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Do vaccines increase or decrease susceptibility to diseases other than those they protect against?
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38158298/
要旨
長年信じられてきたように、ワクチンの効果はその疾病に特異的であるという考えとは異なり、ワクチンの非特異的効果（NSE）は、肯定的な効果もあれば、有害な効果もあることが、説得力のある証拠によって証明されている。
本総説では、最も一般的なヒト用ワクチンの非特異的効果（NSE）に関する疫学的および免疫学的研究をPubMedで検索し、過去40年間の研究報告をまとめた。情報解析の結果、生ワクチンが正のNSEを引き起こすのに対し、非生ワクチンは、特に発展途上国において、他の感染症に罹患しやすくなることに伴う女性死亡率の増加など、いくつかの負のNSEを引き起こすことが示された。これらの負のNSEは、ワクチン接種の順序、ワクチン中の抗原濃度、使用するワクチンの種類（生ワクチンと非生ワクチン）、さらにワクチン接種の繰り返しによって決定される。非生ワクチンは対象疾患を予防することが証明されているため、私たちは非生ワクチンの使用を中止することを勧めない。
mRNAのCOVID-19ワクチンの反復接種に応答して生成される高いIgG4抗体レベルは、免疫系を抑制することにより、無関係な疾患や感染症による死亡率の上昇に関連する可能性がある。ほとんどのCOVID-19ワクチン接種国では、このような疾患による死亡に直接起因しない過剰死亡率が高い割合で報告されているため、死亡率全体に対するmRNAワクチンのNSEを深く研究する必要がある。
はじめに
ヒト用ワクチンは、麻疹、天然痘、ポリオ、結核などの感染症から身を守るために作られた。エドワード・ジェンナー（1749-1823）は、一般的にワクチン接種技術の父と呼ばれている。彼の天然痘ワクチンは、主要な予防治療戦略としてのワクチン接種の時代の先駆けとなり、最終的に天然痘の根絶へと結実したからである。[1], [2]。ジェンナーの天然痘ワクチンとそれに続くすべてのワクチン接種が、後にポール・エーリック（1854-1915）が提唱した化学療法における「魔法の弾丸」の概念に合致していたことは、あまり強調されていない。ジェンナーによる牛痘ウイルスの最初の使用は、ワクチンが、ワクチン設計に使用された病原体に起因する疾患以外の疾患において、副次的な利点をもたらす可能性があることを明確に示した。生物学的世界の機能は、古典的には細胞レベルや分子レベルでの生物学的特異性という観点から見られ、解釈されてきた。[4]。酵素や抗体の文脈では、特異性の概念は「交差反応性」に対応するように変化した。この特性がかなり早い時期に認識されたため、天然痘ウイルスから身を守る牛痘ウイルスに対する免疫反応については、特に気にする必要がなくなった。
この「ロック・アンド・キー」仮説は、1つの構造-1つの生物学的機能というパラダイムを支えるものであり、生体内試験と試験管内試験の両方の世界における生物学的特異性の作用のあり方に関する我々の見解に包括的な影響を与えてきた。しかし、これは単純化しすぎであることが判明した。例えば、タンパク質のプロミスキューティやムーンライティングという現象に見られるように、タンパク質は非常に非特異的であることがある。これらの現象は薬剤設計に利用され、薬剤の再利用という概念につながっている[5]、[6]、[7]、[8]。したがって、ワクチンでさえも、設計されていない疾患の免疫反応に影響を及ぼすという意味で、非特異的であることが判明するのは驚くべきことではない。誤解のないように言っておくが、こうした非特異的効果は、抗体の交差反応性などに基づくものではない。牛痘と天然痘とは異なり、全く関係のない病気に見られるのである。
近年、こうした非特異的効果は、より広い視野で重要視されている。この概説では、一般的にワクチンの非特異的効果（NSE）と呼ばれる、多くのワクチンで観察される特異性の欠如について述べる。また、NSEsを調べているうちに、ワクチンとして弱毒生ウイルスを使うか、死滅（不活化）ウイルスを使うか、という大きな論争を巻き起こし、議論の的となっている問題についても議論する。この議論はまだ終わっておらず、世界の多くの国で政策決定に影響を与え続けている。この議論はポリオのケースから真剣に始まり、今ではワクチンのNSEに関する議論に巻き込まれている。ワクチンのNSEはまた、綿密な注意を払うに値する他のいくつかの問題を提起している。我々は、このレビューにおけるNSEに関する最新の情報と批判的な見解が、今後のワクチン接種計画に役立つことを願っている。
セクションスニペット（抜粋）
方法論
過去40年間の研究報告をまとめた。最も一般的なヒト用ワクチンの非特異的影響（NSE）に関する疫学的および免疫学的研究をPubMedで検索した。この目的のために、「non-specific effects of child vaccines 」および「non-specific effects of vaccination 」という検索語を用いて対応する論文を検索した。これらの検索結果は345件で、この中からヒト用ワクチンに関連しない総説や研究研究の大半を除外した。検索結果
