アルツハイマー病から見たHDL

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脂質代謝

HDL from an Alzheimer’s disease perspective

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6530968/

要旨

レビューの目的

HDLとアルツハイマー病に関する現在の知見を概観し、HDLの血管保護機能に焦点を当て、アルツハイマー病の血管障害に対するバイオマーカーや治療ターゲットとしての可能性を検討した。

最近の知見

多くの疫学研究では、循環HDLレベルがアルツハイマー病リスクの低下と関連していることが観察されている。しかし、現在では、HDLコレステロール(HDL-C)のレベルよりもHDLの機能の方が有益であることが理解されている。

動物モデル研究では、HDLが記憶障害、神経炎症、脳アミロイド血管症(脳アミロイド血管症)から保護することが示されている。

ヒトの血液脳関門(BBB)の最先端の3Dモデルを用いた試験管内試験研究では、HDLが血管内のアミロイドβ蓄積を減少させ、アミロイドβ誘発性内皮炎症を減衰させることが確認されている。HDLをベースとした治療薬はアルツハイマー病を対象とした臨床試験は行われていないが、HDL製剤は冠動脈疾患や動脈硬化症を対象とした先進的な臨床試験が行われており、アルツハイマー病の治療に活用できる可能性があると考えられる。

概要

ヒトの研究、動物モデル、バイオエンジニアリングされた動脈からの証拠は、HDLがアルツハイマー病の脳血管機能障害から保護するという仮説を支持している。アルツハイマー病に関連するHDL機能のアッセイは、脳血管の健康の望ましいバイオマーカーであるかもしれない。また、HDLをベースとした治療法は、単独または併用によるアルツハイマー病の治療法としても注目されている。

キーワード

アルツハイマー病、血液脳関門、脳アミロイド血管症、脳血管系、認知症、HDL

はじめに

アルツハイマー病は、4,400万人以上が罹患し、6,000億ドル以上の経済的負担を抱える老年性認知症の第一の原因となっている[1]。アルツハイマー病の特徴であるβアミロイド(アミロイドβ)斑や神経原線維のもつれに加え、アルツハイマー病脳の60-90%には脳血管疾患が認められている[2]。数十年にわたる有望な研究にもかかわらず、アルツハイマー病に効果的な疾患修飾薬は存在しない[3]。これは、アミロイドとタウの障害、神経炎症と脳血管障害の複雑な相互作用、アルツハイマー病の定義と病期分類の重要な課題に起因している可能性がある。

ヒト、動物、およびin-vitroモデルでの研究は、血管保護特性が確立されている循環HDLが、アルツハイマー病における脳血管機能障害に対する回復力も提供する可能性があるという仮説を支持している。本レビューでは、これらのデータを統合し、脳血管の健康状態のバイオマーカーとしてHDL機能アッセイを開発し、アルツハイマー病に対するHDLをベースとした治療法を評価する臨床試験を検討する根拠とする。

ボックス1

脳卒中とアルツハイマー病との関係

脳は全身のわずか2%しかないにもかかわらず、総心拍出量の約20%を消費する [4]。脳の代謝活動が高く、ブドウ糖貯蔵量が不足しているため、酸素とブドウ糖の流入を可能にし、イオンバランスを維持し、神経毒性のある老廃物を除去するために、大規模な血管拡張が必要である[5]。認知症のほとんどの症例では、脳血管機能の低下の背景にある可能性のある血管障害を呈している[6]。アルツハイマー病における脳血管機能障害の病理組織学的証拠としては、動脈や前頭葉の変形[7]、血管密度の低下[8,9]、血管のねじれ[9]、内皮細胞を欠いた血管残骸[10-12]などが挙げられる。National Alzheimer’s Coordinating CenterやRigious Orders Study、Rush Memory and Aging Projectによる大規模な剖検研究では、マクロ梗塞とミクロ梗塞、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症の負担が大きいことが明らかになっている。および脳アミロイド血管症(脳アミロイド血管症)は、他の神経変性疾患と比較してアルツハイマー病では[6]、梗塞やより重度の動脈硬化や動脈硬化を有する症例では、それぞれアルツハイマー病リスクが増加している[13]。

