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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8073140/
J Clin Med.2021 Apr; 10(8):1738.
2021年4月16日オンライン公開doi:10.3390/jcm10081738
pmcid:pmc8073140
概要
便秘は、欧米諸国の臨床現場で診断される主要な消化器疾患の一つである。人口の20%近くがこの疾患に苦しんでおり、便秘は医療に大きな影響を及ぼしていることがわかる。
便秘の病態生理は複雑で、大腸の通過障害、遺伝的素因、生活習慣、心理的苦痛など、多くの要因を考慮する必要がある。便秘の診断は難しく、正確な検査が必要である。
非薬物療法的アプローチ、食事やスポーツ活動状態などの生活習慣の変更の重要性に関する患者への教育が治療の第一線となる。
効果がない場合は、下剤、分泌促進剤、セロトニン作動薬、その他多くの薬物療法を行う必要がある。
薬理学的治療がうまくいかない場合、便秘の決定的な解決策は外科的アプローチになるかもしれない。
この疾患の頻度、医療費、生活の質の低下から、便秘は多くの専門家にとって深刻な問題である。このレビューの目的は、慢性便秘とその管理に関する最新の知識を紹介することである。
キーワード 便秘、慢性便秘、薬理学、手術、臨床管理
1.はじめに
便秘は、欧米諸国の臨床現場で診断される主要な消化器疾患の一つである。世界的な有病率は12%から19%と推定されている[1,2,3]。便秘はアジアと比較して北米およびヨーロッパでより頻繁にみられ、おそらく文化、食事、環境の違いによるものと思われる[2,4,5]。
便秘の定義は、1週間あたりの排便回数の減少に加え、不完全な排便感、腹部膨満感、緊張、排便の伸長または失敗、硬い便、趾排液の必要性など、複数の症状が指摘されている[3,6,7]。便秘は、その病因により、一般的に一次性便秘と二次性便秘の2群に分けられる。
一次性便秘には、便秘優位の過敏性腸症候群（IBS-C）、機能性便秘、ミオパシー、神経障害、機能性排便障害などの通過速度の遅い便秘が含まれる。
二次性便秘は、代謝障害（例、高カルシウム血症）、薬剤（例、カルシウム拮抗薬またはアヘン剤）、原発性大腸障害（例、がん、直腸炎）および神経障害の結果として生じることがある[3,5,8]。
便秘は、身体的症状および心理的苦痛の両方に悩まされるため、患者の生活の質を低下させる。便秘の患者の多くは、性交疼痛症、性機能障害、尿閉を訴えている。慢性的な便秘は、仕事の生産性や社会的活動を制限する[4,5,9]。便秘の診断と治療は経済的負担に大きな影響を及ぼし、Sbahiらによると、便秘の検査だけで年間約70億ドルの費用がかかっている[4]。この疾患の一般性、医療費、および生活の質の低下により、便秘は多くの専門家にとって深刻な問題になっている。このレビューの目的は、慢性便秘とこの疾患における管理に関する知識を更新することである。
メソッド
このナラティブレビューの資料は、以下のデータベースで検索した。PubMed, Embase (OVIDversion), and Google Scholar.検索クエリは、以下のキーワードの組み合わせで構成した。「便秘」「慢性便秘」「過敏性腸症候群」「機能性便秘」「排便障害」「直腸排出障害」「排出口閉塞」「結腸通過遅延」結果は、英語で発表された関連論文に限定した。原稿のすべての小項目で引用された論文について、出版日の制限は設けなかった。最初の検索は2020年10月22日に行い、2021年1月9日に更新し、2021年2月6日に最終改訂を行った。含まれるすべての研究の参考文献は、より適格な論文についてレビューされた。各論文は、事前に設定された包含基準および除外基準に従って、3 名（JW、AW、MW）の研究者が独立して包含の可否を検討した。論文選択に関する意見の相違は、コンセンサスに達するまで話し合いにより解決するか、JFとADとの話し合いにより解決した。会議の要旨は除外した。論文は、非英語の場合、全文にアクセスできない場合、前臨床研究、解説は除外された。抽出された内容は、研究集団と人口統計、介入と対照の詳細、研究方法、バイアスを評価するための情報などである。
2.慢性便秘の病態生理
慢性便秘の患者は、大腸の通過性によって3つのグループに分けられる[10]。正常な大腸通過性を持つ患者は機能性便秘を患っており、最も優勢なサブグループである。第二のグループは直腸排泄障害、特に排便障害を持つ患者からなる[11]。排便障害は、アニスムス、閉塞性排便、骨盤底筋障害、出口閉塞としても知られ、腹壁と骨盤底筋、肛門括約筋の間の不調和の結果である[10,11]。この不調和は、逆説的肛門収縮、直腸収縮の障害、不十分な肛門弛緩を含むいくつかのメカニズムの結果である可能性がある。慢性便秘の中で最も一般的でないタイプは緩徐な結腸性便秘である。このグループの患者は、通常、逆行性結腸推進機能障害または食後の運動活性を呈する。便秘の病態生理は多因子性であり、上記のグループのいずれかに正確な要因を当てはめることは問題である。