ワクチン接種の全体的利益に対するNSEの影響
過去の逸話的データによると、天然痘ワクチンはいくつかの病気の発症確率を低下させた。早くも1931年には、BCGワクチンの共同発明者であるアルベール・カルメットが、「114の診療所で管理された、生後1カ月から1歳までの結核感染にさらされた8,075人のワクチン接種児の一般死亡率は4.6%であったのに対し、同様の条件下で生活する同年齢のワクチン非接種児の一般死亡率は4.6%であった」と述べている。
生菌および死菌病原体、その他のワクチンデザイン
大まかに言って、現在使用されているワクチンの様々なデザインは以下の通りである。[27], [28]。重要なクラスは、生きているが弱毒化された生物が使用されているものである。麻疹、流行性耳下腺炎、風疹のウイルス（MMRワクチン）、黄熱病、水痘、セービンのポリオワクチンなどがその例である。結核のための古典的なバシル・カルメット・ゲラン（BCG）ワクチンも、マイコバクテリウム・ボビスの生きた非病原性株を使用している。このようなケースでワクチンとして使用される場合、この菌は次のような働きをする。
生ワクチンは有益なNSEを誘導する
弱毒生ワクチンと非生存ワクチンの効果が異なるという興味深いパターンが現れた。弱毒生ワクチンには、一般的に非特異的なプラスの効果があり、それは直近の予防接種である場合に顕著である。[26]。例えば、生ワクチンを接種されたアフリカの子どもたちは、接種されなかった子どもたちよりも全死因死亡率がはるかに低く、この格差は、ワクチンが接種された感染症に起因する死亡率の変動では説明できない。
非生存ワクチンは陰性NSEを誘発する
生ワクチンと対照的に、非生ワクチンは、設計された疾病を予防する一方で、状況によっては、特に女性において、他の疾病のリスクを高める可能性がある。[88]。例えば、低所得環境において、非生存型ジフテリア破傷風百日咳（DTP）ワクチンを接種した女児は、接種しなかった女児の1.5～2倍の割合で死亡し、DTPワクチンを接種した男性のリスクと同程度に高まった。その
ワクチンの接種順序が死亡率に及ぼす影響
現在のワクチン接種モデルによれば、ワクチンの順番や組み合わせはあまり重要ではない。例えば、百日咳や麻疹の免疫に関して、DTPをMVより先に接種しても、MVをDTPより先に接種しても、DTPとMVを同時に接種しても、ほとんど意味がない[26]。それにもかかわらず、DTP、不活化ポリオ、B型肝炎ワクチンに関する研究では、弱毒生ワクチンの後に非生ワクチンを接種すると、弱毒生ワクチンの非特異的な効果が損なわれることが示されています。
麻疹死亡率に及ぼすワクチン抗原濃度の影響
有意に良好なNSEは、4種類の生ワクチンとの関連性が指摘されている。初期の興味深い観察は、同じく生ワクチンである高力価麻疹ワクチン（HTMV）の高い抗原濃度（104.7プラーク形成単位以上）が有害なNSEを誘発するというものであった。さらに、プラーク形成単位が103から104である標準的な麻疹ワクチン（MV）は、女性にとってより有意に有益なNSEを誘導したが、HTMVは女性の死亡率の上昇に関連していた[12]。MVはしばしば
ワクチンの非特異的効果（NSE）の免疫学的メカニズム
私たちは、ポリオウイルスの経口ワクチンの設計において、生ウイルスと不活化ウイルスを比較した。この歴史的事例から得られた重要な教訓は、そのほとんどが一般的なものであった。本セクションでは、非生存ウイルスをベースとするワクチンの限界について、メカニズム的な洞察を深める。これらのワクチンの最大の魅力は、安全性の高さである。それゆえ、その限界や欠点を克服するための努力が続けられている。また、これらの戦略を簡単に概説する。
COVID-19mRNAワクチンのNSEには、IgG4を介した免疫抑制が含まれる可能性はあるか？
最近の研究によると、COVID-19 mRNAワクチンを2回以上接種した人は、IgG4抗体の濃度が異常に高くなることが報告されている。[176], [177]。また、HIVワクチン、マラリアワクチン、百日咳ワクチンは、通常よりも高いIgG4産生を誘発することが示されており、これは感染に対する防御の低下に関連している。IgG4レベルの上昇は、免疫学的な過活性化を抑えることで防御を提供するという仮説が立てられている、
解決策の提案
非生存ワクチンの有害なNSEを減少させるために、いくつかの提案がなされている：まず第一に、アフリカのすべての子どもが出生時にBCGの予防接種を受ける必要があることが推奨されている[154]。しかし、新生児の死亡率を3分の1以上減少させることが実証されているにもかかわらず、現在アフリカで生後1カ月間にBCGワクチンを接種している子どもは50%に満たない。[15]。新生児の免疫系を強化するために、BCGワクチンは以下のように販売されるべきである。
結論と今後の展望
現在のワクチン接種モデルは、ワクチンは特定の感染症に対する防御のみを提供し、有効なワクチンは対象感染症に起因する全死亡の割合に関する死亡率を減少させ、ワクチンの結果は男児でも女児でも同じであることを前提としている。それにもかかわらず、疫学的なワクチン調査は、これらの仮定を覆し、ワクチンが集団の健康に重大な非特異的影響を与えることを示唆する所見を生み出している。[26]。それは
利益相反宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。