COVID-19 治療/標的への代替的アプローチ

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ACE2

COVID-19 メカニズム/ACE2・レニン・アンジオテンシン系
ACE・ACE2 RAS 覚書サイトのご利用には利用規約と免責事項への同意が必要です。ACE2の作用ACE2は肺で多く発現しており、肺線維症、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、肺高血圧症(P...

TMPRSS

404 NOT FOUND | 認知症回復ブログ アルツハッカー
日本で初めてリコード法を紹介した認知症回復を本気で目指すブログ、アルツハッカー。11年前に母が若年性アルツハイマー病と診断されましたが、大量の医学論文を武器に進行を抑制しています。一方で診断当初に今の知識があったなら完治していたはず… 母のさらなる回復、そして、わたしたちが同じ失敗を繰り返さないための情報系闘病ブログで...

ADAM17 阻害か活性か?

ADAM17の阻害?

ADAM17 inhibition may exert a protective effect on COVID-19

ADAM-17サイレンシングは、SARS-CoVの宿主細胞侵入を減少させる。

Age and sex differences in soluble ACE2 may give insights for COVID-19
SARS-CoV-2 receptor ACE2-dependent implications on the cardiovascular system: From basic science to clinical implications
The current COVID-19 pandemic started several months ago and is still exponentially growing in most parts of the world – this is the most recent and alarming up...

ウイルス複製の阻害

甘草(グリチルリチン)

リバビリン、6-アザウリジン、ピラゾフリン、ミコフェノール酸、およびグリチルリチンの抗ウイルス能力を評価しました。すべての化合物の中で、グリチルリチンは、SARS関連ウイルスの複製阻害において最も活性が高かった。

Glycyrrhizin, an Active Component of Liquorice Roots, and Replication of SARS-associated Coronavirus - PubMed
The outbreak of SARS warrants the search for antiviral compounds to treat the disease. At present, no specific treatment has been identified for SARS-associated...
カレトラ

ロピナビル-リトナビル共製剤(カレトラ)は、ウイルスJournal Pre-proof 9レプリカーゼポリタンパク質をブロックし、RNAの複製を防ぐ。

これにより、特に初期段階でリバビリンとコルチコステロイドを投与した挿管率と死亡率を下げることができる。

Current concepts in SARS treatment
The outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) has drawn enormous attention and caused fear worldwide since early 2003. The disease appears …

細胞への付着を妨害

宿主細胞へのSARS-CoV-2付着を妨害する可能性のある天然化合物

ウイルスのスパイク蛋白質には1つ以上の宿主細胞受容体が認識されていると報告されており、そのうちの1つが細胞表面ヒートショック蛋白質A5(HSPA5)であり、GRP78またはBiPとも呼ばれている。

ウイルスに感染すると、HSPA5はアップレギュレーションされ、細胞膜に移動し、SARS-CoV-2のスパイク蛋白質に認識されます。

本研究では、SARS-CoV-2 スパイクの認識部位であると報告されている HSPA5 の基質結合ドメインβ(SBDBbeta)に対する天然物化合物の試験を行った。

方法:分子ドッキングと分子動力学シミュレーションを用いて、HSPA5 SBDbeta に結合する天然化合物の試験を行った。

結果:植物エストロゲン(ジアジアジアジン、ゲニステイン、ホルモンテイン、ビオカインA)、クロロゲン酸、リノレン酸、パルミチン酸、カフェイン酸に高~中程度の結合親和性を示した。

カフェイン酸フェネチルエステル、ヒドロキシチロソール、シス-p-クマル酸、シンナムアルデヒド、チモキノン、およびエストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、コレステロールなどの生理的ホルモンも、 HSPA5 SBDβ と結合する。

その結合親和性に基づいて、植物エストロゲンとエストロゲンは、HSPA5を結合するのに最適であり、したがって、ストレスを受けた細胞へのSARS-CoV-2の付着を妨害する可能性がある。

結論:これらの化合物は、年長者、癌患者、第一線の医療スタッフのような細胞ストレスのリスクが高い人々のための抗COVID-19剤として成功する可能性がある。

Natural Products May Interfere With SARS-CoV-2 Attachment to the Host Cell - PubMed
Objectives: SARS-CoV-2 has been emerged in December 2019 in China, causing deadly (5% mortality) pandemic pneumonia, termed COVID-19. More than one host-cell re...

