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Dehydroepiandrosterone (DHEA): Hypes and Hopes
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25022952/
概要
デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)とその硫酸化デヒドロエピアンドロステロン(DHEAS)は、ヒトの体内に最も多く存在するステロイドホルモンである。動物実験では、DHEAの濃度が低いと、寿命が短くなるなど、加齢に伴う不随意な変化と関連しているとされている。動物実験のデータを人間に当てはめると、DHEAは「スーパーホルモン」や「アンチエイジング」の万能薬になる。DHEAは栄養補助食品として積極的に販売され、大量に販売されている。
最近の二重盲検法によるプラセボ対照ヒト試験では、これらの主張を裏付ける証拠が得られた。高齢者では、DHEAは免疫調整作用を発揮し、単球、T細胞受容体ガンマ／デルタ（TCRcd）を発現するT細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞の数を増加させる。また、身体的・心理的健康、筋力や骨密度の向上、体脂肪や加齢による皮膚の萎縮を抑制し、プロコラーゲンや皮脂の生成を促進する。
副腎不全の場合、DHEAはDHEA/DHEASとアンドロステンジオンのレベルを回復させ、総コレステロールを低下させ、幸福感、性的満足度、インスリン感受性を改善し、骨密度の低下を防ぐ。CD4?CD25hiおよびFoxP3（フォークヘッドBOXP3）の正常なレベルが回復する。
全身性エリテマトーデスでは、DHEAはステロイドを温存する。非盲検試験では、炎症性腸疾患の患者の大部分に寛解をもたらした。DHEAは循環器系のシグナル伝達経路を調節し、抗炎症作用、血管弛緩作用、抗リモデリング作用を発揮する。DHEAの低下は、心血管疾患や全死亡率の上昇と相関している。
DHEA/DHEASは、喘息やアレルギーの予防効果があると考えられている。DHEA/DHEASは、Tヘルパー2のアレルギー性炎症を抑制し、好酸球増多や気道過敏症を軽減する。DHEASの低値は副腎皮質の抑制を伴う。DHEASはステロイドの副作用のスクリーニングにも使用できる。
女性の場合、DHEAは性的満足度、生殖能力、加齢に伴う膣の萎縮を改善する。
いくつかの研究で矛盾した結果や否定的な結果が出ているのには、多くの要因がある。動物モデルへの過度の依存（DHEAは本質的にヒトの分子である)ヒトでは達成できない非薬理学的用量の異なる投与プロトコル、DHEAの急速な代謝、併存疾患、臓器別の違いなどにより、データの解釈は困難である。とはいえ、DHEAは単なる過大評価された栄養補助食品ではなく、すべてではないが一部の疾患に有用な薬剤であるという考えを裏付ける証拠が増えてきている。今後は、大規模な臨床試験を実施して、適応症や最適な投与方法を微調整する必要がある。
キーポイント
デヒドロエピアンドロステロン/デヒドロエピアンドロステロン硫酸（DHEA/DHEAS）は、ヒトのステロイドホルモンであると同時に、「アンチエイジングのスーパーホルモン」として販売されている人気の高い栄養補助食品であり、世界中で過剰に使用されている。最近まで、その作用機序はほとんど解明されていなかった。
最近の質の高いデータは、医療（アレルギー、副腎不全、心血管・炎症性腸疾患、老化）や産婦人科（不妊症、膣萎縮）での使用の可能性を支持している。
今のところ、大規模な試験で適応症や投与方法が明らかになるまでは、日常的なサプリメントの摂取は推奨できない。
1 デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)の発見
デヒドロエピアンドロステロン(DHEA; 3b-hydroxyandrost-5-en-17-one; prasterone)は、1934年にButenandtとDannenbaumが男性の尿から 1954年にMigeonとPlagerがヒトの血漿から単離した。DHEAの硫酸化体であるデヒドロエピアンドロステロン硫酸(DHEAS; dehydroepiandrosterone-3-sul-fate)は1944年にMunson, Gallagher, Kochによって得られた。その10年後、BaulieuはDHEASがヒトの血漿中に最も多く含まれるステロイドホルモンであることを報告した。1934年から 1959年の間に、DHEAはデヒドロアンドロス-テロン、トランスデヒドロアンドロステロン、デヒドロイソアンドロステロン、アンドロステノロンという異なる化学名で登場した。デヒドロエピアンドロステロンという名称は、1949年にFieserによって提案された[1, 2]。
発見されてから約50年間、DHEAは主にコレステロールからアンドロゲンやエストロゲンへの生体内変換に関与する不活性化合物と考えられてた。1990年代に入るまで、大規模な人体実験は行われていなかった。しかし、DHEA/DHEASがアンチエイジングに効果があるとされ、また様々な疾患に効果があるとされたことで、科学界や一般の人々にも注目されるようになった[3, 4]。
2 DHEAの作用機序
