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Drug Repositioning for Alzheimer’s Disease: Finding Hidden Clues in Old Drugs

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32144994/

概要

アロイス・アルツハイマーがアルツハイマー病(AD)の症例を報告してから 100年以上が経過したが、本疾患における認知機能障害の原因については、いまだに明確な答えが得られていない。製薬会社の熱意と投資にもかかわらず、多くのAD治療薬の臨床試験はほとんど成功していない。Drug Repositioning(DR)またはRepurposing(再利用)アプローチは、ADの新規薬剤開発と比較して、比較的安価で信頼性が高い。現在、世界中で行われているADの臨床試験のうち、約30%がDR法を用いており、治療法の行き詰まりに歯止めをかける可能性がある。これらの臨床試験では、他の適応症で承認されている薬剤を使用することにより、抗アミロイド、循環器、抗タウ、抗炎症、免疫調節、代謝、神経保護、神経伝達に基づいたアプローチなど、異なる作用機序またはその組み合わせでADの制御不能な経路を標的としている。

例えば、インスリン、メトホルミン、リラグルチド、ダパグリフロジンなどの抗糖尿病薬や、シロスタゾール、カンデサルタン、テルミサルタン、プラゾシン、ダビガトランなどの循環器系の薬は、偶然にもADにおいて以前に発見された効果をもたらす可能性がある。これは、ADを、アミロイドþのような1つの支配的な生物学的因子に支配されるのではなく、血管調節障害を含む多くの病理学的メカニズムが合流した複雑な多因子疾患であると考える最近の考え方に沿ったものである。

このように、表現型に関する知識が増えれば、「テーラーメイド」のDRや、既知の作用機序に基づいて既存の薬剤で特異的に標的化された比較的均質なAD亜集団の設計に利用できるかもしれない。このように、DRはADの研究開発に大きなパラダイムシフトをもたらすことが期待されている。

キーワード 臨床試験、drug repositioning、drug reprofiling、drug repurposing、drug rescue

はじめに

DR(Drug repositioning)とは、過去の臨床試験で他の疾患での安全性や薬物動態が確認されている既存の医薬品や、開発のために再配置された廃薬から、ある疾患での有効性を発見することであり、Drug repurposing、Rediscovery、Rescueなどとも呼ばれる。DR自体は新しい概念ではないが、近年、医薬品開発の遅れや承認基準の厳格化により注目されている。化合物の発見から臨床応用までには,通常,数千万ドルの予算と12〜14年の期間が必要である[1]。しかし、新薬が医療現場に送り出される確率は,0.02〜0.01%と考えられている[2]。世界経済の低迷を受けて研究開発投資が停滞している現状では[1]、確実性の高い、より安価な医薬品開発が望まれている[3]。DRの最大の利点は,薬理学的プロファイルと安全性プロファイルがすでに判明していることである。DRは、臨床開発の初期段階を省略できるため、開発期間を大幅に短縮できる。治験薬は,GMP(Good Manufacturing Practice)基準に基づいて製造されなければならず,品質管理や製造の再現性が厳しく問われる。また、プラセボ医薬品の製造にもGMP基準が求められる。しかし、GMP基準の治験薬の開発には厳しい規制があり、アカデミアが創薬研究のすべての段階に関与することを妨げる要因となっている。しかし、DRは安全性試験を必要とせず、フェーズIIから進めることができるため、学術機関の関与が可能である。

また、DRでは薬物動態や副作用に関する十分な情報が得られるため、薬物動態や安全性に起因する臨床試験失敗のリスクを最小限に抑えることができ、新たな副作用が発見される可能性も低くなる。すでに多くの薬剤がDRを介して臨床応用されており[4],神経内科領域では対応する論文が増えている[5]。DRの成功率は、従来の創薬の2倍以上と言われている[6]。