フーリン阻害剤

SARS-CoV-2の細胞侵入はプロタンパク質転換酵素フリンによって前活性化され、侵入のための標的細胞プロテアーゼへの依存を減少させる。

SARS-CoV-2の細胞侵入プロセスは、プロテアーゼ活性化因子を標的とする阻害剤を用いてブロックすることができる。

SARS-CoV-2は侵入活性化因子として複数の細胞プロテアーゼを使用するため、満足のいく結果を得るためには、複数のプロテアーゼ活性化因子に対する阻害剤の混合物が必要である。このアプローチでは、これらの薬剤が宿主タンパク質を標的とする場合の副作用を考慮する必要がある。

Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2
A key to curbing SARS-CoV-2 is to understand how it enters cells. SARS-CoV-2 and SARS-CoV both use human ACE2 as entry receptor and human proteases as entry act...

フリン阻害剤は、活性化されたNMDA受容体によって誘発される神経細胞死から保護する。

Furin inhibitor protects against neuronal cell death induced by activated NMDA receptors
The proprotein convertases (PCs) act as serine proteases and are known to convert diverse precursor proteins into their active forms. Among the PCs, furin has b...
ルテオリン

ルテオリンはプロタンパク転換酵素フリンの阻害を介してデング熱ウイルス複製を制限する

Luteolin restricts dengue virus replication through inhibition of the proprotein convertase furin
In many countries afflicted with dengue fever, traditional medicines are widely used as panaceas for illness, and here we describe the systematic eval…

ヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)誘導

フェルラ酸、リポ酸、スルフォラファン
  • フェルラ酸 500-1000mg
  • αリポ酸 1200-1800mg
  • ブロッコリー(スルフォラファン)

ヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)誘導は、インフルエンザウイルスに対する1型インターフェロン応答を増強することが報告されている。

フェルラ酸、リポ酸、スルフォラファンなどはHO-1の誘導を促進することが知られており、1型インターフェロン応答を高めるのにある程度の有用性がある。

TLR7を介した1型インターフェロンおよび抗ウイルス抗体の誘導を促進する可能性

Nutraceuticals have potential for boosting the type 1 interferon response to RNA viruses including influenza and coronavirus

ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質(MAVS)活性

グルコサミン

3000mg~

インターフェロンシグナル伝達の重要なメディエーターであるミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質(MAVS)のO-GlcNAcylationが、RNAウイルスに対するホスト自然免疫を活性化する重要な調節因子である。

マウスにグルコサミンが豊富な食事(重量比2.5%)を与えると、インフルエンザウイルスに感染した野生型マウスの生存率が著しく向上した。

https://www.scopus.com/record/display.uri?eid=2-s2.0-85070912385&origin=inward&txGid=ec83331937e400826d34daaa860d9804

3CLプロテアーゼ阻害剤

SARS-CoV2の一本鎖RNAゲノム

Features, Evaluation and Treatment Coronavirus (COVID-19) - StatPearls - NCBI Bookshelf
According to the World Health Organization (WHO), viral diseases continue to emerge and represent a serious issue to public health. In the last twenty years, se...
エルダーベリー

600-1500mg

ニワトコ抽出物(エルダーベリー)は感染性気管支炎ウイルスの複製中の初期段階を阻害する。

Sambucus nigra extracts inhibit infectious bronchitis virus at an early point during replication
Infectious bronchitis virus (IBV) is a pathogenic chicken coronavirus. Currently, vaccination against IBV is only partially protective; therefore, better preven...

ニワトコ果実(Sambucus nigra)と薬草Houttuynia cordataはどちらもウイルス酵素3-CLプロテアーゼを阻害し、細胞内のコロナウイルス活性を阻害することが示されている。

どちらも抗ウイルス免疫応答の強力な刺激剤であり、エルダーベリーは、感染前に開始され、感染の初期期間を通じて継続する場合に最も効果的であるようである。

免疫増強効果があるため、COVID-19のフェーズ2では禁忌となる場合がある。そのため予防または早期感染にのみ使用する。実際に病気を発症し3~4日経過したらエルダーベリーは中止することをおすすめする。

エルダーベリーの3CLプロテアーゼ阻害は、フラボノイド、特にアントシアニンと呼ばれるものの含有量に関連し、その免疫刺激活性は、その複雑な糖(多糖類)に関連している。