アルツハイマー病神経画像化イニシアチブから得られた7700枚のマルチモダリティ画像を解析した結果、アルツハイマー病の初期イベントとして脳血管機能障害が同定された。この研究では、動脈スピンラベリングMRIで測定された脳血流(脳血流)の変化を、アルツハイマー病におけるアミロイド、構造、代謝、および機能的な脳の変化の進行と比較した[14▪]。他の研究では、経頭蓋ドップラーで測定された脳血流が低下した被験者で認知症リスクが高いことを発見している[15]や、MRIで観察された微小血流のある人では認知症リスクが高いことを発見している[16,17]。脈波伝播速度で測定される動脈硬化の増大は、PET画像上でのアミロイドβ負荷の増大、特定の脳領域での脳体積の減少、MRI上での白質肥大(白質肥大)の増大と関連している[18]。動的造影MRIでは、海馬の血液脳関門(BBB)破壊は年齢に依存しており、軽度認知障害(MCI)で悪化し[19]、アミロイドβやタウのバイオマーカーの変化とは無関係に認知障害の初期段階で発生することが示されている[20▪]。脳血流の障害と脳小血管疾患を評価するMRIシーケンスは、アルツハイマー病の生物学的定義を提供するために国立加齢医学研究所(NIA-AA)によって開発された新しいアミロイド、タウ、神経変性(ATN)研究フレームワークの血管バイオマーカーとして提案された[21]。

脳血管系は、LDL受容体関連タンパク質(LRP1)p-糖タンパク質、LDLRを含む様々な受容体が関与する過程で、脳内皮細胞を横切って活発に輸送され、脳からアミロイドβを除去する上で極めて重要な役割を果たしている。アミロイドβはまた、平滑筋細胞の基底膜に沿って中・大動脈の血管周囲ドレナージを介して脳から排出される[22]。脳血管経路を介したアミロイドβクリアランスの障害は脳アミロイド血管症に寄与する可能性がある[23]。

アルツハイマー病における血管合併症

アルツハイマー病における血管系の重要性は、心血管疾患(心血管疾患)とアルツハイマー病リスクの関連性によってさらに支持されている[24-26]。ヒトアポリポ蛋白E(apoE)の遺伝子変異はアルツハイマー病リスクを増加させ、アルツハイマー病発症年齢を低下させ、APOE-ε4は有害、APOE-ε3は中性、APOE-ε2は保護的である[27]。アミロイド生成の促進[28]に加えて、APOE-ε4は脳血流、脳アミロイド血管症、脳血管炎症、神経血管結合の変化、BBB漏出性、および心代謝リスク因子に対する脳血管の回復力の低下に寄与する([29,30]でレビュー)。アルツハイマー病と心血管疾患はまた、年齢、性別、喫煙、血圧、身体活動、血中脂質、およびII型糖尿病(2型糖尿病M)を含む多くの心代謝危険因子を共有している[31▪,32,33]。これらの因子のいくつかは、心血管リスク因子老化と認知症リスクスコアに組み合わされており、これは、健康な成人の実行機能、視覚知覚、構築、白質肥大、脳脊髄液 アミロイドβ、タウと相関している[34]。さらに、集団ベースのRotterdam Studyでは、MRIベースの脳小血管疾患スコアがより大きな認知症リスクと関連していることが明らかになり[35]、Framingham心血管系リスクプロファイルスコアは、24ヵ月以内にMCIからアルツハイマー病への転化を予測することが明らかになった[36]。

HDLおよび血管抵抗性

循環中のHDLは、コレステロールの逆輸送に重要な役割を果たすことで最もよく知られている[37]。HDL上で同定されている95種類のタンパク質のうち、脂質代謝に関与しているのはわずか3分の1[38]であるが[39,40]、その他のタンパク質はプロテアーゼ阻害、補体調節、止血、炎症などに関与している[41]。HDLの血管保護機能としては、内皮一酸化窒素(NO)合成酵素活性の促進、炎症の抑制、血管接着分子の発現抑制などが知られている[42-46]。重要なことに、加齢や血管疾患はこれらの機能を損なう可能性がある[42,47-49]。