DHEAは、末梢の性ステロイド標的組織に間接的に、または神経ステロイドとして直接的に作用し、複数のシグナル伝達経路を介して生物学的効果を発揮する[5-8]。古典的なゲノム作用については、特定の核内DHEA/DHEAS受容体タンパク質が同定されていないため、依然として議論の余地がある[5, 8, 9]。しかし、DHEAとその代謝物の一部は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)-a、プレグナンX(PXR)、アンドロスタノール、エストロゲンb(ERb)、C-アミノ酪酸タイプA(GABAA)、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)の受容体に結合し、活性化または拮抗するという証拠が出てきている。DHEAはまた、心臓、腎臓、肝臓、脳に発現する細胞の小胞体に存在するユニークなリガンド制御の分子シャペロンであるSigma-1受容体(Sigma-1R)を活性化する[5, 8, 9]。DHEAの心血管および気管支拡張作用の少なくとも一部は、非ゲノム的（核外、非古典的、膜主導）な性質を持つという多くの証拠がある[6, 7, 10-13]。2002,LiuとDillonは、DHEAの細胞膜結合型、Ga12およびGa13タンパク質共役型受容体を同定した。これは、DHEAが副腎の不活性な副産物ではなく、それ自体がホルモンであるという概念をさらに裏付けるものである[11, 12, 14]。最近合成された2つの光反応性DHEAアナログは、細胞膜DHEA受容体のさらなる精製、とらえどころのない核内DHEA受容体の同定を可能にし、DHEAの生理学および病態生理学の理解を深めることになるだろう[15-17]。表1と表2は、DHEA/DHEASの化学的性質と作用機序に関する現在の知見をまとめたものである[2, 18-23]。
3 DHEA：栄養補助食品
米国では、1980年代初頭にDHEAが非処方箋医薬品として販売されるようになった。1985年に米国FDAは、健康上の有益性と長期的な安全性のデータがないことを理由に、DHEAの店頭販売を禁止した。しかし、1994年に制定された「Dietary Supplement Health and Education Act（栄養補助食品健康教育法）」により、栄養補助食品と明記すれば、FDAの承認なしに販売できるようになった。その後、新たに栄養補助食品として認められたDHEAの生産は、猛烈なスピードで展開された。しかし、質・量ともに管理が甘い。メーカーによっては、DHEAの量がラベルに記載された量の0〜150%とばらつきがあった。さらに、OTCというステータスが、「オフラベル」の無認可使用を助長していた[24-28]。現在、DHEAの錠剤、カプセル、ペッサリー、クリーム、ジェルなどは、オンラインや健康食品店、OTC医薬品として簡単に入手できる。DHEAは大豆とワイルドヤムの抽出物から得られる。また、完全に合成されたDHEAであるプラステロンも販売されている[18, 19, 25]。
4 DHEAへの期待と挫折
ヒトのDHEA/DHEAS産生量は、年齢によって大きく変化する（表3）[29, 30]。出生時の循環濃度は高く、20歳から30歳の間に最大値に達する。その後、その濃度は着実に低下していく。70～80歳になると、ピーク時の濃度は若年成人の10～20%にしかならない。この加齢による副腎皮質からのDHEA分泌量の減少（副腎閉経）は、他の副腎ステロイドには影響を与えない。副腎閉経は、多くの加齢に伴う不随意の変化、すなわち、サルコイドおよび骨減少症、アテローム性動脈硬化症、免疫老化、認知および気分障害と関連している[2, 9, 24-26, 29, 30]。興味深いことに、人間以外の健康な霊長類では、DHEA濃度が長寿と相関している。疫学的研究では、ヒトにおいても同様の関係が示唆されているようだ[3, 31]。当然のことながら、これらの観察結果は患者や医師の関心を呼び起こした。DHEAのメーカーは、DHEAを老化、肥満、糖尿病、癌、心臓病に対する治療薬として販売し始めた。彼らは、DHEAが寿命を延ばすと主張した。科学者や商売人による過剰で無差別なマーケティングにより、DHEAは特に米国では、どんな病気にも効く万能薬のような存在になってしまった。今でも、「スーパーホルモン」、「ホルモンの母」、「若さのホルモン」、「若さの泉」、「アンチエイジング」などと宣伝されることが多い[3, 4, 9, 20, 21, 32]。
5 DHEAとDHEASの論争点
人間の健康や病気におけるDHEA/DHEASの役割に関する研究の結果が異なっていたり、矛盾していたり、さらには否定的であったりするのには、複数の要因が考えられる[9, 19, 24, 25, 33-40]。
- 研究モデル 齧歯類の組織は、生理学的に高レベルの血清DHEAがないため、DHEAに対する反応が異なる。実験動物や家畜の血漿DHEAレベルが低いのは、主にあるいは専ら生殖腺に由来するものであり、一方、ヒトのDHEAはほぼ完全に副腎で合成される。
- 生理と薬理 生理的に生成されたDHEASは代謝され、細胞内の受容体を活性化するが、薬理学的に投与されたDHEASはさらに膜の流動性に影響を与え、細胞内の酵素に直接影響を与える可能性がある。
- 代謝 代謝：DHEAは迅速かつ広範に複数の活性代謝物に変換されるが、これらは実際の活性分子の形態である可能性があり、DHEAの正味の効果の評価をさらに困難にする。
- ヒトにおける正常値 DHEAレベルは年齢、性別、民族によって大きく異なり、コルチコステロイドの分泌量、アルコール摂取量、喫煙、肥満度、投薬、甲状腺機能の日々の変化にも影響される。このような個人間および個人内の変動は、DHEAレベルに関する臨床データの解釈を複雑にしている。
- 年齢と併存疾患 健康な高齢者のDHEA濃度は、副腎皮質機能不全の患者に比べて数倍高い。