Doctor offers coronavirus protection advice
Internist and author of medical books, Leo Galland M.D., has authored this information on what he recommends at coronavirus protection options.
スカルキャップ・バイカレイン

バイカレインではなくバイカリンでは効果が期待できないかもしれない。

亜麻の実の種子 ハーブセチン
Isatis indigotica

Isatis indigoticaの植物由来のフェノール化合物と根抽出物

SARS-3CLpro酵素の切断活性を阻害

Anti-SARS Coronavirus 3C-like Protease Effects of Isatis Indigotica Root and Plant-Derived Phenolic Compounds - PubMed
The 3C-like protease (3CLpro) of SARS-coronavirus mediates the proteolytic processing of replicase polypeptides 1a and 1ab into functional proteins, becoming an...
ドクダミ

Houttuynia cordata Thunb(Saururaceae)の水抽出物は、SARS-CoV 3C様プロテアーゼ(3CL(pro))およびRNA依存RNAポリメラーゼ(RdRp)に対して顕著な阻害効果を示した。

Immunomodulatory and anti-SARS Activities of Houttuynia Cordata - PubMed
The results of this study provided scientific data to support the efficient and safe use of HC to combat SARS.
ケルセチン-7-ラムノシド
https://japanese.joins.com/JArticle/99878?servcode=400§code=430
ハーブセチン、ケルセチン、イソババスカルコン、3‐β‐D‐グルコシド、ヘリクリセチン

MERS-3CLpro酵素の切断活性を阻害

Characteristics of Flavonoids as Potent MERS-CoV 3C-like Protease Inhibitors - PubMed
Middle East respiratory syndrome-coronavirus (MERS-CoV) is a zoonotic virus transmitted between animals and human beings. It causes MERS with high mortality rat...
ヘルバセチン(亜麻仁)、ロイホリン、ペクトリナリン
Inhibition of SARS-CoV 3CL Protease by Flavonoids - PubMed
There were severe panics caused by Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) and Middle-East Respiratory Syndrome-Coronavirus. Therefore, researches targeting th...

ヘルバセチン (herbacetin) は、フラボノイドの一種であるフラボノールの一つ。フラックスシード(亜麻仁)の外皮から単離される。

ヘルバセチン - Wikipedia

亜鉛イオノフォア

Coronavirus Pandemic Update 35: New Outbreaks & Travel Restrictions, Possible COVID-19 Treatments

ジカウイルス、EBVでは3~7g/日という高用量の必要性が示唆されている。

ケルセチン
Zinc Ionophore Activity of Quercetin and Epigallocatechin-Gallate: From Hepa 1-6 Cells to a Liposome Model - PubMed
Labile zinc, a tiny fraction of total intracellular zinc that is loosely bound to proteins and easily interchangeable, modulates the activity of numerous signal...
EGCG
Zinc Ionophore Activity of Quercetin and Epigallocatechin-gallate: From Hepa 1-6 Cells to a Liposome Model | Request PDF
Request PDF | Zinc Ionophore Activity of Quercetin and Epigallocatechin-gallate: From Hepa 1-6 Cells to a Liposome Model | Labile zinc - a tiny fraction of tota...
ルテオリン・ケルセチン
Small Molecules Blocking the Entry of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus into Host Cells
Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) is the pathogen of SARS, which caused a global panic in 2003. We describe here the screening of Chinese...
クロロキン・ヒドロキシクロロキン
Chloroquine Is a Zinc Ionophore
Chloroquine is an established antimalarial agent that has been recently tested in clinical trials for its anticancer activity. The favorable effect of chloroqui...
レスベラトロール
Effect of resveratrol and zinc on intracellular zinc status in normal human prostate epithelial cells | Request PDF
Request PDF | Effect of resveratrol and zinc on intracellular zinc status in normal human prostate epithelial cells | To evaluate the influence of resveratrol o...
クリオキノール
The Zinc Ionophore Clioquinol Reverses Autophagy Arrest in Chloroquine-Treated ARPE-19 Cells and in APP/mutant presenilin-1-transfected Chinese Hamster Ovary Cells - PubMed
Arrested autophagy may contribute to the pathogenesis of Alzheimer's disease. Because we found that chloroquine (CQ) causes arrested autophagy but clioquinol (C...
ホスファチジルコリン

 