アルツハイマー型認知症におけるDRの可能性

アルツハイマー病(AD)のような老年期の疾患では、患者が複数の合併症を抱えていることが多く、若年層の患者に比べてポリファーマシーが顕在化している[7]。しかし,このような状況は,老年病の日常臨床において,DRから新しい治療戦略の可能性を発見するという予期せぬ結果をもたらしている。また、老人性疾患では副作用の発現率が高いことも特徴であり[8]、安全性が確立された既存の薬剤を使用することは、新規に開発された薬剤と比較して、よりリスクの低い戦略となる。これらを総合すると、DRがADの新しい治療法を探す上で有用なアプローチであることは明らかである。

通常、医薬品の開発には12年以上の期間を要する。各ステップに必要な時間は以下の通りである[3, 9]。

  • ターゲット探索(バイオインフォマティクス、発現解析など)に2-3年
  • スクリーニングおよび発見に0.5-1年(例:複合化学反応
  • リードの最適化に1-3年(例:合理的薬物設計)
  • ADMET試験に1-2年(例:バイオアベイラビィー・ライティ

ADMET:吸収、分布、代謝、排泄、毒性 [10] 。

  • 開発に5-6年(例:第I相試験)
  • 登録に1-2年(例:米国食品医薬品局、欧州医薬品庁、日本医療研究開発機構)。

ADのような老人性疾患では、上記の第I相試験、すなわち安全性試験の規制手続きが非常に厳しい。しかし、DRでは、以下のように開発期間が3~12年と短いため、薬物動態や安全性の理由による臨床試験の失敗を最小限に抑えることができる[9]。

  • 化合物の同定に1-2年(例:新薬の同定、特別なスクリーニング)。
  • 化合物の入手に0-2年(例:ライセンス、内部ソース)。
  • 開発(例:フェーズI/II試験)に1-6年
  • 登録(米国食品医薬品局、欧州医薬品庁、日本医療研究開発機構など)に1~2年。

アルツハイマー型認知症における薬物療法の問題点

個人差への懸念

アルツハイマー病をはじめとする老人性疾患の発症機序は個人差が大きく、治療効果も個人差が大きいことが知られている。DRは試験管内試験やin silicoで盛んに行われているが[11]、個人差が大きい高齢者の治療効果を正確に予測することはできない。また、ADでは、脳梗塞や出血などの血管病変が、老人斑や神経原線維変化と頻繁に共存している[12]。死後に認知機能障害がないにもかかわらず、重篤なADの病理が報告されているケースも数多くある[13]。最近の報告では、神経変性疾患と脳血管疾患が密接に関連し、その結果、相乗的な認知機能障害が生じることが示唆されている[14]。

遺伝子操作された動物を用いた実験系で,ADのような激烈な疾患状態をどの程度再現できるかについては議論がある[15]。薬物のリプロファイリングに基づくDRは,発症因子が単一で個体差が比較的小さい希少な遺伝性疾患に対しては非常に有用な手法であると考えられている。しかし,複数の要因による個体差が大きく頑強なADのような老年期疾患におけるDRの有効性については議論の余地がある。

安全性への配慮

ADはゆっくりとした進行性の疾患であるため、患者は必ず長期間の治療を受けなければならない。そのため、再配置されたAD治療薬の安全性を再検討する必要があるかもしれない。DRを対象とした薬剤の多くは、当初、抗がん剤として販売されていた[16]。シメチジンの肺腺癌への適応、ジゴキシンの前立腺癌への適応、リトナビル(抗HIV薬)の卵巣癌への適応などが追加され、DRによる新たな効果が見出されている。老人性疾患とは異なり、がんに対するDRは、その疾患の性質上、安全性に関する懸念が比較的少ないと考えられる。実際、老人性疾患では、DR剤の安全性試験が必ずしも省略されない場合がある。

コストの問題

DRによる初期の安全性試験を省略できたとしても、当然、有効性を証明するための臨床試験は必要である。ADの介入研究は、時間的にも費用的にも通常コストがかかり、一般的に第3相試験には約4~5億ドルかかるとされる[17]。薬事申請ができるのは製薬会社のみであり、DRの臨床応用には製薬会社の協力が必要である。