HDLおよび血管抵抗性に関する混合遺伝学的証拠

メンデルランダム化は、リスク因子に影響を与えるランダムに分布した遺伝的変異に基づいて疾患リスクがどのように変化するかを測定することにより、疾患リスクに対する修飾可能なリスク因子の因果関係を決定することを目的としている[50]。血漿中HDL-C濃度の高さが心臓病死亡率の低下と関連していることはよく知られているが [51]、メンデルランダム化はこの関係の因果関係を疑問視している。HDL-Cに関連する遺伝的変異は冠動脈性心疾患(CHD)心筋梗塞、頸動脈動脈硬化症のリスクを変化させないことがいくつかのグループによって報告されているが [52-54]、ある研究では、HDL-Cに関連するすべての既知の遺伝的変異に基づく対立遺伝子スコアがCHDリスクと有意に関連していることが明らかにされた [52]。2つのメンデルランダム化研究では、HDL-Cレベルがアルツハイマー病リスクと因果関係がないことが示唆されている[55,56]。重要なことは、これらの研究では、疾患リスクと特定の遺伝子によって媒介されるHDL-Cレベルの上昇との間の因果関係のみに焦点を当てていることであり、疾患中に起こりうるHDL機能と組成の複雑な変化や、疾患リスクの優れた予測因子となる可能性を考慮していないことである[47-49,57-62]。最近、アルツハイマー病を対象とした2つの大規模なゲノムワイド関連研究(GWAS)では、リポタンパク質代謝とHDL粒子遺伝子がアルツハイマー病リスクと有意に関連していることが明らかになった。これらの遺伝子セットに含まれる遺伝子は、HDL生合成タンパク質とHDLタンパク質成分、例えばAPOE、ABCA1,APOC1,APOM、APOA2,PON1,CLU、LCAT、CETP、およびAPOAIをコードしている[63,64]。

アルツハイマー病に対するHDLの保護効果に関する疫学的証拠

アルツハイマー病はHDLコレステロール(HDL-C)やHDLの主要なタンパク質成分であるアポA-Iのレベルが高いほどリスクが減衰することがいくつかの研究で示されている[65]。アルツハイマー病患者では血清中のアポA-IとHDL-Cのレベルが有意に低く、Mini Mental State Examination (MMSE)スコアとは逆相関していることが横断的な研究で示されている[66,67]。

アミロイドβクリアランスにおけるHDLの役割は、脳アミロイド血管症患者では血漿アポA-Iとアミロイドβ40の間に正の相関があり[68]、PETでは認知機能正常者では血漿HDL-Cと脳アミロイド負荷との間に逆相関があることから示唆されている[69]。

認知症のない人では、HDL-Cレベルとワーキングメモリ[70,71]、MMSEスコア[70]、言語学習スコア[71]との間に正の相関が認められている。Honolulu-Agingの前向き研究では、日系男性929人を追跡調査し、ベースライン時の血漿中アポA-I値が最も高い四分位の人が16年後の認知症リスクが最も低いことを明らかにした[72]。

同様に、ニューヨークの高齢者 1130 人を中央値で 4 年間追跡したコホートでは、ベースラインの HDL-C が最も高 い人はアルツハイマー病のリスクを減少させ[73]、ボルチモア高齢化縦断研究では、ベースラインの HDL-C が高 い人は 20 年後に認知機能障害と脳容積の減少から保護されている[74▪]。

 

しかし、1100人の高齢者参加者を対象としたFramingham研究[75]やスペインの非高齢者の小規模コホート[76]を含む他の横断的研究や、Adult Changes in Thought研究や認知的に正常な高齢女性を対象とした2つの研究[77-80]を含む前向き研究では、HDL-Cと認知機能障害との間には関係がないことが明らかになった。ベースライン年齢と追跡期間の長さがこれらの矛盾を説明している可能性がある [72,78]。実際、10 年以上のフォローアップ期間を持つ上記の研究では、HDL-C レベルとアルツハイマー病リスクとの間に有意な関連が見出された [72,74▪]が、10 年未満のフォローアップ期間を持つ研究では見出されなかった [78,80]。さらに、中年期のベースラインのHDL-C値を測定した群では、いずれもアルツハイマー病リスクとの間に有意な関連が認められている[67,71,72]が、70歳以上の被験者をベースラインで測定した群ではそうではなかった[79,80]。したがって、HDLがアルツハイマー病リスクに最も大きな影響を及ぼすのは中年期であると考えられる。

