安価な抗うつ剤がCOVID-19治療薬として期待されるようになった経緯 – フルボキサミン

How a cheap antidepressant emerged as a promising Covid-19 treatment

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COVID-19治療薬の臨床試験では、そのほとんどがうまくいかなかった。大規模な新しい研究では、フルボキサミンが違うかもしれないことを示唆している。

By Kelsey Piper Aug 26, 2021, 1:50pm EDT

1年半前にCOVID-19の患者が診療所や病院に現れて以来、医師や研究者たちは治療方法を模索してきた。しかし、ほとんどの薬や治療法は、大規模な臨床試験で結果が出ないか、あるいは結果が出ても小さいものばかりで、うまくいかなかった。また、効果があったとしても、高価で投与が困難なものが多い。

昨年、トランプ大統領が熱狂的に支持したヒドロキシクロロキンは、測定可能な効果がないことが明らかになっている。モノクローナル抗体のような新薬は、免疫系の反応を模倣するタンパク質で、規制当局に承認されているが、医師が点滴や一連の注射で投与しなければならない。

しかし、科学者たちは研究をやめておらず、新しい大規模な臨床試験の結果は、彼らが何かを掴みつつあることを示唆している。マクマスター大学の研究者たちは、過去6ヶ月間に何千人もの患者を対象に行われた大規模な無作為化臨床試験において、8種類のCOVID-19治療薬を対照群と比較し、何が効果的であるかを調べた。

フルボキサミンは、米国食品医薬品局（FDA）がすでに安全性を認めている抗うつ剤で、ジェネリック医薬品として安価に製造できるものである。

この新しい結果は、昨年行われた小規模な試験での有望な結果に続くものである。これらの小規模試験では、フルボキサミンがCOVID-19患者の入院を減少させるのに非常に優れていることがわかったが、小規模試験では時として誤った良い結果が出ることがあるため、これらの結果は当然ながら多くの注意事項で抑えられてた。

TOGETHER試験と呼ばれる今回の試験は、試験全体で3,000人以上の患者を対象としており、そのうちフルボキサミン群は800人であった。著者らは、この研究をプレプリントとして今週発表したが、これはまだ査読中であることを意味する。

COVID-19の陽性反応が出た後、数日以内にフルボキサミンを投与された患者は、入院する可能性が31%低く、人工呼吸器を装着する可能性も同様に低かった。(COVID-19による死亡は非常に稀であるため、フルボキサミンがどの程度死亡を減少させるかについては、この研究ではエラーバーが大きく、結論を出すことは非常に困難である) この効果は、これまでに外来で行われたCOVID-19治療で発見されたものよりもはるかに大きい。

「これは大きな発見です」と、研究の共同執筆者であるマクマスター大学の健康科学教授、エド・ミルズは語ってくれた。「今回の発見は非常に大きなものです」

今回の結果が大きな意味を持つのは、フルボキサミンが安価で、すでに強迫性障害（OCD）に対してFDAの承認を受けているため、医師であれば臨床的判断でCOVID-19に処方することができるからである（いわゆる「適応外処方」）。錠剤なので、病院や医療従事者が投与する必要もない。

今回の結果はまだ発表されたばかりであり、世界中の臨床家がこの結果をよく見て、フルボキサミンを処方するかどうかを判断することになるだろうと思う。また、今後の研究によって、このエキサイティングな結果が緩和される可能性もある。

以下は、我々が知っていることである。本研究は、大規模でデザイン性の高い研究であり、同じ方向性を示した過去の研究を裏付けるものである。さらなる研究が必要であるが、この試験の結果は、すでにCOVID-19の治療方法を変え始めるかもしれない。また、研究者がこの薬剤を治療法として偶然発見した方法は、科学的プロセスや、人類がパンデミックと闘うために行われている、目に見えない、しばしば前触れのない仕事について、それ自体が価値のある話である。

COVID-19治療薬を取り巻く環境の変化

COVID-19治療薬は、2つのカテゴリーに分類される。1つは重度の病気に対する治療で、一般的には死亡のリスクを減らすために病院で投与される。もう1つは病気の発症に対する治療で、患者が全く入院する必要がない確率を減らすことが期待される。

