Dysimmunity and inflammatory storm: Watch out for bone lesions in COVID-19 infection

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7536122/

要旨

2019年末、SARS-CoV-2と名付けられた新規コロナウイルスに支えられていることが証明された新しい種類の肺炎が出現し、その臨床経過や管理がより複雑になっているようである。関連研究では、SARS-CoV-2が呼吸器疾患、腸管疾患、神経疾患に関与していることが明らかになっている。COVID-19の症例が増加していることを考えると、骨破壊を伴う脆弱な患者とCOVID-19との関連性を解析することが不可欠である。

したがって、COVID-19と整形外科学の知識を深めるためには、本解説が必要である。本稿では特に、新たに発症したCOVID-19感染症と骨病変との関係について、免疫不全と炎症性ストームの観点から可能性を明らかにした。

キーワード

COVID-19,SARS-CoV-2,免疫不全、炎症性ストーム、骨病変

序論

COVID-19感染症における炎症誘発性病態は，心血管代謝疾患や消化管損傷の発生率と強い相関関係があることが認められている[1]．同時に、酸化ストレスと炎症反応は、炎症環境に共存する相互依存的で相互に関連したプロセスであると考えられている[2]。

肺炎患者は常に低酸素血症に苦しんでいる。SARS-CoV-2感染の老年期の患者は、肺線維症や呼吸不全などの障害を常に抱えている[3]。骨には低酸素の微小環境が存在し、生物の低酸素は骨髄の不均一な酸素濃度にある程度の影響を与える。

これらの炎症反応だけでなく、自然免疫システムも骨の恒常性維持のプロセスと生物学的に絡み合っている。SARS-CoV-2にさらされると、宿主細胞が媒介する免疫応答と体液性免疫応答が急速に活性化され、防御手段をとるようになる[4]。疾患の進行に伴い、歯槽細胞に大量の免疫細胞がリクルートされた。抗ウイルス応答を開始するために、パターン認識受容体（PRR）は、ウイルスの侵入を識別するための自然免疫応答に関与していた。この認識イベントは、NF-κB、アクチベータータンパク質1（AP-1）およびインターフェロン調節因子3（IRF3）を含む下流のシグナル伝達カスケードの活性化をもたらす。それと同時に、これらの転写タンパク質は核内に転座し、1型IFNやその他のプロ炎症性サイトカインの発現を促し、ウイルスの感染や侵入部位での拡散を防御する[5]。

仮説

重度のCOVID-19感染に関しては、Huangらは、ICUモニタリングが必要な患者は、IL-1β、IFN-α、IL-1RA、IL-8などのサイトカインやケモカインの濃度が他の患者よりもはるかに高いことを発見しており、炎症ストームが感染の重症度に関与していることを示唆している[6]。血液中のプロ炎症性メディエーターの有意に高い放出は、TNF-α、IL-2,IL-10およびIP-10を含む肺損傷およびウイルス複製にも応答する。しかし、COVID-19患者におけるプロ炎症性サイトカイン応答と骨代謝との相関に関する研究はまだ不足している。このような特殊な背景から、COVID-19感染後の骨代謝に炎症性疾患や免疫のアンバランスが影響するのだろうか。

提案された仮説の正当化

炎症性因子の役割は、骨量減少および初期の破骨細胞形成と密接に関連している[7]。間葉系幹細胞（MSC）におけるACE2の欠乏はTNF-αの発現を増加させ、これが骨格機能障害や不利な構造転帰に関与している可能性があることが報告されている[8]。炎症性サイトカインは、RANK/RANKL/OPG軸を直接的に制御することで破骨細胞形成を促進することが知られている[9]。具体的には、単球上でのRANK発現を促進することで骨吸収を促進する。同時に、OPGを抑制することで骨芽細胞の産生を抑制している。RANKLが正常な恒常性システムで解消されない場合、SARS-CoV-2による炎症刺激は慢性化し、多くの炎症性サイトカインの分泌につながることが推測される。破骨細胞形成のこれらのシグナル伝達カスケードにおいて、TNF-αがカルシウムシグナルの活性化とNFATc1の自動増幅を調節し、破骨細胞の発現を活発に加速させることが明らかになっている[10]。IL-1βやIL-2のような他のいくつかのプロ炎症性サイトカインもまた、骨欠損や関節炎の文脈で研究されている[11], [12]。並行して、炎症ストームは骨治癒の進行に共通しているようである。調節不能な炎症反応は、骨吸収の増加をもたらし、それにより、その後の骨破壊および関節炎につながる。

低酸素シグナル伝達は、破骨細胞の分化および骨芽細胞形成のための介入因子である。文献によると、低酸素は、核内因子Bリガンド受容体活性化因子（RANKL)血管内皮増殖因子（VEGF)マクロファージコロニー刺激因子（M-脳脊髄液）を含む破骨細胞増殖性サイトカインの過剰産生を促進し、破骨細胞の活性化につながることが示されている[13]。同時に、低酸素誘導因子（HIF-1）は、RANKLや活性化T細胞細胞核内因子1（NFATc1）を過剰発現させることで破骨細胞の分化を促進することが証明されている[14]。骨芽細胞に関しては、低酸素シグナルは骨形成能に不活性な効果を示すと考えられ、血管新生による骨形成や骨芽細胞のWntシグナルの介在と関連している[15], [16]。したがって、SARS-CoV-2誘発性低酸素血症は骨破壊を媒介し、骨マトリックスを乱す可能性が高い。