SARS-Cov2Mpro阻害剤

インドのスパイスのSARS-Cov2ウイルス創薬仮想スクリーニング

ローズマリーの主要フラボノイド成分 カルノソールとロスマノールがSARS-CoV-2 Mproに対する潜在的な阻害剤として使用でき、抗ウイルス効果をもたらす可能性があることを示唆する。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32362243/

SARS-Cov2 3aイオンチャネルを阻害

ケンフェロール誘導体
Kaempferol Derivatives as Antiviral Drugs Against the 3a Channel Protein of Coronavirus - PubMed
The protein coded by the open-reading-frame 3a of SARS coronavirus has been demonstrated to form a cation-selective channel that may become expressed in the inf...

mTOR オートファジー経路

SARS-Cov2は、ウイルス成分をリソソームに運ぶオートファゴソームの能力を損ねることで、ウイルス感染を促進する可能性があることが示されている。

mTORシグナル伝達の阻害によりオートファジーを促進することでオートファゴソームの増加を制限するアプローチの可能性について。

DEFINE_ME
mTOR標的とするラパマイシンによってT細胞の老化を逆転させ、COVID-19の重症化、サイトカインストームを防ぐ可能性の議論の提案

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521661620303193

マンノース結合レクチン(MBL)

マンノース結合レクチンは、さまざまな微生物を覆い、構成する特定の炭水化物分子を認識する。これらには、真菌、細菌、寄生虫、ウイルスが含まれ、糖タンパク質のシェルを利用する。

レクチンがこれらのシェルに付着すると、微生物の表面をバラバラに分解し、他の免疫細胞が微生物を殺し、複製を防ぐことができる。

マンノース結合レクチンを十分に産生する健康な体は、風邪やインフルエンザ、その他の微生物感染を簡単に撃退することができる。いくつかの動物研究では、マンノース結合レクチンがコロナウイルスと感染性気管支炎を撃退することが示されている。

A Single Asparagine-Linked Glycosylation Site of the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Glycoprotein Facilitates Inhibition by Mannose-Binding Lectin through Multiple Mechanisms
Mannose-binding lectin (MBL) is a serum protein that plays an important role in host defenses as an opsonin and through activation of the complement system. The...
Chicken Mannose Binding Lectin Has Antiviral Activity Towards Infectious Bronchitis Virus - PubMed
Mannose binding lectin (MBL) is a collagenous C-type lectin, which plays an important role in innate immunity. It can bind to carbohydrates on the surface of a ...
Mannose-Binding Lectin in Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection
Abstract. Little is known about the innate immune response to severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus (CoV) infection. Mannose-binding lectin (MBL
Mannan-binding lectin - Wikipedia
マンノース結合レクチンを含む植物
Plant lectins are potent inhibitors of coronaviruses by interfering with two targets in the viral replication cycle
We describe the antiviral activity of plant lectins with specificity for different glycan structures against the severe acute respiratory syndrome cor…
Overview of the Structure–Function Relationships of Mannose-Specific Lectins from Plants, Algae and Fungi
To date, a number of mannose-binding lectins have been isolated and characterized from plants and fungi. These proteins are composed of different structural sca...

ネギ科、ヒガンバナ科、サトイモ科、パイナップル科、アヤメ科、ユリ科、ラン科

https://www.jstage.jst.go.jp/article/tigg1989/12/64/12_64_83/_pdf

Importin 阻害剤

Controlling the Gatekeeper: Therapeutic Targeting of Nuclear Transport
Nuclear transport receptors of the karyopherin superfamily of proteins transport macromolecules from one compartment to the other and are critical for both cell...
イベルメクチン
Ivermectin is a specific inhibitor of importin α/β-mediated nuclear import able to inhibit replication of HIV-1 and dengue virus
The movement of proteins between the cytoplasm and nucleus mediated by the importin superfamily of proteins is essential to many cellular processes, including d...
インポータゾール

インポーチンβの機能を特異的に阻害

Importazole, a Small Molecule Inhibitor of the Transport Receptor Importin-β - PubMed
During interphase, the transport receptor importin-β carries cargoes into the nucleus, where RanGTP releases them. A similar mechanism operates in mitosis to ge...