機能性便秘の患者では一般的に家族歴が陽性であることから、便秘の陽性家族歴と遺伝的素因がこの疾患に関与していると思われるが、便秘に関連する特定の遺伝子はない。
食事は便秘の最も関連性の高い要因の一つである。食物繊維または水分の摂取が不十分であると、すべての年齢層で便秘になる[6,12]。Murrayらの報告によると、慢性便秘に悩む患者の19%が摂食障害と診断されており、診断時に常に考慮する必要がある[13,14]。さらに、特に小児の牛乳アレルギーに焦点を当てた多くのレビューで、牛乳をやめた後に機能障害が改善することが証明されている。
便秘のもうひとつの大きな要因は、運動不足である。運動不足は、便秘のもうひとつの要因としてよく考えられている肥満につながる可能性があるが、肥満と便秘に関するデータはあいまいである[15,16]。
また、臨床医は腸内細菌叢の異常と便秘の関連性を考えている。IBS-C患者では、糞便中のActinobacteriaの数が減少し、粘膜試料中のBacteroidesのレベルが増加している。また、シンバイオティクス、プロバイオティクス、プレバイオティクス、抗生物質、糞便微生物叢移植を用いた治療により、便秘患者の状態が改善されることもわかっている。さらに、正常な通過経路を持つ患者とは対照的に、慢性便秘患者ではメタン生成菌が多く、これが大腸の通過を遅らせることがわかった。これは、便秘に対するディスバイオーシスの影響の説得力のある証拠である[17,18,19]。プロバイオティクスの人気が高まっている結果、ビフィズス菌や乳酸菌を使用する患者もいる。しかし、いくつかの試験では、プロバイオティクスの効果はプラセボと同程度であった[5,10,20]。さらに、Yarullinaらは最近、慢性便秘に運動活性障害や腸内細菌の異常がないことを報告し、これまでの説を覆し、従来のプロバイオティクス治療の有効性を危うくするものであった。しかし、彼らの研究は20人の患者を対象としたものであり、この件に関するさらなる実験が必要であることを意味している[21]。
効率的な腸の運動は、腸の内容物に反応する感覚ニューロンの神経終末に依存する。便秘の患者では、大腸の運動機能障害、大腸の感覚異常、排便障害が頻繁に観察される。大腸の内容物を長距離に伝える高振幅の伝搬性収縮は、便秘患者では発生頻度が低い[1,6,22,23]。神経障害とミオパシーは結腸移行遅延の最も重要な原因のようである。しかし、神経障害の患者は満足な治療を受けられることが少ないのに対し、ミオパチーの便秘の治療は通常成功する[5]。
便秘と心理的要因の関係は、研究によって証明されている。便秘は、注意欠陥障害や自閉症の子供でより一般的であり、便秘患者は、不安、ストレス、トラウマ、うつ病をより頻繁に観察される[6,24,25,26]。また、乳児期、あるいはそれ以前のトイレトレーニング中に得た経験は、将来の慢性便秘の発症に強く影響する。排便時に隠れる幼児がいるが、この行動は、排泄物に対する親の反応やその文化における否定的な意味合いの結果である可能性がある。そのため、子どもは恥ずかしいと感じ、トイレやおまるを使うことが難しくなる。排泄の際に隠れていた子どもは、後にトイレトレーニングや便秘を発症するリスクが高い[27]。
排便に苦痛や社会的な理由などの不快なイメージを持つ患者の中には、便を我慢することで排便を避けようとする人がいる。その結果、大腸粘膜が便から水分を吸収し、硬い便となり、排便を複雑にしてしまう。その結果、患者は定期的な排便の衝動を失う[28]。さらに、大腸通過が正常な患者は、心理的苦痛の増大の結果として、重度の便秘の症状を呈することがある[29]。
便秘はまた、年齢および女性の性別とも関連している[2,30]。多剤併用、食物繊維または水分の不十分な摂取、規則的な排便を妨げる生活状況、および身体活動の低下も、高齢者における慢性便秘の有病率を増加させる可能性がある。さらに、妊娠中の性ホルモンは蠕動運動を鈍らせ、また女性は分娩時に骨盤底を損傷するリスクが高い[2,3,5,8]。
近年、慢性便秘症に関する多くの研究が、セロトニンとその腸管におけるシグナル伝達の役割に焦点をあてている。そのメカニズムとして、カハール細胞の減少やセロトニンレベルの乱れなどが考えられている。しかしながら、後者の場合、正確な原因が受容体の数とその機能の減少にあるのか、受容体におけるセロトニンの利用可能性の減少にあるのかはまだ不明である[31]。しかしながら、セロトニンのシグナル伝達経路は、便秘の治療に用いられる複数の薬剤の標的である。
便秘のメカニズムとして他に考えられるのは、がん原遺伝子の影響、プロゲステロン受容体の過剰発現、感染性物質、自己免疫、チロシンキナーゼCなどである[31]。
3.診断内容
便秘の診断の最初のステップは、詳細な病歴の聴取と、特に肛門の検査に注意を払った身体検査である。この一次評価により、便秘の原因の特定が容易になるか、または警報症状が存在する場合はそれを確認することができる[25,32]（表1）。
表1 慢性便秘の診断時に除外すべきアラーム症状[6,9].