- 臓器別の違い DHEAの作用は、ホルモンや代謝の状態、およびホルモン作用やイントラクライン作用に対する対象疾患の反応性に応じて、エストロゲン作用またはアンドロゲン作用となり、健康または疾患を助長または抑制することがある。
- 投与量と投与経路 臨床研究では、DHEAの経口投与量は25～200mg/日であった。高い初回通過効果があり、投与経路（経口、吸入、局所）はDHEAの代謝と治療効果に影響する。ヒト試験では、試験デザイン、投与量、投与経路、投与期間、被験者の基本的な臨床状態、サンプルサイズ、臨床エンドポイントが異なるため、矛盾した結果が得られている。
最後に、DHEAは内因性の代謝物であり、特許を取得することはできない。そのため、製薬業界は高価なヒト試験に資金を提供することに消極的です [32]。民間および機関のスポンサーは、DHEAが（食品ではないにもかかわらず）すでに栄養補助食品として一般的に入手可能であるため、さらなる研究を支援する気にはならない[24]。
6 DHEA：動物およびヒトの研究から得られた証拠
DHEAは、実験動物（げっ歯類を含む）では副腎からの分泌がほとんどないため、「ヒト」の分子である[32]。そのため、動物モデルを用いた研究は完全に信頼できるものではなく、そのほとんどが我々のレビューから除外されている[3, 9, 19, 33, 34]。しかし、DHEAの役割を調査した質の高い二重盲検プラセボ対照のヒト研究は数多く存在する。
6.1 高齢者
Moralesらは、40～70歳の健康な男性13人と女性17人を対象に、就寝時にDHEA50mg/日を3カ月間、プラセボを3カ月間、クロスオーバー方式で無作為に投与した。2週間後にはその血清レベルは若年成人のレベルに回復し、試験期間中はその状態が維持された。12週間後、活性群では、自己報告による幸福度（睡眠の質、一般的な気分、活力、ストレス対処）に有意な改善（p˶0.005）が見られたが、リビドーのスコアは見られなかった[41]。同時期に、Yenらは9人の健康な男性（平均年齢63歳）を対象に、5ヶ月間の単盲検プラセボ対照試験を実施した。患者は最初の2週間、毎晩プラセボを経口投与し、その後20週間、DHEA（50mg/日）を経口投与した。DHEAは、2週間後と20週間後に単球（CD14）の二相性増加（p˶0.01)20週間後にT細胞受容体ガンマ/デルタ（TCR cd）を発現するT細胞の倍増（p˶0.01）を引き起こし、免疫システムを向上させた。T細胞特異的なマイトジェンであるフィトヘマグルチニンに対する増殖反応は12週目に増加し、20週目には血清sIL-2-Rとインターロイキン(IL)-2受容体(CD25)を発現するT細胞が有意に増加した(p= 0.01)。さらに、DHEAの補充により、20週後にはナチュラルキラー（NK）細胞（CD16,CD57）の数が有意（p˶ˆ꒳ˆ˵）に増加した[42]。その後、Moralesらは1年間の無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験を実施し、6ヶ月間のDHEA 100 mg/日の経口投与と6ヶ月間のプラセボ投与の間に2週間の「ウォッシュアウト」期間を設けた。更年期の女性10名（54.5±1.2歳）と男性9名（55.6±1.9歳）が試験に参加した。DHEA 100mg/dayは、ベースラインから男性で3倍（p˶ˆ꒳ˆ˵)女性で5倍（p˶ˆ꒳ˆ˵)若年成人のレベルにまでその血清レベルを増加させた。アンドロステンジオン（A）は、女性では5倍（p˶ˆ꒳ˆ˵）に増加し、男性の2倍（p˶ˆ꒳ˆ˵）よりも高い値となった。男性では血清テストステロン（T）およびDHTに変化はなかったが、女性ではTが4倍（p˶ˆ꒳ˆ˵)DHTが3倍（p˶ˆ꒳ˆ˵）に増加し、女性の方がアンドロゲンの体内生成が多いことがわかった。男性では、脂肪体量が減少し（p= 0.05)腰部伸筋と大腿四頭筋の最大随意等尺性筋力が有意に増加したのに対し、女性では総体量のみが有意に増加した（p= 0.05）[43]。
20世紀末、Baulieuらは、60～79歳の健康な人を対象に、50mg/日の経口DHEA（プラステロン）を1年間投与する無作為化比較試験（RCT）を実施した。血清DHEASは6ヶ月後に若年層の値に戻った。女性では、DHEAの補給により骨密度（BMD）が改善され（p= 0.05)そのほとんどが大腿骨頸部とワードトライアングル（70歳）および橈骨上部（70歳）の骨梁部であった。男性では、骨のターンオーバーへの影響は認められなかった。特に70歳以上の女性において、皮膚の水分補給、表皮の厚さ、皮脂の分泌、色素沈着に顕著な改善が見られた[44]。別の試験では、65〜75歳の男性55人と女性58人が、1年間のDHE 50mg/日の経口投与とプラセボに無作為に割り付けられた。2年目には、一部の参加者が同じ用量のオープンラベルのDHEAを摂取した。両年とも、参加者全員がビタミンD（16 lg/日）とカルシウム（700 mg/日）を摂取した。BMDは二重エネルギーX線吸収法（DEXA）で測定した。1年目と2年目の終わりに、血清DHEASレベルは、DHEA群（男女とも）では5～7倍に増加したが、プラセボ群では変化がなかった。高齢女性では、L2-L4腰椎BMDが6カ月後に上昇し（p ˶ˆ꒳ˆ˵)DHEA群のみが試験終了まで上昇したままであった。男性では、DHEAの補充によるBMDへの影響はなかった。女性1名の高密度リポ蛋白（HDL）がわずかに減少した以外、副作用は発生しなかった[45]。