ヒトイノシトールリン酸マルチキナーゼ

Efficacious Inhibition of Importin α/β-Mediated Nuclear Import of Human Inositol Phosphate Multikinase - PubMed
Human inositol phosphate multikinase (IPMK) is a nucleocytoplasmic shuttling protein involved in multiple signal transduction pathways located both in the nucle...

G6PD

グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PD)欠乏症は、血管内溶血を引き起こす赤血球の最も一般的な遺伝性疾患の1つとして知られており、世界中で約3億5000万人存在する。

G6PD欠乏症の最も多い有病率は、アラビア半島と熱帯アフリカだが、
日本人の間ではまれ。

G6PD欠損細胞は正常細胞よりもヒトコロナウイルス感染に対してより脆弱であることがin vivoで示されている。

ex vivoの研究では、α-リポ酸がG6PD欠損細胞の脆弱性を緩和できることがわかった。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1658387620300443

カリクレイン

カリクレイン活性の阻害は、COVID-19によって引き起こされる初期の疾患に改善効果があり、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)が防止される可能性がある。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32338605/

ウルソール酸、オレアノール酸、サイコサポニンb 1、ツムロシン酸とパキミ酸はKLK5プロテアーゼ活性を抑制。

Inhibition of Human Kallikrein 5 Protease by Triterpenoids from Natural Sources
Stratum corneum tryptic enzyme kallikrein 5 (KLK5) is a serine protease that is involved in the cell renewal and maintenance of the skin barrier function. The e...

HMGB1

HMGB1:COVID-19の重要な治療標的?

HMGB1: A Possible Crucial Therapeutic Target for COVID-19? - PubMed
HMGB1: A Possible Crucial Therapeutic Target for COVID-19?

核内タンパク質high mobility group box-1(HMGB1)は、クロマチンに結合した非ヒストミックな小タンパク質であり、核内、細胞質、細胞外に作用するサイトカイン活性を有する。

HMGB1は、染色体DNAだけでなく、Toll様受容体3(TLR3)、TLR4、核内因子(NF)κBを活性化する高度糖化末端産物受容体(RAGE)にも結合しており(図1a)、白血球接着分子のアップレギュレーション、炎症を促進する炎症促進性サイトカインや血管新生因子の産生を媒介しています。HMGB1は、最初はalarminとして知られており、よく知られている損傷関連分子パターン(DAMP)タンパク質である。

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HMGB1は、明らかに肥満、インスリン抵抗性、糖尿病、さらに最近では多嚢胞性卵巣疾患、低悪性度の慢性炎症を特徴とする別の疾患に関与していることから、内分泌学の分野で広く研究されてきた。

オートーファジー調節

興味深いことに、HMGB1はオートファジーを調節することが認識されており、急性肺損傷のバイオマーカーになる可能性がある。

オートファジーはCOVID-19に関与するメカニズムの一つであり、細胞内でのウイルスの侵入および複製に関与しているため、このプロセスを標的とすることは、COVID-19に対する新規な治療戦略の可能性が示唆されている。

血栓症・アミロイドβ蓄積

さらに、HMGB1の発現は血栓症関連疾患において増加しており、肺胞上皮細胞においても研究されている。最後に、HMGB1は、RAGEを介して、認知機能の低下に関連する中枢神経系の疾患、例えば、神経変性疾患[15]において、敗血症をトリガーとしたアミロイドβ蓄積を媒介する。

高血圧

最も興味深いことに、HMGB1遺伝子多型は漢民族集団における高血圧と関連しており、これはまた、一部の個人におけるCOVID-19の転帰および経過に関与している可能性を示唆している。

ACE2

SARS-CoV2がウイルスの侵入および複製にアンジオテンシン変換酵素(ACE)II受容体を必要とすることは現在よく知られている。Kubaらは、SARS-CoVがACE IIタンパク質をダウンレギュレートし、重度の肺損傷に寄与することをマウスで示した。

サイトカインストーム

興味深いことに、ACE IIの過剰発現は、心筋梗塞後の心筋におけるアポトーシスを減少させるだけでなく、HMGB1を減少させることがラットモデルで報告されている。このことから、ウイルスによって誘導されたACE IIの減少がHMGB1を増加させ、その結果、「サイトカインの嵐」とCOVID-19感染で見られる最悪のシナリオを助長するという仮説が導かれる。