| アラーム症状 |
|---|
| 意図的でない体重減少（3カ月間で10%以上） |
| 血液の混じった便が出る 炎症性腸疾患や大腸癌の家族歴がある方 |
| 直腸性テネスムス |
| 鉄欠乏性貧血 |
| 黄疸 |
| 50歳以降に新たに発症した症状 |
| 便潜血検査陽性 |
| カヘキシア |
正確な病歴は、便の一貫性、頻度、大きさ、不完全な排出感、腹部膨満感、緊張、排便の伸長または失敗、趾排液の使用に関する質問に答える必要がある。生活環境の変化、医薬品、ライフスタイルの変化、症状の期間、発症も関連している[3,5,6,7]。
機能性便秘の診断には、Rome IV基準（番号a,b）のうち2項目があり、期間が3カ月から6カ月であることが必要である（表2）。Rome IV基準には、Bristol stool form scale（BSFS）1-2が含まれ、これは、便が硬い塊/木の実のような形状で、排便が困難だろうか、便が塊状、ソーセージ状であることを意味する[29]。
表2 機能性便秘のRome IV基準[29]。
| ローマIV基準 |
|---|
診断の6カ月以上前に発症し、過去3カ月間、以下の2つ以上を満たすこと
下剤を使用しなくても、まれに緩い便が出る。 |
| 過敏性腸症候群の基準不足 |
腹部検査では、腹部腫瘤や圧痛、便の有無を確認することができる[4]。小児では、便石や硬い便が容易に触知できるため、機能性便秘のほとんどの症例で発生する糞便インパクションの診断が容易になる[33]。
直腸指診（DRE）は身体診察の中で極めて重要な位置を占めている。DREにおいて骨盤底筋障害は、標準的なマノメトリーを参照とした場合、87%の特異度と75%の感度で同定されるが、直腸バルーン排出の特異度と感度はそれぞれ56%と80%である[6,7,34,35].肛門の検査は、発癌過程や胃腸（GI）管の他の重篤な疾患を示す、警報症状を除外することができる。さらに、直腸診では、直腸脱に存在する可能性のあるポリープ、腫瘤、痔核、解剖学的異常、剥離、肛門のハロー症状などを発見することができる。直腸脱は、左側臥位での検査では見えないことがあるため、患者をしゃがんだ姿勢にする必要がある[34,36]。さらに、患者は粘膜の損傷、炎症、潰瘍、亀裂を示す鋭い痛みを感じることがある[32]。臨床医は、括約筋の緊張と失禁にも注意を払う必要がある[9]。便秘の患者がOTC下剤や食物繊維のサプリメントを使用して改善する場合は、追加検査は推奨されない。一方、大腸内視鏡検査は、大腸癌検診に適した年齢である患者や、アラームサインがある患者に推奨される[7,23,34]。しかし、早期大腸癌の発生率が増加しているため、すべての臨床医はスクリーニング年齢に達する前の便秘患者にもこの診断を考慮すべきである[37]。
ラボラトリーテスト
アラーム症状がない場合、米国消化器病学会は慢性便秘にルーチンの血液検査を行わないよう提案している。臨床医は、便秘の原因として代謝性疾患を除外または確認するために、化学パネル、甲状腺機能検査、全血球検査をオーダーすることができる。意図的でない体重減少、低身長、持続的な胃腸症状、第一度近親者が陽性の家族歴を持つ患者には、甲状腺とセリアック病の血清検査を行うことが望ましいと考えられる。なお、便秘のある小児では、牛乳アレルギーの検査を定期的に行うことは推奨されない。診断は、症状に基づいて個別に行うべきである[4,6,28,38]。
慢性便秘の管理を簡略化するために、私たちは以下のスキームを提案する。
図1 慢性便秘の管理方法
治療法が有効でない場合、提案された戦略を組み合わせることができる。特に、生活習慣の改善は、すべてのステップで継続する必要がある。
表3 先進的な診断方法の可能性
| 診断ツール | 商品説明 | 診断名 | コメント |
|---|---|---|---|
| 磁気共鳴（MR）、コンピュータ断層撮影（CT）、内視鏡検査 | MRとCTは画像検査で、大腸内視鏡は内視鏡検査である。この3つの検査はすべて、消化管のさまざまな病態を特定するために行われる。 | 便秘の原因や合併症の特定には、基本的なX線撮影からMR画像や内視鏡検査まで、解剖学的および機能的な画像診断が有効である。 | 大腸内視鏡検査、MR、CTなどの検査は、原因不明の症状、慢性下剤の使用、粘膜病変の可能性などの証拠を得るために非常に有効である。しかし、CT検査では電離放射線を浴びることになる。 |
| バルーンエクスパージョンテスト(BET) | 座位で水または空気を入れた風船を患者が排出するのに要する時間を測定する。風船の代わりに人工便を使用することもできる[39,40]。 | 正常な排便時間は1分から5分だが、便秘の場合は2分とすることで感度・特異性が高くなる。 排便時間が長いのは、排便困難な患者に特徴的である。 |
この検査は排便障害に対して高い感度と特異性を持っているが、例えば骨盤弛緩症（直腸瘤、S状結腸瘤など）の患者においては、結果が偽陰性となることがある[23,39]。他の患者は過度に緊張してバルーンを排出することがあり、その結果は肛門と直腸の正常な機能を表していない。 |