製薬会社は一般的に、ドラッグレスキュー、すなわち開発中の医薬品、特許が残っている医薬品、製造中止の医薬品を受け入れるが、特許が切れた医薬品の再利用には消極的な場合が多い[18]。特許権とは、特許された発明を一定期間(原則として出願から 20年間)免除して認めるものである。製薬会社は、この期間中に医薬品開発に要した投資や費用を回収するとともに、将来の創薬プロジェクトのための資金を得ることができる。しかし、最初の適応症では、20年の物質特許のうち10年未満しか残らないことが多く、同じ薬で次の適応症の承認や営利目的の販売を行うことは困難である。製薬会社は、化学物質の効率的な生産に関する特許や、化学物質と添加物を組み合わせた組成物の処方に関する特許など、複数の異なる特許を求めることがある。このように、出願時期をずらして医薬品の独占を拡大する「エバーグリーン戦略」を適用することで、独占の利益を最大化することを目指しているが、その過程で利益が保証されるとは限らない[19]。

また、既存の医薬品がある疾患に適用できたとしても、他の治療法よりも優れた効果を持つことが証明されなければ、広く臨床現場で使用されることはない。独占販売期間は、米国ではANDA(Abbreviated New Drug Application)による3年間の再審査期間(市販後調査期間)[20]、日本では薬事法による4年間の再審査期間[21]にのみ与えられ、この期間を過ぎると自動的にジェネリック医薬品が新しい適応症に対応することになる。しかし、EUでは、ジェネリック医薬品の調和のとれた規制手続きがまだ確立されておらず、欧州各国の医薬品政策が異なるため、DRの実施には障害となっている[22]。米国や日本でも、3~4年という期間は、短期間での投資回収が非常に難しいため、製薬会社がDRに取り組む意欲をそそらない可能性がある。

また、適応症が拡大されても、既存の適応症の薬価に基づいて薬剤費が削減される可能性もある。承認された薬価であっても、既存の適応症に安価な薬剤を適応外で使用することが臨床現場では認められており[23]、企業が利益を実現することが難しくなっている。

アルツハイマー型認知症におけるDRの実践

上記のような様々な困難にもかかわらず、従来の医薬品開発に比べて多くの利点を持つDRの手法を用いて、世界中で多くのAD試験が行われている[24]。2020年1月2日時点でのClinicaltri- als.govの臨床試験情報を検索し、ADの創薬にDR法を用いたものを特定した。DRは、現在世界で展開されているAD試験の約30%を占めていた[25]。フェーズIII(表1)フェーズII(表2)フェーズI(表3)が挙げられた。いくつかの薬剤は、フェーズI/IIおよびフェーズII/IIIとして登録されており、Clinicaltri- als.govのIDにアスタリスクが付いている。薬物療法のみを対象としており、非薬物療法や認知療法は含まれていない。また、過去の試験(終了した試験)は含まれない。

リポジショニングされた薬剤は、その作用機序により大別すると7つのグループ(後述)に分類される。中には、二重、三重の作用機序を持つものも想定される(図1)。ADは、家族性の症例を除き、ほとんどが散発性で多因子性であることを考えると、多様な作用機序を持つ薬剤が望まれる[26, 27]。さらに、薬物相互作用のプロファイルが既に知られているため、クロモリンとイブプロフェンを用いたCOGNITE試験(表1)や、ロサルタン、アムロジピン、アトルバスタチンを用いたrrAD試験(表1)のように、複数の薬剤を組み合わせて使用する臨床試験は、特に新規薬剤の併用療法と比較した場合、より容易に行うことができる。[表1-3に記載されている以上の詳細については、https://clinicaltrials.gov、「Other terms」の欄にNCTから始まるID番号を入力してほしい】。]

抗アミロイド剤

アミロイド仮説に基づき、アミロイドの生成・蓄積を抑制したり、クリアランスを促進したりすることが期待されている薬剤。

アミロイド仮説に基づき、アミロイドþ(Aþ)の産生・増殖を抑制したり、クリアランスを促進したりする薬剤が臨床試験されている。例えば、Aþの凝集を抑制する鉄キレート剤デフェリプロン[28]や、脳血流(CBF)を促進することでAþのクリアランスを促す可能性のある循環器系薬剤(下記参照)などがある。