2011,65～75歳の健康な男女ボランティア136名を対象に、DHEA50mg/日を1年間投与する群とプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。12ヵ月間のRCTを終了した後、112名の参加者がボランティアでさらに12ヵ月間の非盲検試験を継続した。DHEA補充群に無作為に割り付けられた患者は、2年目もDHEAを摂取し続け、プラセボ群に割り付けられた患者は、12カ月間DHEA補充群に移行した。DHEA群の男性は、DHEA補充の1年目にのみ、体重、体脂肪率、総脂肪量がわずかながらも有意（p˶0.001）に減少した。DHEAは経口グルコース負荷試験（OGTT）の値を有意に（p= 0.05）改善したが、これは耐糖能異常のある患者に限られていた。この改善効果は、さらに12ヵ月間のオープンラベルのDHEA補充でも持続した。血漿トリグリセリド（p˶0.05）および炎症性サイトカインIL-6（p˶0.004）についても、1年間のDHEA投与により有意な減少が認められた。重篤な有害事象はなかったが、2人の女性のニキビが自然に治癒し、別の女性の顔面毛髪の増加が見られた[46]。
皮膚機能に対するDHEAの有益な効果は、3つの研究で確認された。55～70歳の健康な閉経後女性40人を対象としたパイロットRCTでは、1%のDHEAクリームまたはビヒクルのみ（有効成分なし）に分けた。1日2回、4カ月間、顔と片方の手の甲に塗布した。もう片方の手には何も塗布しなかったものを対照とした。治療の有効性は、皮膚老化の臨床的および生物物理学的基準に基づいて,0および4ヵ月目に評価された。4ヵ月後、DHEAは活発な皮脂腺の数と皮脂の分泌量を有意に増加させた（p = 0.0001）。DHEAは、皮脂量の減少に悩む更年期の人々にポジティブに受け止められた。DHEAの局所投与は、手肌の色調を改善し（p = 0.06)ホルモンによる皮膚の老化に関連した皮膚の張り出しや表皮の萎縮を抑制した。さらに、シワの長さと平均シワ面積は、ビヒクル群では有意に増加したが（それぞれp = 0.002とp = 0.01)DHEA群では一定であった（p = 0.53）[47]。2つ目のRCTでは、60～65歳の閉経後女性75名を対象に、1日2回、13週間にわたり、プラセボまたは0.1,0.3,1,2%のDHEAクリームを顔、腕、手の甲、上胸部、右大腿部に塗布した。治療前と治療後に皮膚生検を行った。表皮では、すべてのDHEA投与群でアンドロゲン受容体の発現が増加した（p˶ˆ꒳ˆ˵）。真皮では、すべての濃度でプロコラーゲン・1のmRNAの発現が有意に（p˶ˆ꒳ˆ˵）増加し、プロコラーゲン・3のmRNAの発現は2%DHEA群でのみ有意に（p˶ˆ꒳ˆ˵）増加した。さらに、プロコラーゲン合成に影響を与える可能性のあるヒートショックプロテイン47（HSP47）を発現している真皮線維芽細胞の数が増加したが、1%と2%のDHEA群でのみであった[48]。3つ目の研究では、現在または過去に皮膚疾患のない高齢者6人（年齢範囲75～87歳）と若い男性5人（年齢範囲22～24歳）の臀部に、5 % DHEA溶液を4週間にわたって12回塗布した。DHEAは、両グループにおいて、プロコラーゲンa1（タイプI）のmRNAの発現を増加させ（p˶ˆ꒳ˆ˵)タイプIプロコラーゲンタンパク質の発現を増加させた（p˶ˆ꒳ˆ˵）。老化した皮膚では、DHEAのみがマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)-1のmRNA(p˶ˆ꒳ˆ˵)とMMP-1タンパク質(p˶ˆ꒳ˆ˵)の発現を有意に低下させ、TIMP-1(tissue inhibitor of metalloproteinases)の発現を増加させた(p˶ˆ꒳ˆ˵)。 01)培養線維芽細胞におけるトランスフォーミング成長因子（TGF）-b1（p˶ˆ꒳ˆ˵）および結合組織成長因子（CTGF）mRNA（p˶ˆ꒳ˆ˵）の発現を誘導した。これらは、高齢者においてDHEAによるプロコラーゲン合成が望ましいものになる原因と考えられる[49]。
6.2 副腎機能不全
4 ヵ月のクロスオーバー RCT では、9±2 年の副腎不全を持つ 42±9 歳の女性 24 名を対象に、DHEA 50mg/日とプラセボの経口投与を無作為に行い、1 ヵ月のウォッシュアウト期間を設けた。DHEAは、当初低かったDHEA、DHEAS、Aの血清濃度を有意に（p˶ˆ꒳ˆ˵）正常範囲に上昇させた。血清中のTとDHTの濃度は、低い正常範囲まで上昇した。プラセボと比較して、DHEAは総コレステロール（p = 0.02）およびHDLコレステロール（p = 009）を有意に低下させ、総合的な幸福感を向上させた。DHEAは、うつ病（p = 0.05）および不安（p = 0.09）に関する90項目の症状チェックリストのスコアを有意に減少させ、性的思考または空想の頻度（p = 0.006)性的関心（p = 0.002)および性の精神的および肉体的側面の両方に対する満足度（それぞれp = 0.009およびp = 0.02）を増加させた[50]。
別の1年間のRCTでは、アジソン病の被験者106名（中央値46歳、女性62名）が登録された。患者は微粉末化したDHEA 50mg/日またはプラセボを12ヶ月間経口投与された。男女ともに、血清DHEASは1ヵ月以内に若年成人の生理的範囲まで顕著に上昇し、試験期間中維持された。DHEAの投与を中止した1ヵ月後には、ベースラインの低いレベルにまで低下した。DHEA投与中のAの上昇は男女ともに同様であり、Tは女性のみで正常値以下まで上昇した（p˶ˆ꒳ˆ˵）。DHEA補充療法は、進行中の大腿骨頸部のBMD減少を回復させ（p=0.05)脂肪量に変化はなく、全身（p=0.02）および体幹部（p=0.017）の除脂肪量を有意に増加させ、ショートフォーム36健康調査（SF-36）の健康の情緒的側面のスコアを有意に改善した（p=0.0004）。