| アノレクタルマノメトリー（AM） | 排便を試みた時や安静時の肛門圧と直腸圧を評価する。AMはまた直腸の感覚、コンプライアンス、直腸肛門反射を測定する[41]。 | 排便障害を認識するためには、検尿時に5つの異常のうち2つが存在する必要がある。
|
AMは主に排便困難の診断に用いられ、特にHirschsprung病の確認に特化している。患者が通常の排便をしようとすると直腸内圧が上昇する。この上昇は主に外肛門括約筋の弛緩による肛門括約筋圧の低下と同期している。この操作は随意的なものである。この協調動作ができないのは、主に排便困難な患者に認められる。 従来のAMは1点からデータを収集していたが、高解像度AMは肛門管全体と直腸遠位部からの周回データを収集する。人為的な動きを減らし、肛門内圧の空間分解能を向上させるために、高解像度AMカテーテルが使用されている[42]。 |
| 直腸感覚検査(RST) | カテーテルに取り付けたバルーンを使用し、直腸内のバルーンに空気を入れるだけの簡単な検査。患者は最初の感覚、排泄の欲求、緊急性、耐容量の最大値を報告する[34]。 | 膨張に対する直腸の感受性の低下は低感受性を示し（例えば、過敏性腸症候群（IBS-C）の便秘優勢サブタイプや脊髄損傷）、一方、感覚の増大は過敏性を示す（例えば、便意切迫、下痢優勢IBS、潰瘍性大腸炎など）。 | 結果は直腸の生体力学的または構造的な特性によって影響を受ける可能性がある。 |
| デフェコグラフィー | 直腸に造影剤（150mL）を注入することで、排便時や安静時の肛門領域の検査が可能である[3,4]。 | 通常、臨床所見とAMの間に不一致がある場合、または構造的な異常が想定される場合に行われる[7]。 この検査では、造影剤の滞留時間が長いこと、挙筋の活性化が低下していること、直腸にstrip waveがないこと、バリウムの排出がうまくいかないことなどが明らかになることがある。 |
この検査の欠点は、放射線被曝、患者の羞恥心、一貫性のない方法論、限られた利用可能性である。これらの欠点により、排便検査はルーチンに行われていない[3,4]。 |
| コロニック・トランジット・スタディ（CTS） | 便の通過性を評価する方法は3つある。
|
シンチグラフィー。大腸の通過性は、幾何学的中心（GC）に基づいて評価される。GCは結腸と便の中の同位体分布の加重平均である。24時間後のGCが1.7未満、48時間後のGCが3.0未満の患者は、通過速度が遅いと判断される。 X線撮影。カプセル摂取5日後の腹部X線検査で、大腸に5個以上のマーカーが認められる場合を通過時間の短縮と定義する[3]。 ワイヤレス運動性カプセルを使用。正常者の95%以上（59時間）と判定された場合、緩徐通過と判定される[43]。 |
コスト、安全性、入手性の点から、X線不伝染性マーカーを摂取する腹部X線撮影が望ましい方法である。 CTSでは、緩徐式便秘と孤立性排便障害を区別することはできない[3]。 |
| フェコビオニクス | 一度の検査で排便の過程における複数の変数の動的な計測値を収集する人工便。この技術により、曲げ角度、圧力、幾何学的プロファイルを感覚を評価しながら統合的に測定することができる[44]。 | 慢性便秘や便失禁の診断、バイオフィードバックトレーニングにおける排便困難への応用の可能性[45]. | フェコビオニクスはまだ研究段階の技術だが、大きな可能性を秘めている。 |
| 神経生理学的検査、筋電図検査 | 肛門括約筋の筋肉の活動を記録する[34]。 | 神経支配を診断し、神経筋の機能に関する情報を提供する。異常な活動は、陰核神経の損傷や馬尾症候群に見られる脱神経の証拠となる場合がある。 | この2つの検査は、利用できる場所が限られているため、ほとんど行われていない。しかも、面倒で痛い検査なので、ごく一部の研究機関でしか行われていない。 |
4.慢性便秘の管理
4.1.非薬物療法による管理
非薬物療法は、便秘の第一選択である。この方法は、食事、食物繊維と水分の摂取、身体活動、トイレトレーニングについて患者を教育することに依存している。
食物繊維の摂取量が少ないと、便秘になる確率が高くなる[41]。食物繊維は炭水化物のポリマーであり、大腸で少しずつ消化される。食物繊維には水溶性と不溶性があり、水溶性食物繊維の方がより効果的である[42,43]。最もよく推奨されるものの1つがサイリウムである。
研究では、排便回数、便の重量と硬さの増加、排便時の圧痛の減少に効果があることが確認されているが、サイリウムは大腸通過を改善しない[43]。不溶性食物繊維、例えばふすまは、腸の通過時間を改善する[42]。便秘の治療では、食物繊維の摂取量を徐々に増やし、1日当たり最大35gにすることが推奨されている[43]。残念ながら、食物繊維には、望ましくない不快感、鼓腸、膨満感など、ガス産生に起因する副作用がある[42]。数日経っても減少しない持続的なガス発生は、食物繊維サプリメントを別のものに変える必要がある[7]。さらに、便秘の患者すべてが食物繊維による治療に反応するわけではなく、難治性便秘、緩徐通過性便秘、または排便困難の患者は例外である[42]。