心血管治療薬

抗血栓薬であるシロスタゾール[29]とダビガトラン[30]は、CBFを維持し、Aþのクリアランスを促進することが報告されている。シロスタゾールは、Mini-Mental State Examのスコアが22~26の軽度認知障害(MCI)や早期アルツハイマー病患者の認知機能低下を抑制することがレトロスペクティブな解析で明らかにされており[31, 32]、COMCID試験が行われた(表2)。また、アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬であるロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬であるペリンドプリルなど、いくつかの血管治療薬についても、ADにおけるCBF維持およびAþクリアの可能性が検討されている。ロサルタン[33]、カンデサルタン[34]、テルミサルタン[35]のAþクリア能力は、Aþアミロイドーシスのマウスモデルで証明されている。メタアナリシスでは、アンジオテンシン受容体II遮断薬の使用は、AD発症リスクの低下と関連しており(HR 0.72,95%信頼区間,0.58-0.88,p < 0.001)[36]、rrAD試験(表1)SARTAN-ADおよびCEDAR試験(表2)HEART試験(表3)の臨床的背景となっている。さらに、脳に浸透するACE阻害剤であるペリンドプリルは、脳に浸透しないACE阻害剤と比較して、Aþを脳室内に注入したマウスの認知機能障害を予防することが示された[37]。小規模な臨床研究では、脳に浸透するACE阻害剤は、アルツハイマー病患者の血液脳関門を通過しないものと比較して、認知機能の低下を抑制することが明らかになっており[38]、SARTAN-AD研究にさらなる背景を与えている(表2)。

抗タウ

Aþの治療が成功していないことを考えると、タウタンパク質を標的とした薬剤が強く望まれる。タウの形成を抑制する可能性のある抗がん剤ニロチニブ[39]や,タウ依存性の微小管の解重合を抑制する可能性のあるニコチンアミド[40]を用いたDRが試験されている。さらに,リチウムのGSK3þ阻害作用は,タウオパチーのマウスモデルにおいて,タウのリン酸化を防ぐことが示されている[41, 42]。実際、システマティックレビューおよびメタ分析では、リチウムの投与がMCIおよびADのサブジェクトの認知機能に有益な効果をもたらすことが示唆されている[42]。タウのアセチル化を抑制する非ステロイド性抗炎症薬であるサルサレートは、タウ症マウスモデルにおいて、タウによる記憶障害を回復させ、海馬の萎縮を予防した[43]。

抗炎症作用および免疫調節作用

炎症とADの関係は長い間注目されていた[44]。 大規模な医療データベースを用いた研究では、特にイブプロフェンなどのNSAIDsの長期使用が、ADに対して保護的であることが明らかになっている[45]。さらに、いくつかの論争はまだあるものの[46]、コホート研究からなる最近のメタ分析では、NSAIDへの曝露がADのリスクを低下させる可能性が示された[47]。そのため、ロイコトリエン阻害剤のモンテルカスト[48]、喘息薬のクロモリン[49]、NSAIDのイブプロフェン[49]などの抗炎症剤は、すべてADに対する薬剤として注目されており、単純ヘルペスウイルスがADの病因または病態に寄与しているのではないかという仮説に基づいて、抗ウイルス剤のバラシクロビル[50]も同様に、ADに対する薬剤として注目されている。抗菌薬であるリファキシミンは、ADの微生物叢-脳-腸の軸に基づいて、腸内細菌叢の異常を改善し、ADの進行を予防する可能性がある[51]。また、多発性骨髄腫や白血病に適応のある薬剤として、ダラツムマブ(抗CD38抗体)[52]、ダサチニブ(チロシンキナーゼ阻害剤)[53]、レナリドミド(サリドマイド類似体、TNF-α阻害剤)[54]などがある。[54]、サルグラモスチム(顆粒球マクロファージコロニー刺激剤)[55]などの白血病治療薬は、ADの細胞モデルや動物モデルにおける免疫調節作用や疾患修飾作用が期待されており、ADに対する有効性が検討されている。