FDAは様々なCOVID-19治療法に緊急承認を与えているが、多くの治療法はエビデンスが限られており、効果の大きさも小さい傾向にある。例えば、抗ウイルス剤の再利用には大きな期待が寄せられてた。これらの多くは日常的に投与されており、少なくとも1つは入院期間を短縮することが示されているが、死亡率に効果がないとする研究もある。

COVID-19から回復した人の血液たんぱく質を輸血する「回復期血漿」も同様である。1年以上にわたる研究の結果、これらの治療法は有効ではないと考えられているが、まだわからないことがたくさんある。

FDAは、COVID-19による深刻なリスクがある人を対象に、免疫システムがウイルスを撃退するために生成するタンパク質を模倣したモノクローナル抗体治療の緊急使用許可を出した。また、モノクローナル抗体は、静脈内に注入するか、4回の注射を連続して行うことになる。1回の投与で2,100ドルかかるが、米国では連邦政府が負担してくれるので、患者は無料で受けることができる。入院前の早い時期に投与するのが最も効果的なようで、そのような状況下では高い効果が期待できる。しかし、COVID-19の陽性反応が出たばかりで、まだ症状が軽い人を医療機関に連れて行き、点滴や4回の注射をするのは物流上の課題であり、コストや配送の難しさから、世界の多くの地域ではモノクローナル抗体は選択肢に入らない。

一方、強力な抗炎症薬であるコルチコステロイドには確かな実績がある。安価なステロイド剤であるデキサメタゾンを錠剤または点滴で投与すると、COVID-19で入院した患者の死亡リスクが減少するという研究結果がある。しかし、デキサメトンは免疫系を抑制する可能性があるため、ウイルスによる直接的な被害が懸念される病気の初期には推奨されていない。

これには大きな問題がある。そもそも、入院のリスクを減らすことができ、医療現場で医療従事者が投与する必要のない、安価な外来治療薬はどこにあるのであろうか？フルボキサミンはその穴を埋めることができると期待されている。

フルボキサミンの道のり、説明

フルボキサミンは抗うつ薬で、米国では主に強迫性障害の治療に処方されている。SSRIとは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤の略で、ゾロフト、プロザック、レクサプロなどの人気抗うつ剤と同じ種類の薬剤である。

これは、ゾロフト、プロザック、レクサプロなどの抗うつ剤と同じクラスの薬である。この薬は、一風変わった経路を経て、COVID-19治療薬として科学者たちの目に留まった。

今から数年前、新型コロナウイルスが最初の患者を感染させる前に、セントルイスにあるワシントン大学の精神科医アンジェラ・レイアースンは、細胞のストレス反応に影響を与えるウルフラム症候群という珍しい遺伝性疾患の患者を研究していた。彼女は、患者があるSSRIによく耐えられ、他のSSRIにはあまり耐えられないように見えることに気づき、その理由を解明するためにSSRIの化学的性質の違いを調べた。

その結果、よく効くSSRIの1つであるフルボキサミンが、細胞のストレス反応やサイトカイン（体に異常を知らせ、炎症を引き起こすタンパク質）の産生を制御する細胞内の受容体に結合することが判明した。バージニア大学の研究者は、フルボキサミンが動物の炎症を抑えることを発見した。Reiersen氏は、そのために患者に効果があったのではないかと考えた。

その後、パンデミックが発生した。コービッド-19で患者が苦しんでいるときに何が起こるかについての有力な理論は、病気によって損傷を受けた細胞が大量のサイトカインを放出し、肺に炎症を起こして呼吸困難に陥り、組織に持続的な損傷を与えるというものである。パンデミックの初期に、Reiersenはセントルイスのワシントン大学医学部の同僚に、斬新なアイデアを持ちかけた。フルボキサミンがCOVID-19の患者を救うかもしれない。

臨床研究の第一人者であるEric Lenze氏は、無作為化比較試験で検証することに同意した。「私は 2020年3月25日に彼にメールを送りました。そして、4月10日には試験を開始しました」とReiersenは話してくれた。