身体活動は患者にプラスの影響を与え、中程度から活発な活動はIBSの症状を緩和し、QOLを向上させる[23]。台湾および香港で行われた研究では、身体活動の増加と1週間の排便回数の増加との相関が証明され[44,45]、さらにアイスランドでの研究では、身体活動の増加と便秘の可能性の低さとの関連が示された[46]。
水分摂取量を増やして便秘を治療することは、脱水状態の患者にのみ有効であり、水分摂取量の少なさは排出障害のリスクの高さと関連しない[41,47]。
バイオフィードバック療法は、排便障害のある患者に特に有効である。この治療の主な目的は、排便の正常なパターンを回復し、腹部、直腸、肛門括約筋の間の相乗障害を修正し、直腸知覚を増大させることである[48]。バルーン、筋電センサー、マノメトリーなどの器具を使用し、呼吸を使って腹圧を上げる方法や、排便時に肛門および骨盤底筋の弛緩を調整する方法を患者に訓練する[32,49]。バイオフィードバック療法は、オフィスまたは自宅の環境で行うことができるが、自宅の環境の方が費用対効果が高い[43]。多くのランダム化臨床試験で、排便の改善と患者の満足度が確認されている[2]。最近の研究では、排便を可能にするために結腸と骨盤底の神経調節を誘発する電気刺激の使用も示唆されている[2,50]。
4.2.薬理学的管理
4.2.1.緩下剤
下剤は、その有効性と入手のしやすさから、便秘症において最もよく使用される医薬品である。非薬理学的管理がうまくいかない場合、緩下剤は薬物の第一選択となる[51]。
浸透圧性下剤は、腸内の浸透圧勾配を変化させる。その結果、腸内の水分および電解質の分泌が増加し、最終的に便の体積が増加し、粘度が減少する[6,14,52]。これらは通常、長期間の使用で良好な忍容性を示す[32]。一般的に使用される浸透圧性下剤の1つがポリエチレングリコール（PEG）である[53]。PEGは、プラセボと比較して、便の数を増やし、緊張を緩和し、救助用下剤の必要性を軽減する上で有意に効果的である。PEGとラクチュロースを比較した研究では、PEGの方が便秘の治療に効果的であり、同時に忍容性も高いことが示された。1日あたりのPEGの推奨用量は10～20gである[34,54]。PEGの有効性は高いが、下痢や腹部膨満感などの有害事象がある[29]。ラクチュロースは、PEGと同様に浸透圧性下剤である。ラクチュロースは小腸で消化されず、大腸菌によって発酵されるため、腹部膨満感を誘発する可能性がある[34,43]。
クエン酸マグネシウムや硫酸マグネシウム（エブソン塩）、リン酸二ナトリウム、リン酸ナトリウムなど、小腸や大腸の内腔に水を運ぶ塩類下剤も浸透圧性下剤のグループに属す。
注目すべきは、DupontとHebertが、その効果、低コスト、自然性から、硫酸マグネシウムの豊富なナチュラルミネラルウォーターを飲むことを提案しており、硫酸マグネシウムの1日の最低摂取量は20mmolとされていることである[52]。しかしながら、ミネラルウォーターやその他の塩類下剤の摂取は、高齢者や心血管疾患、腎障害、高血圧のリスクのある患者では、慎重に検討する必要がある[29,52]。
もうひとつのグループは、アウエルバッハ神経叢と腸管神経叢によって腸の運動を直接刺激し、腸管内腔への水と電解質の分泌を増加させる刺激性下剤である[52,53]。刺激性下剤は通常、機能性便秘の管理における次の段階として処方される[43]。これらの緩下剤は、3日間排便がない場合に、救助療法として主に使用される[3]。刺激薬は、胃腸の反応と薬効を同期させる目的で、朝食後30分程度に服用する必要がある[23]。このグループの一般的な例は、ピコスルファートナトリウム、センナとカスカラ（いずれもお茶に含まれる）、そして最も人気のあるビサコジルである[53]。
無作為化臨床試験では、ピコスルファートナトリウムおよびプラセボに対するビサコジルの優位性が確認された[55]。センナ単独の有効性の証拠は疑問視されているが、繊維とセンナの組み合わせはプラセボと比較して便秘を改善する[56]。刺激性下剤を持続的に使用しても、治療終了時のリバウンド便秘や耐性、大腸の損傷を引き起こすことはないようである[34]。最も頻度の高い副作用は、けいれんおよび下痢である[29]。ビサコジルの副作用の有病率は、時間の経過とともに減少する。治療開始後1週間では57%の患者に副作用が発生するが、4週間目以降は5%のみである[43]。
ドキュセート、潤滑剤（流動パラフィン、プロキネティック便秘薬）、エモリエント剤は他の種類の下剤である[5]。ミネラルオイルは最もよく処方される潤滑性下剤で、便を軟らかくし、水分吸収を低下させる[32]。
一般的な考え方は、下剤の永続的な使用は耐性や慣れを引き起こす可能性があるというものである。しかしながら、研究によれば、これらの状況は、他の種類の緩下剤が非効率的な、結腸通過の遅い患者の間で明らかにされている[51]。
さまざまな種類の下剤があるにもかかわらず、これらの薬を服用した患者のほぼ50%がその結果に満足していない[9]。したがって、より多くの便秘患者を治療するために、より生理的なメカニズムに基づいた新しい薬剤を開発することが極めて重要である。
4.2.2.分泌促進剤