メタボリズム

ADと糖尿病の関係はよく知られており[56]、ADを「3型糖尿病」と呼ぶ人もいる[57]。そのため、代謝系に作用する薬剤の中でも、抗血糖薬を抗AD薬として位置づけ直すことが現在注目されている[56]。そのような薬剤としては,インスリン点鼻薬[58],メトホルミン[59],リラグルチド(グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬)[60],ダパグリフロジン(グルコース共輸送体2ナトリウム拮抗薬)[61]などがある。インスリン経鼻投与に関する過去7件の研究(293名)のシステマティックレビューでは、MCIまたはADのApoE s4(-)患者のストーリーリコールパフォーマンスの改善が示されており[62]、グルリジン経鼻投与が健忘症のMCIおよび軽度のアルツハイマー病患者の治療薬としての可能性を示唆している(表2)。他の研究では、ベンフォチアミン(ビタミンB1誘導体)やニコチンアミド(ビタミンB3)が、複数の細胞プロセスに好影響を与える可能性があることから、臨床試験薬として使用されている。例えば,ベンフォチアミンは,複数の経路を介して血糖値の上昇を防ぎ[63],ADモデルマウスの認知機能を改善することが示されている[64]。ニコチンアミドは,ADモデルマウスにおいて,ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し,タウのリン酸化を抑制した[65]。同様に、皮膚T細胞リンパ腫に使用されているボリノスタットも、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であり、ADの治療薬として期待できるかもしれない[66]。興味深いことに、抗レトロウイルス薬であるエファビレンツは、脳内のコレステロール代謝を調節することが示されており[67]、したがって、脳内のコレステロール代謝が低下していると考えられるアルツハイマー病患者に有効である可能性がある[68]。ラパマイシンは親油性のマクロライド系抗生物質で、オートファジーの誘導剤として確立されており、Aþとタウの病態を抑制することができ[69]、現在、ADに対する臨床試験が行われている[70]。

神経保護

上述した疾患修飾薬のほとんどは、上述したメカニズムによって神経保護をもたらすと考えられている。さらに,シナプス小胞糖タンパク質2Aの機能を調節する抗てんかん薬であるレベチラセタムを用いて,ADに伴う神経細胞の過興奮性を抑制する臨床試験が少なくとも5件実施されている[71, 72]。また,興味深いことに,抗てんかん薬であるレベチラセタムは,ADの症例において,卵円孔電極による無症候性海馬発作とスパイクを抑制したことが報告されており,ADの病態に寄与する潜在的な海馬の過興奮性を抑制する効果があることが示唆されている[73]。このような科学的・臨床的知見をもとに,LEV-AD試験,ILiAD試験,LAPSE試験など,レベチラセタムの臨床試験が行われている(表2)。また,神経細胞の正常な働きに重要なω3脂肪酸であるイコサペント酸エチルを用いた臨床試験も行われている[74]。前立腺がんに使用される黄体形成ホルモン放出アゴニストであるリュープロリドは、有望な初期結果に基づいて、神経保護の効果が検討されている[75]。

神経伝達

神経伝達に作用する薬剤は、アセチルコリン、GABA、セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリンなどの神経伝達物質に作用することで、疾患を修飾するのではなく、行動・心理症状(BPSD)などの精神症状を改善することを目的としている。例えば,セロトニン/ドーパミン活性調節薬であるブレクスピプラゾールについては,初期の研究で有望な結果が得られたことから,ADの興奮状態に対していくつかの臨床試験が行われている[76]。セロトニン再取り込み阻害剤であるエスシタロプラムは、激越[77]に対して、ドーパミン/ノルアドレナリン再取り込み阻害剤であるメチルフェニデートは、無気力[78]に対して検討されており、これら、2つのBPSDは、アルツハイマー病患者で頻繁に観察されている。また、プラゾシンは、α-1アドレナリン受容体刺激による抑制効果によって、動揺が抑えられるかどうかを調べるために臨床試験が行われている[79]。また、ニコチン経皮吸収パッチは、ニコチン性アセチルコリン受容体の増強による認知機能向上剤として示唆されている。ゾルピデムは、GABAA受容体を調節することで睡眠の質を改善し、また、アルツハイマー病患者の内嗅皮質微小回路における異常な興奮性-抑制性シナプス機構を抑制する可能性があるが[80]、ゾルピデムの使用が高齢者におけるADのリスク増加と関連する可能性が懸念されている[81]。合成O-9-テトラヒドロカンナビノールであるドロナビノールは、エンドカンナビノイド受容体を活性化することで興奮を抑制する可能性がある[82]。神経伝達への直接的な作用以外にも、アロプレグナノロンはGABAA受容体モジュレーターとして神経新生への作用が、リルゾールはグルタミン酸モジュレーターとして神経細胞死の抑制が検討されている[84]。