春から夏にかけて、COVID-19の患者を募集し、治療を行った。秋には結果が出た。152人の患者のうち、半分はプラセボ（薬ではなく砂糖の錠剤を投与）群、半分はフルボキサミン群で、プラセボ群では6人の患者が研究で定められた呼吸困難の閾値を満たした。フルボキサミン群では一人もいなかった。

COVID-19の症状を発症した直後にフルボキサミンの服用を開始した患者は、入院を必要とする可能性が31%低かった

この結果は、Journal of the American Medical Associationに掲載された。Reiersen氏は、「最も支持されているメカニズムは、抗炎症作用だと思います。フルボキサミンは、炎症に関与するサイトカインと呼ばれる化学物質のレベルを下げることができるので、肺の損傷を減らすことができるのです」。

結果は有望であったが、患者数は152人とそれほど多くない。Reiersen氏とLenze氏は、フルボキサミンがCOVID-19治療の第一選択薬になり得るという証拠を求めて、より大規模な臨床試験の募集を開始した。

その間にも、別の角度からのエビデンスが出てきた。カリフォルニア州で大量に発生した後、研究者たちは感染者にフルボキサミンを服用する選択肢を与えたが、65人が服用を選択し、48人が拒否した。65人が服用を選択し、48人が拒否した。服用した人で入院を必要とした人はいなかったが、拒否した人では6人が入院した。

フランスでは、TOGETHER研究とは関係のないパリ大学の精神医学研究者であるNicolas Hoertel氏が、特定の抗うつ薬を服用している患者が重度のCOVID-19を発症する可能性が低いという観察研究を行い、発表していた。「この効果は、フルボキサミンだけでなく、すべての抗うつ薬に当てはまるわけではない 」と彼は教えてくれた。

観察研究では、患者に特定の治療法を割り当てるのではなく、どのような治療を受けたか、どのような効果があったかを記録するだけである。無作為化を行わないので、例えば、抗うつ剤を服用している人とそうでない人との間に全身的な違いがある場合や、実験的な薬を試すことに同意した人が拒否した人よりも健康である場合には、誤解を招く可能性がある。このように、これらの研究の結果は決定的なものとは言えないが、追加のデータではある。

フルボキサミンに関する限られた有望な文献をもとに、マクマスター大学のEd Mills氏が運営し、主にブラジルで実施されたCOVID-19の治療に関する大規模な研究にフルボキサミンが採用された。「RECOVERY」や「SOLIDARITY」などの著名な大規模臨床試験に倣って「TOGETHER」と名付けられたこの試験では、メトホルミン（糖尿病治療薬)ヒドロキシクロロキン（抗マラリア薬)イベルメクチン（抗寄生虫薬）など、8つの治療法に患者が無作為に割り振られた。

研究チームは、8月6日、米国国立衛生研究所が主催するシンポジウムで結果を発表した。ほとんどの治療法が失敗に終わった。彼らの研究では、効果を検出できなかったのである。「コビットに対する多くの薬は、あまり効果がないのです」とミルズは私に言った。他の2つの治療法はまだ進行中であり、効果がある可能性を否定するには早すぎました。

しかし、フルボキサミンは別物であった。試験では、フルボキサミンは患者の転帰を大幅に改善した。このような効果を持つ最初の薬ではないが、提供のしやすさと価格から、特に豊かな世界の外では、患者のケアに桁違いの影響を与える可能性がある。

COVID-19の患者にフルボキサミンを勧めるのに十分な知見はあるのだろうか？

これまでの研究では、COVID-19の症状が出始めた患者にフルボキサミンが処方されていた。

TOGETHER試験では、通常、症状が出始めてから3日後に医師を訪ねて試験に登録し、薬またはプラセボの服用を開始した。

今回の試験結果は、COVID-19の症状がある人にフルボキサミンを推奨するよう、臨床診療を変更することを提案するほど強力なものであった。

Hoertel氏は、「我々は現在、技術的、臨床的な様々な種類の研究から、（特定の抗うつ剤による治療が）Covidに有効である可能性が非常に高いことを示す証拠を得ています。」とHoertelは述べている。「効果の可能性は非常に高いです。」

臨床推奨を変更するためには、治療法のリスクとベネフィットに関する十分な情報が必要だ。フルボキサミンは何十年も前に開発された薬剤であるため、そのリスクはすでに十分に理解されている。