HDLがアルツハイマー病リスクにどのような影響を及ぼすのかは不明である。多くのHDL関連タンパク質、例えばapoA-I、apoJ、apoE、apoC-III、apoD、apoA-IVは脳実質、脳脊髄液(脳脊髄液)レプトメニンジア動脈の脳血管内膜に存在している[81-84]。apoEを除いて、これらのタンパク質の脳脊髄液レベルは血漿中のそれぞれのレベルと中程度の相関があり、末梢から脳への輸送または拡散を示唆している。HDLはスカベンジャー受容体(SR)-BIを介してヒトの脳微小血管内皮細胞を介して輸送されることが報告されており[85]、脳脊髄液リポ蛋白質の密度は血漿HDLと同様である[86]が、HDLが生体内で無傷の粒子として脳に入るという証拠は現在のところない。したがって、HDLは主に脳血管内腔や内膜から作用する循環因子として、間接的に脳の健康に影響を与えている可能性がある(図11)。

図1

アルツハイマー病に関連するHDLの血管保護機能 HDLには少なくとも4つの特徴的な機能があり、アルツハイマー病を予防する可能性があることが示されている。

  • HDLは、脳アミロイド血管症(脳アミロイド血管症)と呼ばれる脳血管におけるアミロイドβの病的蓄積を抑制する。
  • HDLは、アルツハイマー病におけるアミロイドβやプロ炎症性サイトカインによって誘導される血管の炎症やグローバルな神経炎症を抑制する。
  • HDLは脳内皮細胞からの一酸化窒素の産生を刺激する。
  • HDLはアミロイドβの線維化を遅らせる。

球状の大きなHDLは血液脳関門を通過しにくいが、アポA-Iは脈絡叢の血液-脳脊髄液関門を介して脳にアクセスできる。脳内のHDL様粒子は主にアポEをベースにしている。アポEは、ヒトでは、アポE2,アポE3,アポE4の3つのアイソフォームで存在する。APOε4は、遅発性アルツハイマー病の主要な遺伝的危険因子であり、apoE4は、脳外へのアミロイドβの輸送を遅延させ、血液脳関門の破壊を促進し、神経炎症を増加させるなど、いくつかの有害な機能を持っている。また、アポEはアポA-Iとともに脳脊髄液にも存在する。

アミロイドβ、アミロイドβ、apoA-I、アポリポ蛋白質A-I、apoE、アポリポ蛋白質E、BBB、血液脳関門、脳脊髄液、脳脊髄液、HDL、高密度リポ蛋白質、LDLR、低密度リポ蛋白質受容体、LRP-1,低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質1。


ADモデルにおけるHDLの血管保護機能

アミロイドを発生させるように遺伝子操作されたマウスを用いた研究では、HDLレベルがアルツハイマー病関連の転帰にどのように影響するかが検討されてきた。一般的なADモデルであるAPP/PS1マウスでは、アポA-Iを遺伝子的に切除することで記憶障害が悪化し、脳アミロイド血管症が増加した[87]が、実質的なアミロイドβプラーク負荷は変化しなかった[87,88]。逆に、トランスジェニックアポA-Iを過剰発現させたAPP/PS1マウスは、記憶障害、脳アミロイド血管症、神経炎症の減衰を示した[89]。ADマウスにHDLをベースとした治療薬を投与したところ、同様の結果が得られた [90-93]。