アルツハイマー病におけるDRの将来性

アルツハイマー病の特徴は、病因と臨床の不均一性であり、すべてのアルツハイマー病患者に適した治療法はない。ADの表現型をネットワーク、細胞、遺伝子、分子レベルで解析することで、より「テーラーメイド」な治療戦略が可能になる。例えば、Rocky Mountain Alzheimer’s Disease Center Longitudi-nal Biomarker and Clinical Phenotyping Study [85]のように、AD研究における血液、脳脊髄液、画像、および臨床データの大規模なバンクを確立するために、ADの表現型を決定する取り組みが進行中である。今後、マルチモーダルなバイオマーカーが発見されれば、本質的に異質なアルツハイマー病患者群の中で、比較的均質な病態生理学的シグネチャーを持つ亜集団の特定に役立つだろう[86]。そのような亜集団は、上述した薬剤のいくつかを、それぞれの作用機序に従って特異的に標的とすることができるかもしれない。したがって、将来のADの臨床試験では、ADの表現型の結果から組み入れ基準を設計し、それに応じて適切なDR戦略を実施することができる。

US-ADNI研究(Alzheimer’s Disease Neu-roimaging Initiative)では、遅発性ADの発症における血管因子の重要性が報告されている[87]。彼らは,ADNI研究に登録した1171人の患者から収集した画像,血液,脳脊髄液のバイオマーカーの結果に基づいて,多因子,データ駆動型の解析を行った。後期高齢者における最も初期の変化は、CBFの低下を含む血管病変であり、Aþやタウの沈着の異常に先行していた。血管病変は加齢や環境因子と密接に関係していることはよく知られている。US-ADNIのデータは、晩発性ADの発症における加齢と環境因子の重要性を再認識させるものである。

この考えと一致するように、現在行われているDR戦略では、インスリン、リラグルチド、ダパグリフロジンなどの抗糖尿病薬、ロサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、アムロジピン、プラゾシンなどの降圧薬、シロスタゾール、ダビガトランなどの抗血栓薬が介入されている。これらの研究は、ADの治療における神経血管へのアプローチの重要性を示唆している[14]。糖尿病や高血圧による動脈硬化や脳アミロイド血管症は、血管の健全性に依存するAþのクリアランスの効率をさらに低下させ、Aβの蓄積と神経変性の「悪循環」を形成する(図1)[88]。

これまでADの研究開発は、神経変性に焦点が当てられる傾向にあったが、ADは、原因遺伝子、感受性遺伝子、変異遺伝子座、疾患モデルが大幅に変化する異質なバリエーションを持つ疾患であると理解されつつあることから、様々な作用機序を標的とした薬剤開発を可能にする研究文化と財政的支援が重要である。表1-3に示したような様々なエビデンスに基づいて、有望な多面的DR研究が進められているが、その背景には、医師が医薬品の特許問題を克服しながら、臨床試験をひたすら推進していることがある。既存の概念を打破し、DRに対する一般的な疑念を払拭することは、困難な作業かもしれない。しかし、効果的なDR戦略が実現すれば、ADの研究開発に大きなパラダイムシフトをもたらすことになるだろう。

おわりに

近年、創薬研究の限界が試されているが、既存の薬剤には「隠された手がかり」があり、現在の治療法を再利用したり、多くの疾患へのアプローチを再活性化したりすることができる。とはいえ、DRの研究には、資金面でのコミットメントと産学官の協力が必要である。このプロセスを促進するためには、DR、そしてトランスレーショナルリサーチ全体を管理する手続きが改善されなければならない。

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