的に結合するように見える。これらの他の危険因子のそれぞれが脳内で誘発された免疫応答を含むように炎症がリスクの増加のための共通のスレッドである可能性が存在する。
5. まとめ
前述のセクションでは、アルツハイマー病における炎症の研究が過去10年間に行ってきた中心的な役割を強調し、アルツハイマー病の発症に寄与する可能性のある多くの相互に関連したメカニズムを強調している。アルツハイマー病の中核的な病態を加速させる炎症の役割を示す文献が増えるにつれ、持続的な炎症反応を標的とした治療アプローチの研究も重要になってくる。さらに、アルツハイマー病患者集団や前臨床モデル系を用いた広範な研究により、ミクログリアのシグナル伝達カスケードや、まだ十分に特徴づけられていない多数の受容体をさらに評価する必要がある。最近の仮説は、炎症がアルツハイマー病の病態を悪化させるという知見を超えて、アミロイドβによって誘発される炎症性反応がタウの病態の発症の種となる可能性があるという示唆にまで広がっていることを考えると、ミクログリアの反応がどのように制御されているか、そしてその反応をどのように修正するかを明らかにすることは、アルツハイマー病の潜在的な治療法において重要なトピックとなっている。
コンテキストの研究
1. システマティックレビュー
アルツハイマー病における炎症は、疾患の発症と進行に関与していると考えられる中心的な病態として浮上してきた。多くの研究では、脳内の持続的な炎症が他の中核的な病態を促進することが強調されており、炎症メカニズムは治療法開発のための実行可能なターゲットとなっている。以下のレビューでは、アルツハイマー病の発症に関与しているいくつかの炎症性メカニズムを強調している。我々 はまた、アルツハイマー病 の危険因子と炎症性メカニズムとの潜在的な相互作用の間のリンクを強調する。
2. 解釈
現在のレビューで我々 は炎症性シグナリングと アルツハイマー病 の進行の相互作用のカバレッジを提供する。我々 はまた、変更された炎症性シグナル伝達と アルツハイマー病 で観察される変化の間の接続を説明する可能性があるメカニズムの数を議論する。
3. 今後の方向性
このレビューでは、アルツハイマー病の病態のより良い理解を提供するだけでなく、治療および/またはアルツハイマー病の発症のための新しい治療標的として役立つ可能性があるいくつかの新しいメカニズムを強調している。