分泌促進剤は、上皮のイオンチャンネルを調節して、大腸分泌を促進し、大腸通過を改善することにより、便秘を治療する[43]。グアニル酸シクラーゼC受容体の活性化により細胞内のcGMP合成が促進され、その後cGMP依存性プロテインキナーゼIIがcystic fibrosis transmembrane conductance regulatorのリン酸化を促進し、それによって塩化物の分泌と水とナトリウムの腸管内腔への傍細胞移動を増大させる[57]。
ルビプロストンは、塩化物チャネル蛋白2を開口し、腸内に塩化物を分泌させる。無作為化比較試験において、ルビプロストン（24μg 1日2回）は、初回投与後24～48時間以内に自発的な排便を増加させることが示された。ルビプロストンの主な副作用は、投与量にもよるが、吐き気、下痢、頭痛である[43,57]。
リナクロチドはグアニル酸シクラーゼC受容体に結合して活性化し、ナトリウムの吸収、塩化物および重炭酸塩の分泌をもたらす[58]。リナクロチドは、便秘患者およびIBS-C患者における自発的な排便および完全な自発的排便の達成に成功している[59]。リナクロチドの最も一般的な副作用は下痢で、治療開始後4週間の間に発生することがある[60]。
プレカナチドはグアニル酸シクラーゼC受容体を活性化する可能性もあるため、リナクロチドと同様の作用がある。プレカナチドを1日1回2mg投与すると、自発的な便通が増加するため、患者のQOLが効果的に改善される[58]。下痢はまれな副作用だが、治療の中断につながる可能性がある[61]。
テナパノールは、ナトリウムおよび水素交換体アイソフォーム3の阻害剤である[43]。テナパノールは、リン酸塩とナトリウムの吸収を減少させることにより、腸管通過、水分、排便の回数を増やし、腹痛も緩和する。テナパノールの最も一般的な副作用は下痢であり、腹部膨満感、めまい、直腸出血、鼓腸は頻度が低い[62]。テナパノールの推奨用量は、1回50mgを1日2回である。
4.2.3.セロトニン作動性アゴニスト
セロトニン作動薬は、消化管に存在する5-hydroxytryptamine receptor 4（5-HT4）を活性化することにより、腸の分泌とその運動を促進する[32]。
プルカロプリドは5-HT4受容体の高選択的なアゴニストで、忍容性が高く、心血管疾患の患者にも安全である。2016年の論文では、プルカロプリドは1週間の排便回数を増やすことに成功した[63]。さらに、プルカロプリドは痛み、膨満感、膨満感などの肛門・腹部症状を改善する[9]。プルカロプリドの1日の投与量は2mgである。副作用はまれで、頭痛、腹痛、吐き気、下痢が観察された[64]。
ベルセトラグは、高い内因性活性と5-HT4受容体に対する高い選択性を有する新規薬剤である[38,64]。胃排出を促進し、腸や大腸の通過時間を短縮することにより、便秘を含む消化管運動障害に有効な治療薬と考えられている[64]。現在の研究では、ベルセトラグは他の薬剤との相互作用を示さず、心血管系への有害な影響をもたらさないが、さらなる研究が必要である。
5-HT4作動薬の一部（テガセロド、シサプリド）は、循環器系に有害な副作用を及ぼす可能性があるため、現在、便秘の治療が制限されている[32]。
4.2.4.プロバイオティクスとプレバイオティクス
この点で、様々なプロバイオティクス種や菌株が、消化管疾患や腸管運動に関する有益な薬剤であることが示唆されている。多くの研究が、腸管通過と便の粘性の改善、排便頻度の増加、鼓腸の減少に基づいて、便秘の成人患者におけるその有効性を確認している[65]。さらに、プロバイオティクスの効果は種や株によって異なり、ビフィドバクテリウム・ラクティスを含む多種類の株が最も有望な有益な効果を持つことが研究で示されている[66]。
しかし、研究間の異質性とバイアスが大きく、ランダム化比較試験がないため、特定のガイドラインを提供することは負担が大きい。現在のエビデンスでは、どれが最も臨床的に有効だろうかという正確な系統を示唆していない。さらに、Harrisらによる最近の論文では、小児の機能性便秘のプロバイオティクス治療に関する研究からの結論は、方法論の誤りから生じたものであり、研究選択、品質評価、データ抽出および照合における過失によるエビデンス合成の影響を受けやすいことが強調されている[67]。
便秘薬としてのプロバイオティクスについて明確なコンセンサスはないが、1830人の医療専門家を対象とした最近の調査では、18%が便秘の患者にプロバイオティクスを勧めていることが明らかになった[68]。
4.2.5.その他の代理店
オピオイドを常用している患者は、慢性便秘の治療という点では難しいグループである。腸管通過を遅くするオピオイドの使用後に便秘に悩まされる患者の割合は、50%から90%と推定されている。オピオイドによる便秘やイレウスの治療には、末梢で作用するミュー・オピオイド受容体拮抗薬が使用される。これらは鎮痛効果を妨げず、便秘、吐き気、嘔吐などの消化管に関連するオピオイドの副作用を改善するだけである[69]。このグループは、メチルナルトレキソン、アルビモパン、ナロキセゴールによって代表される。メチルナルトレキソン臭化物は、オピオイドによる便秘で緩和ケアを受けている患者や進行した病気で下剤治療が不十分な患者に専用に使用される。最近では、非がん性慢性疼痛の成人患者におけるオピオイド誘発性治療薬としても承認された[4,70]。