これらの研究は、HDLがアルツハイマー病における脳血管機能障害からどのように保護するかの理解に貢献しているが、げっ歯類とヒトでは循環リポ蛋白質の分布に違いがあるため、これらの研究は中程度のトランスレーショナルな価値しかないかもしれない。マウスでは、循環脂質は主にHDLによって運ばれているのに対し、ヒトではLDLによって運ばれている[94]。これらの違いは、一部では、コレステロールエステル転移タンパク質(CETP)の活性に支配されている。CETPは、リポタンパク質のサブクラス間でのコレステロールエステルとトリグリセリドの交換を促進し、CETP活性が高いとHDL-Cレベルの低下と関連している[95]。しかし、マウスやラットはCETPを発現しておらず、これが高いHDL-Cレベルの原因の一部となっている可能性がある[96]。ヒトCETPを発現するように遺伝子操作されたマウスでは、マウスとヒトの両方のアポA-Iの存在下でHDLの用量依存的な低下が見られたが、他のリポタンパク質プールでは変化は見られなかった[96,97]。さらに、マウスとヒトのAPOE遺伝子は実質的に異なっており[98]、ヒトAPOEアイソフォームを発現する標的置換マウスやトランスジェニックマウスを開発するための広範な努力がなされてきた[99-105]が、これらのモデルでは循環HDLが高レベルであるため、脳血管障害が過小評価されている可能性がある。我々の知る限りでは、アルツハイマー病の血管障害に関するマウスモデルの予測力を向上させるために、ヒトapoE、apoA-I、CETP、APP、およびタウの発現を組み合わせた動物モデルを作成するための協調的な努力は行われていない。

試験管内試験モデルにおけるhdl介在性血管保護機構の研究

したがって、解剖学的および生理学的にヒトと類似性を保持するヒトベースの血管モデルを開発することは、マウスからヒトへの研究の翻訳の難しさを克服するために非常に望ましいことである。多くのBBB研究は、初代、不死化、または多能性幹細胞由来のヒト脳内皮細胞の2次元(2D)細胞培養を用いて行われてきた[106-114]。しかし、細胞は2D環境と比較して3Dでは異なる挙動を示すため[115]、3D BBBモデルが優れていると考えられている。トランスウェルシステムは、透過性アッセイのための再現性の高いモデルを提供するが [116,117]、複雑な細胞-細胞間および細胞-マトリックス相互作用を欠いている。ヒト初代脳内皮細胞、周皮細胞、およびアストロサイトの多細胞スフェロイドは、BBB様構造[118,119]に自発的に自己組織化するが、灌流性はない。いくつかの 「臓器オンチップ アプローチ」は、ヒトの脳内皮細胞[120]で初代マウスニューロンとグリア細胞を培養するマイクロ流体モデルから始まり、これらの障壁を克服するために開発されている。また、iPSC 由来の内皮細胞、初代周皮細胞、およびアストロサイトを用いた完全ヒトベースのシステムも開発されている[121▪]。Maozら[122▪]は、BBBチップと脳チップを接続する革新的なマイクロ流体システムを開発したが、このモデルでは神経血管ユニットの細胞間の解剖学的な接続が欠けている。我々のグループは、ヒトの一次内皮細胞、平滑筋細胞、アストロサイト[123▪,124▪]で構成された足場誘導型ダイナミックパルスフローバイオリアクターシステムを使用して、3Dバイオエンジニアリングされたヒト血管モデルを開発した。これらの人工組織は、ネイティブの末梢動脈及び脳動脈の組織学的特徴を示し、脳アミロイド血管症及び血管炎症のモデルに使用することができる。このモデルはまた、脳血管に対するHDLの4つの有益な機能、すなわち、アミロイドβ誘発性内皮活性化の防止、アミロイドβ血管蓄積の減少、アミロイドβを可溶性状態に維持すること、および内皮NO分泌の誘導[123▪,124▪,125]を調べるためにも使用することができる(図11)。

アルツハイマー病の血管障害に対する潜在的な治療薬としてのHDLを評価するための考察

上述したヒト、動物、およびin-vitroでの研究は、BBBを保護または修復するHDLベースの治療アプローチを支持するものである。心血管疾患に対するいくつかのHDLベースの治療薬が臨床試験に進み、安全性と有効性の両方のデータを有している(表(表1).1)。組換えアポA-Iタンパク質CER-001 [126-128]、D-4F [129,130]やL-4F [131]などのアポA-I模倣薬、血漿由来のアポA-I製剤CSL-112 [132]、および患者由来のアポA-Iの自家投与[133]は、いずれも急性冠症候群または安定型CHDを対象とした第I相臨床試験で良好な忍容性を示した。これらの薬剤の多くは、動脈硬化の減少[126-128]やHDL機能の改善[131]という主要アウトカムを満たさなかったために開発が中止されたが、CSL-112と自己由来アポA-Iの投与は有望であり、現在第III相試験が進行中である(NCT03473223,NCT03135184)。