健康調査（SF-36）の感情面のスコアを有意に改善した。疲労、記憶力、言語能力、視覚的検索精度、リビドー、性機能には有意な改善効果は見られなかった。DHEAの投与を受けた女性は、皮膚のシミ、脂性肌、腋毛の成長の発生が増加したことを報告した[51]。
単一センターのクロスオーバーRCTでは、28名の低血圧女性（平均年齢50.2±2.87歳）が12週間にわたりDHEA 50mg/日またはプラセボを経口投与された。DHEAの投与により、DHEAS、総T、Aが有意に増加し（p= 0.00001)総コレステロール（p★0.005)トリグリセリド（p★0.011)低比重リポタンパク質（LDL）コレステロール（p★0.05)HDLコレステロール（p★0.005）が減少した。副腎皮質機能低下症の女性では、空腹時血漿インスリンの有意な低下（p˶0.06）とインスリン感受性の増加が認められた。体重、脂肪量、遊離脂肪量には影響を与えなかった[52]。
英国ケンブリッジの研究では、平均罹患期間16年（5～34歳）のアジソン病患者10名（女性5名、平均年齢41歳）を対象に、DHEA50mg/日を12週間投与した。すべての患者は、コルチコステロイド、フルドロコルチゾン、および7例ではサイロキシンによる標準治療を継続した。DHEA投与前には、循環制御性T細胞の数が減少していた。DHEAを経口投与すると、4週間後に制御性CD4?CD25hi（高染色性）T細胞のレベルが正常に回復した。12週間後には、CD4?CD25hiリンパ球の機能に必要な構成的転写因子であるFoxP3（フォークヘッドBOXP3）の発現が増加していた。また、末梢のNK(CD3-CD56?)細胞とNKT(CD3?CD56?)細胞の数は有意に減少した(p= 0.05)。恒常的なリンパ球の増殖は増加した。また、恒常的なCD4-T細胞の制御も増加したが、刺激された場合は減少した。T細胞の制御も増加した。4週間後には、インターフェロン（IFN）c（p˶ˆ꒳ˆ˵)IL-5,IL-10,TGF-b（p˶ˆ꒳ˆ˵）が上昇した[53]。
6.3 全身性エリテマトーデスと炎症性腸疾患
台湾の多施設RCTでは、活動性の全身性エリテマトーデス（SLE）の成人女性120名が、24週間にわたりDHEA（200 mg/日、n = 61）またはプラセボ（n = 59）の経口投与を受けた。両群間でSLE活動性指標（SLAM）スコアに有意な差はなかったが、DHEA投与群では疾患の再燃が有意に少なかった（p = 0.044）。患者のグローバル評価の平均変化量は、DHEA群とプラセボ群で統計的に有意であった（p=0.005）。DHEAの忍容性は良好であった[54]。
GL701 Lupus Studyでは、米国の18施設から 191名の女性SLE患者（平均年齢40歳）が登録された。すべての患者はプレドニゾン（10～30mg/日）を投与されていた。患者は、プラセボ、100mg/日または200mg/日のプラステロン（GL701,Genelabs, CA, USA）を毎朝4カプセルずつ、少なくとも7カ月間投与することにランダムに割り付けられた。活動性SLE患者（SLE disease activity index [SLEDAI] [2]）において、プレドニゾン7.5mg/日の投与日数は、プラセボと比較してプラステロン200mg群で有意に多かった（p˶ˆ꒳ˆ˵）。HDL値はプラセボと比較して200mg群で低下し（p=0.002)LDL値、総コレステロール値、トリグリセリド値は全群で低下した。有害事象-にきび、多毛症、月経異常（点状出血、不正出血)腹痛-は一過性で、一般的に軽度であり、本剤の投与を中止する必要はなかった[55]。
2003年のドイツの研究では、難治性のクローン病患者7名と潰瘍性大腸炎（UC）患者13名（年齢18～45歳）にDHEAが臨床的に有効であったことが報告された。プラセボを使用しないこの小規模非盲検第II相パイロット試験では、活動性疾患（クローン病活動性指数[CDAI][150]および臨床活動性指数[CAI][4]）を有する患者のみを対象とした。血清中のDHEAS濃度は、性別を問わず全ての患者において、治療期間中に有意に上昇した（p˶ˆ꒳ˆ˵）。クローン病患者の86%では、CDAIの平均値が242±51点から111±106点に減少し（p=0.0012)寛解（CDAIが150点）に至った。UC患者の61%が治療に反応し、CAIが4ポイント減少した。また、6名の患者が寛解に至った（CAI ˶ˆ꒳ˆ˵）。液状便の回数、血性下痢、腹痛の平均値は、クローン病患者ではなく、UC患者で有意に減少した。試験を中止した患者はいなかった。副作用（間欠的な吐き気、風邪、嗄声または口唇ヘルペス）は散発的で、DHEA治療中または治療後すぐに解消された[56]。残念ながら、これらの有望な予備データは大規模なRCTでフォローアップされていないため、炎症性腸疾患にDHEAを標準的に使用することはできない。
6.4 心血管疾患
血管の炎症、アテローム性動脈硬化、肺血管抵抗の上昇に対してDHEAが保護的な役割を果たしているという証拠は、多くの動物実験で観察されているが、ヒトの臨床研究ではわずかしか行われていない[7, 10, 34]。DHEAは、膜電位値、イオンチャネル、内皮一酸化窒素（NO）生成、酸化ストレス、細胞増殖、アポトーシスを調節することで、抗リモデリング、抗炎症、血管弛緩の有益な作用を発揮する。多くのシグナル伝達経路に影響を与える。3-ホスホイノシトール依存性キナーゼ/Akt/内皮型NO合成酵素（PI3K/Akt/eNOS)Akt/グリコーゲン合成酵素-3-b/活性化T細胞核因子（Akt/GSK-3-b/NFAT）。PI3K/NFAT，環状グアノシン一リン酸（cGMP），RhoAシグナリングGタンパク質/Rhoキナーゼ（RhoA/ROCK）または核内因子カッパB（NF-jB）[7, 10, 57, 58]。最近発表されたWomen’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE)の観察研究では、閉経後の女性270人が参加した。DHEASレベルの低下は、心血管疾患(心血管疾患)死亡率(p=0.011)および全原因死亡率(p=0.011)の上昇と有意に相関していた[59]。