酸素欠乏は細胞膜のエネルギー供給を減少させる。同時に、酸素の代謝障害は、細胞内フリーラジカルを誘発し、細胞膜輸送タンパク質を損傷させる[17]。骨代謝における酸化ストレスの悪影響は、近年注目を集めている。酸素フリーラジカル、特に活性酸素は骨生物学的にホーマリーを維持している。破骨細胞の活性化には、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）や細胞内Ca2+レベルの調節など、細胞内の様々なシグナル伝達イベントが関与している[18]。さらに、過剰なフリーラジカルは骨芽細胞の接着を阻害し、骨の恒常性をさらに悪化させる。特に低酸素血症はCa2+代謝障害を引き起こし、破骨細胞を傷害する可能性がある。COVID-19患者の酸素供給と消費のバランスが崩れていることから、肺障害を最小限に抑えるための新しい治療法を模索するだけでなく、低酸素血症によって引き起こされる生体内でのカスケード反応にも注目が集まっている。

骨芽細胞や破骨細胞は髄腔内の免疫細胞と近接して存在しているため、免疫系は骨生物学と巨大な制御サイトカイン、シグナル分子、転写因子を共有しているのは当然のことである。破骨細胞は、マクロファージや樹状細胞と共同前駆体を共有している骨吸収に責任を持っている[19]。抗ウイルス性自然免疫では、IRF3は免疫応答を調節する重要な分子として浮上している。一方、c-JunやMARKの発現と関連し、NFATc1の活性化や骨欠損につながることが明らかになっている[20]。NF-κB シグナルの活性化は破骨細胞の分化と機能に直結する。NF-κB シグナルの活性化は、破骨細胞の分化と機能に直結すると同時に、骨形成に向けた MSC の分化と骨芽細胞が介在する骨形成能の両方を阻害する[21]。また、NF-κB や AP-1 は炎症性サイトカインに必要な多くの要素の発現を刺激し、破骨細胞の活性を高め、通常は骨芽細胞の増殖や分化を阻害することが示唆されている[22]。

SARS-CoV-2に罹患した患者では、リンパ球減少が最も一般的な特徴であり、CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞の数が大幅に減少している[23]。このような患者は、自然免疫細胞および適応免疫細胞集団の機能的欠陥を伴う炎症性の状態を示す。適応免疫応答の複数のサイトカインが骨格の調節に二重の役割を果たしていることを考えると、免疫系と骨格の恒常性との間には根深い結びつきがある。複雑な内部環境下でRANKLとTNF-αを分泌する免疫細胞（B細胞とT細胞）が破骨細胞の形成と骨吸収を促進することが、様々な研究で明らかにされている[24]。さらに、特にT細胞は、パラクリン経路とジュクスタクリン経路によって骨細胞の分化と活性に影響を与えることができる。T細胞とは異なり、生理的条件下では、B細胞は重要な破骨細胞形成阻害因子であるオステオプロテゲリン（OPG）の重要な供給源である[25]。内部リンクを分析すると、免疫の不均衡が骨代謝を大きく阻害している可能性があることが推察できるが、その真偽はまだ検証されていない。

整形外科におけるCOVID-19の管理について

骨破壊性疾患や骨折のある患者では、COVID-19の感染リスクが高くなる可能性がある。同時に、このウイルスは骨代謝の発達に一定の影響を与える可能性がある。このパンデミックを背景にSARS-CoV-2感染による骨破壊に注意を払い、整形外科でのCOVID-19患者の臨床管理に注意する必要がある。

以前に整形外科手術を必要としていた患者さんに対しては、通常はまずウイルス感染症の解決に重点を置いている。SARS-CoV-2が既存の基礎疾患を悪化させ、骨代謝を悪化させる可能性があることを考慮して、心肺機能が手術を許容できる場合には、厳格な保護に基づいて手術を行い、関連する手術戦略を策定する。手術は低侵襲アプローチで行い、手術時間を短縮して術中出血量を減らし、手術室の感染を減らすことができる。同時に、医療スタッフは自己予防意識にも注意を払うべきである。手術室に入る人は、防護服、帽子、医療用マスク、ラテックス手袋などの適切な着脱方法を含めて、統一的な訓練を受けなければならない。最後に、医療廃棄物については、統一的な訓練が必要である。新型コロナウイルスによる肺炎の部屋は一本化すべきである。発熱や呼吸器症状の発現にも警戒を怠らず、経過観察を行う必要がある。

骨病変のない感染者に対しては、健康教育は危険因子をコントロールするための主要な方法である。健康教育を通じて、骨の破壊や関節の炎症が考えられることを患者さんに伝える必要がある。同様に、患者のメンタルヘルスも無視できない。一方、定期的な運動や身体活動の実践は、感染を防御するための免疫システムを強化するだけでなく、骨の質と強度にもプラスの効果を持つことができるだけでなく、実施する必要がある。感染した高齢者が好転した場合は、日常的にカルシウムとビタミンD3を補給して骨母細胞の減少を防ぐことが重要である。それとは別に、SARS-CoVからの治療経験と合わせて、特に大腿骨頭壊死ステロイドの処方に注意し、発生を回避する必要がある[26]。

結論

サイトカインストームによる全身炎症と免疫学的不協和が最終的に骨吸収を増加させ、骨髄微小環境での骨形成を抑制することが推測される。様々な種類の病理学的要因は、骨治癒の過程で望ましくない共通性を共有しているように思われる。臨床では、COVID-19に関連した骨破壊および関節炎の発生に対する予防措置を講じることが不可欠である。管理するための標準的な介入は看護の基本であり、この特殊な背景の中で整形外科的な問題を解決するためのチームベースのケアモデルが必要である。