インフラマソーム

インフラマソームは、核から細胞質へのHMGB1の転座を媒介し、それに続く1型インターフェロンJAK/STAT1活性化を介した細胞からの放出を伴う。したがって、JAK/STAT1の薬理学的阻害は、循環HMGB1を減少させるためのアプローチであり得る。

サリチル酸・グリチルリチン

HMGB1は、特にサリチル酸(SA)誘導体3-アミノエチルSAおよびアモルフルチンB1の薬物標的として認識されており、メトトレキサート、インフラクロメンおよびグリチルリチンもまた、HMGB1を低下させることが示されている

2003年、ドイツの研究グループは、グリチルリチンを用いて当時流通していたウイルスSARS-CoV1の複製をin vitroモデルで抑制し、この化合物がリバビリンやマイコフェノール酸と同等の効果を示し、6-アザウリジンやピラゾフリンよりも高い効果を示したと報告している。この知見は患者の血清サンプルを用いてin vitroで確認されたが、作用機序は不明のままであった。

 

これらの考察に加えて、2004年には、HMGB1がSARS-Cov1の病原体としての役割を果たしている可能性があるという仮説が立てられた。

最後に、私の研究グループは以前に、嚢胞性線維症で見られるような嚢胞性線維症トランスダクトランスレギュレーター(CFTR)の誤作動が、炎症とともにHMGB1の血清濃度を増加させ、特異的に関連する糖尿病の発症時にさらなる増加が観察されることを示した。

このことは、CFTR発現および/または特定の多型の変化が、特に肺において、役割を果たしうることを示唆しており、これが実際にそうであるならば、新しいCFTRモジュレーターのいくつかは、治療のために考慮されるべきである。さらに、糖尿病はSars-CoV2感染の危険因子として認識されており、HMGB1は糖尿病で増加することが知られている。

 

結論として、私は、異なる影響を受け、したがって現在異なる治療を受けているCOVID-19患者の血清サンプル中のHMGB1をアッセイする必要性を支持する。これにより、HMGB1が予後不良のマーカーとなりうるかどうか、および治療の潜在的標的となりうるかどうかが明らかになるであろう。

さらに、HMGB1遺伝子多型は、これらの患者で観察された変異のいくつかを説明することができるだろうか?もしそうであるならば、このことに対処し、治療に組み込むべきである。

今は、グリチルリチンのようなHMGB1を減少させる薬剤によるアドオン治療を検討し、投与量と投与モードを迅速に仮説化すべきであろうか。

RAGE阻害

SARS-CoV-2-mediated inflammatory response in lungs: should we look at RAGE?
The novel coronavirus disease (COVID-19) pandemic is placing significant strains on health systems, scientific communities, essential public services, and econo...

高度糖化最終産物受容体(RAGE)は、最初は高度糖化最終産物(AGE)に結合する能力のために認識されていたが、その後、高移動度グループボックス-1(HMGB1)/アンフォテリン、S100/カルグラヌリン、アミロイドβペプチドを含むいくつかの危険信号を認識できるパターン認識受容体であることが発見された。

現在、このマルチリガンドパターン認識受容体は、多くの臨床症状における炎症反応の発症と持続の鍵を握る分子と考えられている。さらに、RAGE の活性化は炎症性遺伝子の発現プロファイルだけでなく、炎症性刺激が NF-κB を活性化し、それが RAGE 発現を誘導し、その後 NF-κB が持続的に活性化するという正のフィードフォワードループを引き起こす。

RAGE の関与によって引き起こされるシグナル伝達カスケードは、細胞質や細胞膜上に存在する RAGE 結合タンパク質が、関与後に得られるコンフォメーションの柔軟性に加えて、ホモ二量化、ホモ多量化、さらにはヘテロ二量化に至るまで、RAGE を介したシグナル伝達の多様性を調節できることを考えると、当初考えられていたよりもはるかに複雑で多様なものである。

注目すべきは、最近、AT1Rの活性化に続いて、様々な細胞タイプでRAGEの活性化が起こることが、リガンドに依存しない同族リガンド依存性のメカニズムとして報告されていることである。

アンジオテンシンⅡ(Ang II)による AT1R の活性化は、RAGE リガンドの解放や RAGE のリガンド結合エクトドメインとは無関係に、RAGE の細胞質テールの活性化と NF-κB が駆動する炎症性遺伝子の発現を誘発した。