6.5 喘息およびアレルギー性疾患
DHEA/DHEASの作用メカニズムの理解が進んでいるにもかかわらず、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹（CU）に対するDHEA/DHEASの影響はまだ十分に理解されていない[17, 44]。動物モデルでは、分泌量が少ないにもかかわらず、重要な免疫調整ホルモンであると考えられている[9, 32, 60-63]。DHEAは、喘息を発症したBALB/cマウスのDermatophagoides fari-naeによる気道反応を抑制し、好酸球数、リンパ球数、気管支肺胞洗浄液（BAL）や血清中のIgE、IL-4,IL-5 Tヘルパー2（Th2）サイトカインレベルを有意に低下させた[60]。オバルブミン(OVA)感作マウスにおいて、DHEAはBacillus Calmette-Gue´rin(BCG)と相乗的に作用し、BALの好酸球増加と気道過敏性(AHR)を減少させた[61]。DHEAはメタコリンによる気道過敏症を抑制し、OVA感作マウスの肺における好酸球の浸潤を減少させる[62]。感作していないモルモットと感作したモルモットのトラキールリングにおいて、DHEAは濃度依存的に塩化カリウム、カルバコール、OVAによって誘発される気道平滑筋（ASM）の収縮を緩和し、Ca2?によって誘発される収縮を顕著に予防する効果を示した。感作モルモットにDHEAを投与すると、OVAによる気管支痙攣が用量反応的に抑制されることがわかった。DHEAは、ASMの弛緩を誘導する「気管支活性」ステロイドとして作用する。DHEAは，電位依存性カルシウムチャネル（VDCC）および受容体作動性カルシウムチャネル（ROCC），ならびに貯蔵作動性Ca2?
動物モデルは、ヒトの喘息の多くの特徴を再現しているが、動物実験のデータを外挿し、ベンチからベッドサイドに移すことには問題が残る。さらに、真に慢性的な喘息の動物モデルが存在しないことも、大きな制限要因となっている[64]。しかし、アレルギー疾患におけるDHEA/DHEASの免疫調節作用を確認した、科学的に厳密で方法論的に正しいヒト研究がいくつかある。Th2関連サイトカインに対するDHEAの有益な効果は、10年以上前にTabataらがアトピー性皮膚炎の成人男性47人を対象に報告したものである。末梢血単核細胞（PBMC）にDHEAをプレインキュベートしたところ、コンカナバリンAで刺激したPBMCからのIL-4産生が有意に減少し（p 0.05)IL-2産生が増加した。また、IL-5の産生も減少する傾向が見られたが、PBMCをDHEAでプレインキュベートしても有意な影響はなかった[65]。2008,Choiら[63]は、DHEAがTh1反応とTh2反応の両方をTh1に偏って抑制し、その抑制の程度がAHRまたはアトピーの重症度と関連することを示した。メタコリン負荷が陽性の被験者21名（20.2±0.4歳）において、コンカナバリンAで刺激したPBMCにDHEAを添加すると、IL-10,IL-5,IFN-cの産生が用量依存的に有意に抑制され（いずれもp=0.001)IFN-c/IL-5比が増加する傾向にあった（p=0.087）。サイトカインの抑制は、AHR、血清総IgE値、イエダニに対する皮膚反応性と有意に関連していた[63]。もう一つの研究では、喘息と慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病因に関与する細胞-ヒトASM細胞(HASM)と肺ヒト好中球(PMN)-に対するDHEASの効果を調べた。DHEASはPMNとHASMの走化性を用量依存的に阻害したが、細胞移動の正統な制御因子であるAktキナーゼ、細胞外シグナル調節プロテインキナーゼ1/2(ERK1/2)、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)、プロテインキナーゼC(PKC)のリン酸化レベルにはほとんど影響を与えなかった。好中球をDHEASで処理すると、PMNの走化性と移動が抑制されたことから、DHEASは両疾患の気道炎症を抑制する可能性が示唆された[66]。最後に、単一の多施設、二重盲検、プラセボ対照RCTは、制御不良の中等度から重度の喘息患者におけるDHEAS懸濁液(GenaFlow; Epigenesis Pharmaceuticals, Cranbury, NJ, USA)の有効性を評価した。DHEAS 70 mg/日のネブライザー投与により，6週間後に喘息コントロール質問票（Aクロロキン）が統計学的に有意に改善した。喘息症状スコア（症状のない昼夜の割合）は、統計的に有意ではなかったが、正の傾向を示した[67]。