表1  心血管疾患を対象とした臨床試験中のHDLベースの治療薬、認知症を対象とした研究中の治療薬

表示 HDLターゲティングアプローチ 薬の種類 薬名 調査対象母集団 安全性 有効性 参考文献
循環器疾患 直接 組換えapoA-I CER-001 急性冠症候群 問題ない アテローム性動脈硬化症の改善なし  ]
ApoA-I模倣 D-4F 冠状動脈性心臓病 問題ない HDLの改善された抗炎症活性  ]
L-4F 冠状動脈性心臓病 問題ない HDL機能の改善なし  ]
再構成されたHDL CSL-112 急性冠症候群 問題ない HDLのコレステロール流出機能を改善する可能性がある  ]
自家投与 急性冠症候群 問題ない アテローム性動脈硬化症を軽減する傾向がある  ]
間接 ApoA-I転写インデューサー RVX-208 アテローム性動脈硬化症 肝臓のトランスアミナーゼレベルの上昇 アテローム性動脈硬化症の改善なし  ]
LCAT組換えタンパク質 ACP-501 安定したアテローム性動脈硬化症 問題ない HDL代謝の改善  ]
ナイアシン ナイアシン 心血管疾患イベント フラッシング 減少した心血管疾患イベント、HDLとは独立している可能性がある  ]
CETP阻害剤 ダルセトラピブ 急性冠症候群 問題ない 心血管イベントへの影響なし  ]
エヴァセトラピブ 高リスクの血管疾患 問題ない 心血管イベントへの影響なし  ]
トルセトラピブ 冠状動脈イベントのリスクが高い 死亡率と罹患率の増加 心血管イベントのリスクの増加  ]
アナセトラピブ アテローム性動脈硬化症 問題ない 主要な冠状動脈イベントの減少  ]
認知症 間接 スタチン いろいろ 認知症 短期記憶障害の可能性 将来の試験の改善、RCTの改善なし  ]
ナイアシン ナイアシン 認知症 フラッシング 後ろ向き研究における保護効果  ]
ABCA1モジュレーター ベキサロテン 認知症 問題ない 脳脊髄液 apoEの上昇、認知機能の改善なし  ]
ABCA1,ATP結合カセットトランスポーターA1;apoA-I、アポリポ蛋白質A-I;apoE、アポリポ蛋白質E;CETP、コレステリルエステル転移蛋白質;脳脊髄液、脳脊髄液;LCAT、レシチン-コレステロール-アシル転移酵素;RCT、無作為化対照試験。

間接的なHDLベースの治療薬としては、アポA-I転写アップレギュレーターRVX-208,レシチン-コレステロールアシル転移酵素(LCAT)組換えタンパク質ACP-501,ナイアシン、およびCETP阻害剤が挙げられる(表1.1)。RVX-208はアテローム性動脈硬化症に対する有効性を欠き、肝トランスアミナーゼ値の用量依存的な上昇を引き起こした[134,135]。ACP-501は安定したCHD患者において良好な忍容性を示し[136]、現在、心血管疾患患者におけるアポリポタンパクB代謝への効果を評価する第II相試験が進行中である(NCT03773172)。初期の試験ではナイアシン治療が心血管イベントとアテローム性動脈硬化症を減少させることが示唆されていたが[137]、2つの大規模無作為化比較試験(RCT)は有効性の欠如により中止された[138,139]。CETP阻害薬のいくつかの試験は、トルセトラピブの場合の死亡率の増加など、無益または安全性の問題を理由に早期に中止された[140-142]。しかし、強力なCETP阻害薬であるアナセトラピブの最新の第III相試験では、有害作用は認められず、主要な冠動脈イベントは減少した[143]。CETP阻害薬は、特にAPOE4キャリアにおいて、特定のCETP多型がアルツハイマー病のリスクや記憶力低下と関連していることから、アルツハイマー病への再利用に特に有用である可能性がある[144-146]。