「フルボキサミンの安全性と忍容性については、多くのことがわかっています」とLenze氏は私に言った。「フルボキサミンは、約4分の1の人に吐き気をもたらしますが、通常は軽度です。過剰摂取しても致命的ではありませんし、四半世紀以上の歴史があるので、安全性の問題で不愉快な思いをすることもないでしょう、ただの錠剤なので投与も簡単です。また、人々が服用するのを止めるような理由もありません」。

フルボキサミンが体内でどのように作用するかなど、科学者が知りたいことはまだある。また、この薬が入院や死亡をどの程度減少させるのかを正確に把握するには、より多くの証拠が必要である。しかし、マクマスター大学の研究では入院が31%減少していることから、Voxに話してくれた研究者たちは、その効果は実際にかなりのものであると考えている。

TOGETHER試験はまだ査読されていないが、私は多くの無関係な研究者と話をしたが、彼らはその結果を見て納得していた。

「少なくとも私の意見では、エド（ミルズ）の発見は薬が効くことを証明しています」とLenzeは私に言った。

「我々は皆、再利用された薬の有望な研究で痛い目にあってきたので、完全なデータを見るまで、そして他の研究を見るまで、最終的な判断を保留するのは非常に合理的です。」… ポール・サックスはNEJM Journal Watch Infectious Diseases誌で、「今回の研究の質の高さを考えると、すでにヒドロキシクロロキンや他社のものとは異なっているように感じます」と論じている。「我々はついに何かを掴んだのかもしれません。」

臨床試験データを見る際に考慮すべきもう1つの可能性は、出版バイアスである。結果が出た研究は出版されるが、結果が出なかった研究は出版されないことが多い。Lenze氏は、昨年実施した小規模なフルボキサミンの研究を大規模に再現しようとしているが、これまでのところ、最初に発見した入院の大幅な減少を検証することはできていない。主な理由は、米国におけるCOVID-19の臨床試験の募集がますます困難になっているためである。(TOGETHER試験では、ブラジルで募集することでこの問題を回避した）。)

もうひとつの心配は、変異株が開発されると同時に、COVID-19の治療法についての理解が陳腐化することである。TOGETHER研究のほとんどは、ブラジルでデルタ型が優勢になる前に行われた。フルボキサミンがデルタ型に効かないと考える強い理由はないが、効果の大きさが変わらないかどうかを確認するには、さらなる研究が必要である。

しかし、重要なことは、医師が患者にフルボキサミンを処方するために、すべての未解決の問題に答える必要はないということである。研究者たちは、「この薬は安全か？」と 「患者の転帰の有意な改善を示唆する証拠のバランスはあるか？」という質問に対する答えを持っている。この2つの点に関するエビデンスは説得力があるように見えるので、まだ多くのことを学ぶ必要があるものの、フルボキサミンを研究している研究者や臨床医は、この薬は良いアイデアであると言えると考えている。

COVID-19治療薬について、多くの医師や患者が抱く疑問の一つがある。「FDA承認されているか？”」フルボキサミンはFDAに承認されている – しかし、OCDに対してであって、COVID-19に対してではない。実際、Lenze氏は私に、「FDAがCovidに承認することはないと思います」と言った。「FDAがCovid用に承認しない理由は、Covid用として非常に有用な理由と全く同じです。誰もそれでお金を稼ぐことができないので、FDAに承認を訴えるためにお金を使う人はいないのです。」

医師は、FDAがある症状の治療薬として承認した薬を、臨床判断で別の症状の治療のために適応外で処方することができる。医師がそれをどのように感じるかは様々であろうが、一般的なことであり、米国の規制では十分に認められている。

COVID-19は、臨床試験のプロセスをどのように変えようとしているのか

フルボキサミンの登場について、もう一つ議論する価値があるのは、それが起こったプロセスである。それは、新しい治療法を見つける方法を変える、新しい臨床試験のアプローチである。