エロビキシバットは、胆汁酸トランスポーターの抑制を通じて、腸内の胆汁酸濃度を増加させ、腸管通過時間の改善と排便の発生をもたらす[71]。最近のレトロスペクティブ・スタディでは、自然排便の改善率が74%であった[72]。エロビキシバットは一般的に安全な薬物だが、下痢、膨満感、肝機能検査異常、腹痛、吐き気などの軽度の障害を引き起こす可能性がある[73]。また、チェノデオキシコール酸は、もともと胆石の治療薬として処方され、その後、その副作用から便秘の治療薬として使用されるようになったものである[6]。
コルヒチンは主に関節炎に用いられるが、その副作用である下痢のため、便秘の治療に有益である可能性がある[74,75]。コルヒチンは、腸管通過時間を短縮し、自発的な排便を増加させる。コルヒチンの長期投与では、副作用（下痢、悪心）は軽微だが、神経障害やミオパシーは非常に稀である[74]。
MisoprostolはプロスタグランジンE2のアナログで、抗炎症薬による胃潰瘍の予防薬として承認されている。ミソプロストールは排便の頻度を高め、腸の通過時間を長くし、便の重量を増加させる。一方、ミソプロストールは腹部の膨満感、けいれん、吐き気を誘発することがある。生殖年齢にある女性では、自然流産、先天性欠損症、早産を引き起こす可能性があるため、米国FDA（食品医薬品局）は便秘の治療薬として認めていない[57]。
彼らのメタアナリシスでは、カンナビノイド1受容体（CB1）インバースアゴニストは下痢を引き起こすため、便秘優位のIBSや慢性便秘の治療の候補となる可能性があるとしている。しかし、CB1およびエンドカンナビノイド系を標的とする可能性に関する前向きな臨床試験が必要である[76]。
各患者は個別に治療計画を立てる必要があるため、普遍的な治療アルゴリズムや特定のガイドラインを提供することは困難である。標準化され、検証された薬剤の比較がないため、一定の推奨事項を定めることは困難である。しかし、前述の薬剤の相対的な有効性の指標は他にもある（表4）。Number needed to treatは有用な指標だが、患者集団、エンドポイント、治療期間などが研究間で異なっているため、限界がある。
表4 慢性便秘の治療に使用される薬理学的薬剤の比較
| 薬剤 | 投与量 | 治療に必要な数 |
|---|---|---|
| PEG[77]（ペグ | 17g、毎日 | 2 (95% CI: 1-3) |
| ラクチュロース【78 | 20g、毎日 | 4 (95% CI: n/a) |
| ビサコジル【79 | 10mg、1日 | 4 (95% CI: n/a) |
| ルビプロストン【80 | 24μg、1日2回 | 4（95%信頼区間：3-6） |
| リナクロチド【20 | 145μg、毎日 | 5.6 (95% CI: n/a) |
| プルカロプリド【77 | 2mg、1日 | 6 (95% CI: 5-9) |
| ベルセトラグ【81 | 15mg、1日 | 3.4 (95% CI: n/a) |
| エロビキシバット【82 | 10mg、1日 | 3 (95% CI: n/a) |
PEG、ポリエチレングリコール;CI、信頼区間。
4.3.サージカルアプローチ
薬理学的治療がうまくいかない場合は、外科的介入の実施を検討する必要がある。アプローチは多岐にわたるが、そのほとんどは医師によるものであり、最も根本的ではない解決策を適用しようとする[6]。緩徐式便秘の患者には、回腸吻合術、回腸直腸吻合術を伴う大腸全摘術（大腸を切除した後、回腸を直腸につなぐ）、頓用浣腸によるネコストミーなどが行われることがある。直腸肛門閉塞症候群の患者には、直腸瘤の修復や直腸重積症の手術が必要となることがほとんどである。排便障害と緩徐式便秘を併せ持つ患者には、分節結腸切除術や大腸全摘術が有効だが、まず骨盤底機能障害を改善する必要がある。回腸吻合術は、矯正不可能な重度の骨盤底機能障害を緩和する可能性のある外科的介入である。しかし、大腸全摘術ではなく分節的大腸切除術は短期的な解決策であり、便秘が再発する可能性がある。
結腸の前向性灌流を達成するために、前向性持続浣腸を使用することができる。前向性持続浣腸は、外部開口部から結腸内腔に向かって下剤を含むまたは含まない液体を洗浄することが可能である。この開口部を形成する最も頻度の高い方法は、Malone法（虫垂導管を介する方法）と経皮的噴門形成術（PEC）である。PECは外科的リスクの高い合併症の大きい患者において、大腸切除術よりも優先される。PECは意識療法または局所麻酔で行うことができるが、マローン虫垂切除術後の患者の30%が合併症を有している[83]。
通常、手術は患者の満足度が高いことが示されているが、半数近くが術後に腹痛を訴えている[83]。適切な外科的処置の実施には、個別のアプローチと選択した技術に関する外科医の高い専門性が必要である。
4.3.1.大腸切除術