さらに、AT1受容体の活性化によって誘導される有害な炎症性シグナル伝達イベントは、RAGEを欠失させた場合、またはRAGEの細胞質性尾部のトランザクティベーションを阻害した場合に減衰した。

この時点で、RAGEはほとんどの健康な成人組織では低基底レベルで発現しており、その発現は病理学的過程で調節されていることを強調することが重要である。しかし、肺組織では驚くほど高い基底レベルのRAGEが発現しており、組織形態において恒常的な生理学的役割を果たしているようである。

RAGEは細胞傷害後のAT1細胞の特異的マーカーとして定義されているが、RAGEは2型肺胞上皮(AT2)細胞にも発現している可能性がある。肺上皮に加えて、RAGEの発現は、血管平滑筋細胞、気道平滑筋細胞、内皮細胞など、肺の生理学的に重要な多くの細胞型でも指摘されている。

肺ではAT1RとRAGEの両方の発現が豊富であることを考えると、Ang IIを介したAT1Rの活性化によって生じるRAGEのトランザクティベーションは継続的に行われ、一方、ウイルスを介したACE/Ang II/AT1R経路のアンバランスは、SARS-CoV-2がACE-2分子に結合することによって生じており、RASカウンターレギュレーターとしての機能が制限されていることになる。

多くの臨床症状におけるRAGE活性化の重要な役割を支持する説得力のある証拠があるため、RAGEシグナル伝達を阻害するために多くの努力がなされてきたが、RAGEシグナル伝達を阻害することができると報告されている最も異質な性質の非常に広範な化合物が報告されているが、臨床試験で評価されているのはわずか数種にすぎない。

Inhibition of RAGE Axis Signaling: A Pharmacological Challenge - PubMed
The Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) is an important cell surface receptor, which belongs to the IgG super family and is now considered as a ...

グリコサミノグリカン(コンドロイチン硫酸)、ヘパラン硫酸、ヘパリンは、RAGEに対して高い親和性を有している(Kd = 0.2、0.6、3.1 nM、)

Targeting the Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE): A Medicinal Chemistry Perspective
The receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) is an ubiquitous, transmembrane, immunoglobulin-like receptor that exists in multiple isoforms and binds ...
マトリン

マトリンはクララ属の植物に含まれるアルカロイド、マトリンは、アミロイドβ凝集を阻害し、RAGE /アミロイドβ軸を遮断することにより、アルツハイマー病トランスジェニックマウスの認知障害を改善する。

A Novel, Multi-Target Natural Drug Candidate, Matrine, Improves Cognitive Deficits in Alzheimer's Disease Transgenic Mice by Inhibiting Aβ Aggregation and Blocking the RAGE/Aβ Axis - PubMed
The treatment of AD is a topic that has puzzled researchers for many years. Current mainstream theories still consider Aβ to be the most important target for th...

SPM・レゾルビン

Inflammation resolution: a dual-pronged approach to averting cytokine storms in COVID-19?
Severe coronavirus disease (COVID-19) is characterized by pulmonary hyper-inflammation and potentially life-threatening “cytokine storms”. Controlling the local...

レゾルビンなどのSPMは、マクロファージが媒介する断片のクリアランスを刺激し、プロ炎症性サイトカインの産生に対抗する。SPMおよびその脂質前駆体は、免疫抑制性ではなく、インフルエンザの設定でナノグラム用量で抗ウイルス活性を示す。

SPMはまた、抗ウイルスB細胞抗体およびリンパ球活性を促進し、COVID-19の治療におけるそれらの潜在的な使用を強調している。可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)阻害剤は、アラキドン酸由来のエポキシエコスサトリエン酸(EET)を安定化させ、このEETはまた、プロレゾルビンメディエーターの産生を促進し、抗炎症プロセスを活性化し、サイトカインの嵐を防ぐことによって炎症のレゾルビンを刺激する。レゾルビンおよびEETの両方はまた、病的血栓症を減衰させ、COVID-19感染の重要な病理として浮上している血栓除去を促進する。

したがって、SPMおよびsEH阻害剤の両方は、COVID-19における炎症の解消を促進し、それにより、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)および頑健なウイルス誘発性炎症に関連する他の生命を脅かす合併症を減少させる可能性がある。