臨床試験の実施には長い時間がかかる。ほとんどの人は治験に参加できない。対象となる人を見つけ出し、募集して登録するには、時間と労力がかかる。

適度な効果の大きさを見つけ、その結果に自信を持つためには、何千人もの患者を登録する必要があるが、それは募集や実施に時間がかかることを意味し、COVID-19の場合、遅れは人命に関わることになる。このような規模の臨床試験には費用もかかる。TOGETHERは、シリコンバレーの億万長者パトリック・コリソン氏と経済学者タイラー・コーエン氏が、助成金を迅速に提供することでパンデミック対応を迅速化することを目的とした「Fast Grants」など、民間の慈善団体から資金提供を受けている。

ミルズ氏はこの1年間、コビッド-19の治療法の可能性をより早く検証するために、新しいアプローチの臨床試験を行ってきた。重要なのは、アダプティブ・プラットフォーム・トライアルと呼ばれる方法で、臨床試験を並行して行うことである。「複数の物質を同時に試験するマルチ・アームド・トライアルでは、対照群が1つで済みます。」「Covidの有用な試験に共通しているのは、アダプティブ・プラットフォーム試験であるということです」。

例えば、8つの臨床試験を8つの対照群で実施する場合、有益なサンプルを得るために何千人もの患者を必要とし、それには長い時間がかかる。しかし、1つの対照群を8つの実験群で共有すると、必要な患者数はほぼ半分になる。

この研究モデルでは、ある治療法が効かないことが証明された時点で、治療グループ間で患者を再配分する。そのため、最も有望な治療法については、より大きく、より説得力のあるサンプル数を確保することができる。ミルズ氏は、「早期に得られたデータに基づいて意思決定を行います。」「200人の患者を無作為に割り付けた後で、効いていることがわからなければ、それはあまり良い薬ではないでしょう。効果が出ていない薬は、すべて患者の無駄遣いです」。

フルボキサミンは、ミルズ氏らがテストした8つの治療法のうちの1つであった。他の治療法で効果が得られなかったため、時間の経過とともに、より多くの患者がフルボキサミン群に振り分けられ、研究者たちは最も有望と思われる薬剤についてより多くを知ることができた。

ミルズ氏によると、何が効果的で何が効果的でないかを迅速に把握するためには、この点が非常に重要だったという。「Covidが登場する前は、MDアンダーソン（ヒューストンのがん専門病院）だけがこのデザインを行っていました。」

ワクチンは素晴らしいが、治療法はこれまでと同様に必要とされている

COVID-19のワクチンが登場した今、治療法の開発競争は昨年よりも緊急性が低くなったように思えるかもしれない。しかし、研究者たちは、そのような考え方は間違いだと言う。

ワクチンの普及率は、ほとんどの豊かな国で60〜70%程度にとどまっており、デルタ・変異株はウイルスがまだ広がっていることを意味している。効果的な治療法があれば、病院が手一杯になっている場所で入院する人が劇的に減ることになる。

貧しい国々では、状況はより厳しいものとなっている。ワクチンはまだ広く普及しておらず、大規模なワクチン接種の見通しは厳しいものがある。また、COVID-19の既存の治療法の多くは、世界の貧困層には手の届かないものである。そこで、フルボキサミンの出番となるわけである。

「モノクローナル抗体の場合、1回の投与で2,000ドルです。我々の薬は4ドルです。また、サプライチェーンもシンプルになります。フルボキサミンは冷凍庫に保管する必要がなく、有効期限も短く、安価に大量生産が可能です。フルボキサミンがCOVID-19患者の健康に役立つことが継続的に証明されれば、貧困国でも広く入手できるようになり、デルタを乗り切ることができるかもしれません。」

新しい治療法を発見するための戦いは、まだ終わっていない。私がミルズ氏と話したときには、英国で行われた研究で、安価で広く入手できるもう一つの薬であるステロイド吸入器が、COVID-19による入院を減少させるという結果が出たことを喜んでった。また、ステロイドとフルボキサミンの両方を服用した場合に、より大きな効果が得られるかどうかを調べるために、患者を登録しているところである。「安価で広く利用できる早期治療薬がない状態から、2つの薬がある状態になりました。この2つを一緒に使うとどうなるでしょうか」。

この問いに対する答えは、世界的に見てもまだ数ヶ月の研究期間しかない。しかし、今日のような部分的な答えでも、患者によっては大きな違いを生むかもしれない。