最近、重症で持続的な便秘に対する治療法としての結腸切除術の成績と罹患率に関するメタアナリシスから、貴重なデータが得られた[84]。合併症は患者の24%に発生し、死亡率は0.4%であった。小腸閉塞の再発は、長期的には約15%の患者に起こり、再手術が必要であった。ほとんどの患者は大腸切除術後に満足または良好な結果を報告しているが、少数の患者では長期的に否定的な機能的結果が持続する可能性がある。最近、慢性便秘に対する大腸切除術は一部の患者には有効だが、その代償として短期および長期の病的状態に陥る可能性があると言われている。合併症としては、下痢、失禁、腸閉塞などが考えられる。Rotholtz and Wexnerの報告によると、便秘に対する大腸切除術の結果は回腸直腸吻合術と比較して期待はずれである[85]。
4.3.2.出口閉塞症候群に対する手術
閉塞性排便症候群(ODS)は、直腸瘤や直腸腸重積によって頻繁に引き起こされる疾患である。Hicksらによると、直腸瘤または直腸腸重積のために手術を受けた患者の90%以上が、どのタイプの手術を行ったかに関わらず、症状の著しい改善を示した[86]。しかしながら、ODSに対する手術適応の定義は曖昧であり、機能的意義が判断できる場合にのみ手術を検討すべきである[87]。現在、Delorme手術、腹腔鏡下直腸切除術（切除あり・なし）、ステープルド経肛門的直腸切除術（STARR）など様々な術式が存在する。しかしながら、現在のデータに基づくと、どの方法が副作用のリスクが低く最良の結果をもたらすかはまだ不明である。
手術のための症例選択が適切に行われたにもかかわらず、術後の早期および後期の病的状態が予想される。最終的には、手術前に、一般的な消化管運動障害を除外する必要がある。
4.3.3.閉塞性排便症候群および遅発性便秘における仙骨神経刺激法
コクランメタ分析を含む最近の研究では、仙骨神経刺激はまだ効果的な解決策ではないと考えられている[34]。研究の結果、高い罹患率は13%～34%であり、全体の装置除去率は8%～23%である一方、この治療の成功率は、永久インプラントを受けた患者では通常57～87%であることが指摘されている。さらに、別の研究によると、孤立性便秘の5年成功率はわずか31.2%であると指摘し、別の研究では、5年後のフォローアップ後のVAS（視覚的アナログスケール）スコアの減少が37.1%レベルであると報告している[88,89]。
4.4.その他の治療法の可能性
4.4.1.鍼治療
鍼治療と電気鍼治療は、中国の治療法である[90]。重度の便秘の患者は、鍼治療で治療することができるが、併存疾患がなく、便秘が薬物によって引き起こされていないことが望ましい[90,91]。
4.4.2.糞便微生物叢移植(FMT)
腸内細菌叢の異常が便秘の原因である可能性があることから、FMTは治療法の一つとして提案された。Dingらによると、この治療法は効率的であるようだが、治療期間が短く、治療効果は24週間までであった[92]。別の最近の研究では、FMTの臨床的治癒率は73.5%であり、臨床的寛解率（3カ月のフォローアップ後に評価）は14.7%であった[93]。しかし、大原によれば、FMTは移植後1年まではレシピエント腸管にドナーの微生物叢をうまくコロニー化させる可能性がある[94]。
4.4.3.マッサージ
代替法として、非薬理学的な方法として腹部マッサージが有効である。Sinclairによると、腹部マッサージは、結腸通過時間を早め、蠕動運動を刺激し、便秘でしばしば起こる痛みや不快感を軽減する可能性がある[1]。この方法は、通過時間の遅い便秘、慢性的で長期にわたる機能性便秘の患者に対して有効であると思われる。マッサージの利点は、副作用がなく、効率が高く、コストが低いことである。この治療を受けている患者は、必要な薬理学的薬剤が少ない[95,96]。一方、手技によるマッサージは時間がかかり、注意が必要であり、面倒な場合もある。最新の代替法の1つは、自動腹部マッサージ装置である[95]。
5.結論
便秘は一般的かつ複雑な疾患であり、それに伴う症状は苦痛であるばかりでなく、生活の質も低下させる。便秘の病態生理は複雑であり、多因子性である。診断は、あらかじめ定義された症状とローマ基準に基づいて行われるため、医師は特に問診に集中する必要がある。問診のデータを収集した後、臨床医は最新の技術を駆使して便秘を診断するいくつかの可能性を持っている。第一の治療法は、非薬物療法である。医師の主な役割は、食事、食物繊維の摂取、身体活動の重要性について患者を教育することである。治療が効果的でない場合は、薬理学的アプローチを誘導する必要がある。下剤、分泌促進剤、セロトニン作動薬など、さまざまな薬理学的薬剤があるが、どの薬剤にも利点と欠点があり、処方前に検討する必要がある。薬物療法がうまくいかない場合、便秘の最終的な解決策は外科的なアプローチになるかもしれない。便秘の頻度、医療費、生活の質の低下は、多くの専門家にとって深刻な問題であり、そのため、効果を高め、副作用や薬物間相互作用の可能性を減らすための薬剤の開発にさらに注意を払う必要がある。
資金調達
本研究は、NCN-Diamentowy Grant (504/5-120-02/504-11-014, to J.W.)とMedical University of Lodz (503/1-156-04/503-11-001-19-00, to J.F.) から資金提供を受けて実施した。
利益相反
著者は利益相反のないことを宣言している。