0.5%の1-クロロ-2,4-ジニトロベンゼンで感作・挑戦したBALB/cマウスに、DHEA 50または100 mg/kg (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA) を15日間局所投与した場合（A50群およびA100群)またはDHEA 50または100 mg/kgを給餌した場合（B50群およびB100群)DHEAはアトピー性皮膚炎様の皮膚病変に対して有益な効果を示した。いずれの形態のDHEAも、耳の厚さ、皮膚の紅斑と鱗屑を有意に減少させ、耳の腫れを抑制した。また、皮膚や耳への好酸球やマスト細胞の浸潤を有意に減少させ、特にA100群とB100群で顕著であった。IgE、IgG1,IL-4,腫瘍壊死因子（TNF）-aの値は、感作した対照群と比較して有意に抑制された。改善の程度は、DHEAの局所投与と経口投与で有意な差はなかった。同じ研究で、TNFa刺激による炎症性ヒトケラチノサイト（HaCat細胞）をDHEAで前処理したところ、炎症性サイトカインIL-6,IL-8,マクロファージ由来ケモカイン（MDC)単球走性タンパク質（MDC）の発現が抑制された。IjB-a, ERK1/2, p38, c-Jun N-ter-minal kinase (JNK)のリン酸化、p56の核内移行を、有意かつ濃度依存的に抑制した。著者らは、DHEAがIjB-aとMAPKのリン酸化、NF-JB p65の核転位などの炎症関連のシグナル伝達経路を有意にブロックすることで、雌のBALB/cマウスの炎症症状を改善したと結論づけた[68]。
Kasperska-Zajacら[69, 70]のデータは、性別や年齢に関係なく、CUでは血清DHEAS濃度が低かったことから、DHEAが蕁麻疹の炎症に一役買っている可能性を示唆している。これらの患者では、DHEASは不安レベルや抑うつ強度と負の相関を示したが、総合的なまとまり感(SOC)とは正の相関を示した。これは、CUにおけるDHEASの低下が、CUに共通する心理的苦痛による二次的な現象であることを示唆しているかもしれない[71]。しかし、実験および臨床データが少ないため、蕁麻疹におけるDHEASの役割についてはさらなる研究が必要である[23, 69-73]。
マウスでは、DHEAはグルココルチコステロイド(GC)の作用に対抗するようである。生体内試験でDHEA 60mg/kg/dayを3日間前処理すると、デキサメタゾン(DEX)を1回注射した後にTおよびBリンパ球に見られる試験管内試験の芽球形成反応が大幅に抑制された。また、DHEAの前処理は、DEXによる胸腺および脾臓の萎縮を有意に抑制した。DHEAを投与したマウスの脾臓リンパ球は、対照マウスのリンパ球と比較して、10-6～10-8MのDEXによる試験管内試験での胚芽形成の抑制に対して顕著な抵抗性を示した[74]。5mgのコルチコステロンで処理したマウスにおけるIL-2産生の抑制およびIL-4産生の増強は、5mgのDHEAによる生体内試験処理、または5mgのDHEAと5mgのコルチコステロンの併用により回復した[75]。DHEAは，DEXとは対照的に，骨形成に関与する成長因子-血管内皮成長因子（VEGF），線維芽細胞成長因子-5（FGF-5），インスリン様成長因子結合タンパク質3（IGF-BP3）-を抑制しなかった。しかし、DHEAは、DEXによるNF-jBリガンドの受容体活性化因子（RANKL）の発現を抑制し、DEXによるRANKL/OPG比（RANKLのデコイ受容体である骨プロテジェリン）の上昇を逆転させたことから、GCの骨格に対する異化作用を抑制できることが示唆された。最後に、DHEAは、DEXと同様に、いくつかの炎症性/再吸収性サイトカイン-IL-6,IL-4,IFN-c-の発現を減少させた[76]。DHEAとコルチゾールの相互作用は、活性化Cキナーゼ1(RACK-1)のスキャフフォールドタンパク質の発現に関係しているようである。DHEA 100 nMは、RACK-1タンパク質に対するコルチゾールの効果を、処理後16時間という早い段階でほぼ完全に打ち消した。DHEAは、グルココルチコイド応答性要素（GRE）を含むグアニンヌクレオチド結合タンパク質（G Protein)bポリペプチド2様（GNB2L1）ルシフェラーゼプロモーター活性に対するコルチゾールの抑制効果を、試験開始72時間後にのみ有意に減少させた。また、DHEAはコルチゾール抑制効果を阻止し、投与16時間後にTNFa放出量を対照値に回復させたことから、DHEAはRACK-1発現に対するコルチゾールの効果を打ち消すだけでなく、免疫機能に対してコルチゾールと逆の効果を持つことが示された[77]。DHEAを72時間インキュベートすると，レポーター遺伝子ErbB-2のmRNAおよびタンパク質のGR依存性発現が減少し，細胞増殖が阻害され，GRと標準的なGRE配列との結合が阻害されることから，DHEAへの長期曝露はGC受容体（GR）の転写活性に影響を与えるようである。DEXがGRの核内移行および転写活性化を促進する条件下では、DHEAはGRの核内移行を緩やかにするが、二量体の活性型でのDNA結合を阻害する[35]。これまでのところ、DHEAのステロイド温存効果はSLEでしか確認されていない。しかし、これらの結果は、慢性的なGC療法を必要とする他の炎症性疾患、すなわち、喘息、アトピー性皮膚炎、重度の慢性自然蕁麻疹または自己免疫性蕁麻疹、COPDなどにおいて、DHEAおよびその類似体が有用であることを証明するかもしれない[23, 55, 78, 79]。残念ながら、1999年から 2005年の間に米国で特許を感染したDHEAとGC、吸入b2アゴニスト/抗コリン剤、抗ヒスタミン剤、抗IgEの組み合わせは、いずれもRCTで検討されていない[23, 78, 80]。DHEASは長期的に安定しており、コルチゾールやACTHレベルと非常に有意な相関関係があるため、DHEAではなくDHEASがクッシング病の診断やフォローアップのための新しいマーカーになるかもしれない、特に術前段階では。さらに、DHEASは、喘息における長期吸入GCの副作用のスクリーニングテストとして使用できるかもしれない。血清 DHEAS が低い、または著しく低下した場合、副腎皮質が抑制され、骨粗鬆症などの全身的な副作用のリスクが高くなる [2, 22, 81]。