動物モデルを用いたアルツハイマー病関連アウトカムに対するHDLベースの治療薬の評価

アルツハイマー病の臨床試験ではHDLをベースとした治療法はテストされていないが、ADマウスではいくつかの前臨床試験が行われている。再構成HDLの静脈内投与は、APP/PS1マウス[90]とSAMP8マウス[90]において、脳の可溶性アミロイドβレベルを低下させ、微小膠原病と記憶障害を減少させた[91]。組換えアポA-Iミラノを静脈内投与したAPP23マウスでは、微小膠原病、アミロイドβ沈着、および脳アミロイド血管症が減少した[93]。D-4Fの経口投与は、APPswe/PS1ΔE9マウスにおいて、記憶力、アミロイドβ沈着、ミクログリオーシス、アストログリオーシス、および他の炎症マーカーを改善した[92]。アルツハイマー病以外では、中大脳動脈閉塞後のD-4F治療は神経炎症と白質損傷を減少させ[147]、D-4Fはアテローム性動脈硬化マウスの認知を改善し、脳動脈の炎症を減少させた[148]。

認知症の予防と治療のための追加の脂質修飾治療薬

HDLを直接標的としない脂質修飾アプローチもまた、アルツハイマー病に関心があるかもしれない(表(表1).1)。スタチンは3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル-コエンザイムA(HMG-CoA)還元酵素を阻害してコレステロール合成を阻害し、HDL:LDL比を微妙に増加させる [149]。

メタアナリシスでは、プロスペクティブ試験ではスタチンの使用が認知症リスクを低下させることが示唆されているが[150-152]、2つの大規模RCTではそうではない[150,153]。ナイアシンに関するレトロスペクティブなコホート研究では、若年成人期の高摂取量が25年後の認知機能のいくつかの尺度を改善したことが明らかにされている[154]が、高摂取量の高齢者では6年間の追跡調査でアルツハイマー病と認知機能低下のリスクが減少した[155]が、これらの研究では血中ナイアシン濃度の直接測定は行われていない。

肝臓-x受容体(LXR)やレチノイド-x受容体(RXR)アゴニストなどのATP結合カセットA1(ABCA1)を標的とする薬物は、HDLの生合成の律速段階にABCA1介在性の排出が関与しているため、もう一つの間接的なHDLベースの治療法の可能性がある [156-158]。LXRおよびRXRアゴニストは、アルツハイマー病動物モデルにおいて、血漿HDL-Cレベル[159-162]、中枢神経系(中枢神経系)のapoE脂質化、および認知機能を増加させる(レビューは[163]を参照)。

重大な肝毒性および全身性の副作用は、LXR/RXRアゴニストの直接的な臨床開発を妨げてきたが[164-166]、新規のLXR非依存性ABCA1モジュレーターはこれらの責任を回避できるかもしれないが[167]。臨床試験に到達した最初のABCA1標的化合物はRXRアゴニストのベキサロテンであり、第I相試験では脳脊髄液 apoEレベルを上昇させたが、バイオアベイラビリティは低かった[168](表(表11))。

アルツハイマー病における脳血管を保護し、修復するための潜在的な治療法としてのHDLの増強

いくつかのHDLをベースとした治療薬が臨床試験で安全性が確認されていることから、これらの治療薬がアルツハイマー病に再利用される可能性があることが示唆されている。特に、HDL は、マウスモデル[87,89,92,93,169]及び 3D バイオエンジニアリングされたヒト動脈[123▪,124▪,125]におけるその効果に基づき、脳アミロイド血管症 及びアルツハイマー病関連の神経炎症を予防することに関心があるかもしれない。HDLは、薬物送達におけるBBB透過性の問題を克服するために、薬物やマイクロRNAのキャリアとしても開発される可能性がある。すでに、アミロイドβを標的とした薬剤を担持した再構成HDLがADマウスの脳内に入り、アミロイドーシスを減少させ、記憶力を改善することが示されている[170]。