6.6 卵巣機能不全と膣萎縮
Fusiらは、体外受精（IVF）の長期刺激プロトコルの前に、微粉化DHEA75mgを12週間投与した効果を調査した。DHEAは卵巣機能を改善し、反応の悪い若年層でも予期せぬ自然妊娠を可能にした[82]。Labrieらは膣内の萎縮に着目した。閉経後の女性216名を対象とした12週間の第3相RCTにおいて、プラステロンのすべての濃度（0.25,0.5,1.0%）の膣内投与は、膣の傍壁細胞と表層細胞の割合、膣分泌物、色、上皮表面の厚さ、上皮の完全性、膣のpHに非常に有意な良性の変化を誘発した。2つ目の試験では、中等度から重度の膣萎縮を有する閉経後の女性216名を対象に、プラステロンを12週間毎日膣内投与することで、性機能障害（欲求・間欠性、覚醒、オーガズム、性行為時の痛み）に対する効果を評価した。その結果、性機能のすべての領域において、時間および用量依存的な改善が認められた。12週間後、1.0%DHEAはプラセボと比較して女性の性機能に比較的有益な効果を発揮し、欲求（p=0.0257)覚醒・感覚（p=0.006)覚醒・潤滑（p=0.0014)オーガズム（p=0.047)性交時の乾燥（p=0.0001）を改善した[83, 84]。
7 DHEAの補充。いつ？
今のところ、日々の臨床でDHEAのルーチン使用を推奨するには十分な証拠がない。最近のメタアナリシスでは、相反する結果が出ている。Alkatibら[37]は、副腎不全の高齢女性にDHEAを経口投与したところ、健康関連のQOL、抑うつ、不安、性機能のスコアがわずかながらも臨床的には些細な改善を確認した。Davisら[85]は、閉経後の女性にDHEAを経口投与しても、性機能、幸福感、認知機能、脂質・糖質代謝は改善しないと結論づけている。高齢男性では、DHEAの補給はわずかではあるが有意な脂肪量の減少と関連していたが、脂質および骨代謝、血糖値、性機能および生活の質に対する効果はなかった [86]。とはいえ、DHEAの補給が有効なグループもある。従来のグルココルチコイドとミネラルコルチコイドの最適な補充にもかかわらず、生活の質が著しく低下している副腎不全患者は、そのような患者の一人かもしれない[19, 24, 26, 87]。DHEAは、いくつかの心血管疾患やCOPDに関連した低酸素性肺高血圧症に有望であると思われるが、さらなる大規模多施設共同臨床研究が必要である。[6, 7]. 最近発表された研究によると、DHEAは繁殖力と生殖能力を高めるため、女性の不妊症に効果があるようである[82, 88-91]。これらは、DHEAで前処理した人とそうでない人の間で、妊娠率と流産率に有意な差を検出できなかった2つの小規模なメタアナリシスと対照的である。したがって、体外受精における制御卵巣刺激の補助剤としてDHEAのルーチン使用を推奨するのは時期尚早である[92, 93]。しかし、重度で障害のある副腎閉塞症の兆候がある男性や女性には、DHEAの補充が推奨されるかもしれないが、健康な高齢男性や女性には不要である。その他のケースでは、補充はまだ実験的なものである[9, 19, 21, 25, 26]。DHEAの推奨経口投与量は25〜50mg/日である。夜の最後の時間にDHEA分泌の概日的な上昇を促すために、就寝時に錠剤を服用する必要がある[20, 25, 32]。患者がDHEAの補給を選択した場合、潜在的なリスクと副作用について話し合う必要がある[19, 32]。これらは一般的に軽度で一過性のものであり、アンドロゲン性の皮膚副作用（脂性肌、ニキビ、顔面・腋窩・陰部の毛の増加）が最も一般的である。当然のことながら、DHEAの補給は、性ステロイド依存性の前立腺がん、乳がん、子宮内膜がんの患者には禁忌とされている[24, 25, 45, 46, 50, 51]。補給中、特に高齢者では、乳がんや前立腺がんのリスクを最小限にするために、DHEASとそのアンドロゲン代謝物およびエストロゲン代謝物のレベルを少なくとも年1回は測定すべきである。前立腺特異抗原検査とマンモグラフィーは、現行のガイドラインに従って実施すべきである[19, 20, 25, 32]。
8 おわりに
DHEAとその代謝物は、健康上の利点が証明されていない、価値のない栄養補助食品に過ぎないという考え方に疑問を投げかける証拠が増えている。DHEAが婦人科、内分泌科、リウマチ科、皮膚科、アレルギー科で有用である可能性が明らかになってきている。しかし、DHEAが日常的な臨床現場に導入される前に、より大規模でデザイン性の高いRCT研究が必要とされている。また、適応症、最適な投与量および治療期間を決定する必要がある。そのためには、医学、薬学、患者、規制当局、科学者などの多方面にわたる取り組みが必要となるであろう[24, 32, 40]。
謝辞
Paweł Sowaは，EUのHuman Capital Operational Programmeの奨学金「Studies, Research, Commercialization-a support program for doctoral students」の受給者である。
資金調達
このレビューの作成にあたり，資金は一切使用していない。
利益相反
Krzysztof Rutkowski，Pawel Sowa，Joanna Rutkowska-Talipska，Anna Kuryliszyn-Moskal，Ryszard Rut-kowski の各氏は，申告すべき利益相反はない。
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