HDLはアルツハイマー病の血管性合併症を予測するバイオマーカーとして期待されている。

アルツハイマー病のバイオマーカー研究は、生きている人のアミロイドβとタウの沈着を可視化するイメージング技術の開発や、流体バイオマーカーの感度と特異性のブレークスルーにより、近年急速に進展している[171]。HDLはアルツハイマー病患者の血液から分離され、試験管内試験でアッセイされるので、脳血管障害、特に脳アミロイド血管症、微小梗塞、白質肥大などの脳血管障害と相関がある場合には、脳血管の健康を特異的に報告するHDLベースのアッセイを開発することが可能かもしれない。繰り返しになるが、HDLが生体内試験でインタクトな粒子として脳実質に入ることができるという証拠は現在のところないが、代わりに脳血管の内腔を循環するHDLが血管の健康に影響を与えて脳の健康に影響を与えることが提案されている。HDLの組成と機能は、加齢や2型糖尿病M、Cアルツハイマー病患者において変化することがよく理解されている[47-49,57-60]。また、アルツハイマー病患者のHDLでは、コレステロールの流出や抗炎症活性の低下も観察されている[172,173]。このような HDL 機能の変化、又は 脳アミロイド血管症 の調節、アミロイドβ誘発性内皮活性化の減衰、アミロイドβ溶解度の維持、及び NO 分泌の促進を含む他のアルツハイマー病関連機能 [123▪,124▪,125] は、アルツハイマー病の予測又は予後のバイオマーカーとして機能する可能性を持っている。

予測バイオマーカーは、患者集団を特定の治療戦略から恩恵を受けるであろうサブ集団に層別化するために使用されている[174]。脳血管機能障害を報告するHDL機能検査は、血管特異的治療の恩恵を受けるアルツハイマー病患者の予測バイオマーカーとして機能する可能性がある。また、HDL機能が抗アミロイドβ免疫療法による血管内アミロイドβクリアランスに起因するアミロイド関連画像異常(ARIA)のリスク、進行、消失を予測できるかどうかについても、興味深い評価が必要である[175]。HDL機能アッセイは予後のバイオマーカーとしても機能する可能性がある。修復不能な神経変性が起こる前にアルツハイマー病を診断することは、この病気を治療する上で大きな障害となる。既存のバイオマーカーよりも早期に患者のアルツハイマー病への進行を予測できる予後予測バイオマーカーが解決策となる可能性がある[171]。血管機能障害はアルツハイマー病の初期に起こるので[14▪,20▪,21,176]、脳血管機能障害を示すバイオマーカーは認知機能の低下を予測する上でかなりの可能性を秘めている。したがって、HDLをベースとした測定がアルツハイマー病の血管構成要素の予後精度を向上させるかどうかを判断するために、HDL機能の経時的変化を評価することが重要である。

HDL関連タンパク質のレベルがアルツハイマー病のバイオマーカーになるかどうかは、あまり明らかになっていない。循環中のアポA-Iレベルは、多くの研究[72,73,74▪]において、将来の認知症のリスクと否定的に関連しているが、全ての研究[77-80]ではない。さらに、血清アポA-Iを含むパネルはMCIに対して高い感度と特異性を持つことが示されているが [177,178]、多タンパク質アルツハイマー病のバイオマーカーパネルを開発するために採用された非標的プロテオミクス解析ではHDL関連タンパク質のヒットはなかった [179]。HDL関連タンパク質レベルと脳血管機能障害を調査した初期の研究では、アルツハイマー病、MCI、および重度の脳血流障害を有する対照群では血清アポA-Iレベルが有意に低いことが明らかになっている[178]。他の研究では、apoEを含むHDL粒子とapoJを欠くHDL粒子のレベルは、正常者とMCI被験者における白質肥大体積の増加を予測することが明らかになり[180]、血漿apoJレベルは、アルツハイマー病被験者と比較して脳アミロイド血管症関連脳内出血を有する被験者では高いことが明らかになった[68]。

結論

HDLが脳血管障害の回復力に果たす役割については、ヒト、マウス、3D in-vitroモデルでのエビデンスが増えてきている。様々なHDL製剤が既に開発され、心血管疾患の臨床試験で試験されていることから、安全性の高いHDL製剤を再利用することは、アルツハイマー病に伴う脳血管障害の予防や治療に新たな戦略を提供する可能性がある。また、HDL機能の測定は、アルツハイマー病における脳血管障害のバイオマーカーとしても機能する可能性があり、アルツハイマー病患者の層別化を支援し、不可逆的な神経変性が起こる前に患者を治療するためのより広い窓を提供することができるかもしれない。