COVID-19患者では禁忌であるかもしれないいくつかの抗炎症剤とは対照的に、SPMおよびsEHIは、有意に低用量で作用し、免疫抑制性ではない。

さらに、NSAIDsやCOX-2阻害薬のような従来の抗炎症剤は、エイコサノイドストームを制限する一方で、それらが分解能メディエーターを産生するエイコサノイド経路を無差別に阻害し、それによって能動的な分解能を妨げるため、「分解能毒性」となる可能性がある。

分解メディエーターの産生を阻害することは、COVID-19誘導性組織傷害および感染症の進行を促進する可能性がある。多くの炎症性疾患モデルで実証されているように、内因性の炎症解決機構を選択的に促進することは、従来の抗炎症剤と比較して、より効果的に炎症性滲出物を除去し、組織の恒常性への復帰を促進することになる。

炎症を解決するメディエーターでCOVID-19を管理? 視点と可能性
Covid-19 management with inflammation resolving mediators? Perspectives and potential
SPMの肺疾患への役割

SPMは積極的に感染性炎症の解決を刺激し、動物疾患モデルでは臓器保護効果があるため、特殊なプロ解決メディエーター(SPM)は、この肺疾患の管理に新たな役割を果たす可能性がある。

SPMは、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、n-3ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸(DHA)を含む必須脂肪酸の立体選択的な酵素変換を介して形成される自然免疫の細胞によって生成される。SPMは、リポキシン、レゾルビン、プロテイン、およびマルシンの4つのファミリーにグループ化されている。

これらの内因性メディエーターは、宿主の炎症性サイトカインやケモカインの産生を抑制し、好中球の輸送を制限し、マクロファージのアポトーシス細胞の貪食、細菌の殺傷、Gタンパク質共役受容体(GPCR)を介した細胞ゴミの刺激など、炎症反応メカニズムの解決を積極的に強化するために宿主の応答を調節する基本的な生理的特性を共有している。

時間的変動

マウスを用いた実験では、プロ炎症性(プロスタグランジンやロイコトリエン)やSPMを時間的に同定して、マウス腹膜大腸菌感染症の滲出白血球トラフィッキングとメディエーターメタボロリピドミクスの量と種類を決定している。

例えば、特定のSPMは、感染の間に時間的に異なる制御を受けており、それらは抗炎症性であり、封じ込めを強化し、細菌のクリアランスのための抗生物質の要件を低下させることが示されている。

これらのメディエーターの解毒促進作用は、肺炎におけるそれらの役割によって例証される。レゾルビン、プロテイン、リポキシンはそれぞれ、アレルギー性気道炎症や細菌性およびウイルス性の感染症のマウスモデルにおいて、解決を促進する役割を持っている。

ARDS

最近の結果は、SPM が ARDS における AFC を制御して肺機能を保護していることを示している。肺へのダメージは免疫系の活性化につながり、これはいくつかの炎症性タンパク質や好中球の肺胞空間への流入の放出につながるだけでなく、リポキシン、レゾルビン、プロテキン、およびマルシンなどのプロ分解能脂質メディエーターの局所的な生合成にもつながる。

Cillonizらは、マウスモデルを用いてインフルエンザAウイルスのウイルス性を調べ、再構築された1918年H1N1ウイルスと鳥類H5N1ウイルス(ベトナム/1203)との感染に対する宿主の転写応答を比較した。

その結果、肺外への播種は、リポキシンの白血球勧誘に対する解毒促進作用と炎症性サイトカイン誘導に対するカウンターレギュレーションに関与する遺伝子のダウンレギュレーションと関連しており、リポキシンの解毒促進作用の喪失はインフルエンザAウイルスの病原性の増大と関連している可能性があることが明らかになった。

これらの知見は、この感染症におけるSPMの保護的役割を示唆しており、おそらくウイルス感染時にアップレギュレーションされるプロ炎症性サイトカインの減少およびカウンターレギュレーションに関連していると考えられる。

治療の観点からは、これらのプロレゾルビンメディエーターは免疫抑制剤ではないため、感染性炎症、または他の全身性炎症状態の治療に使用するためのステロイドよりも実質的に有利であることに注意することが重要である。

アスピリン

アセチルサリチル酸をトリガーとするリポキシンおよびレゾルビンのエピマーは、これらのプロレゾリューション作用を共有し、同じ細胞内経路で作用する。

この作用はアスピリンに特有のものであり、これらのメディエーターの内因性生合成をトリガーとしない非ステロイド性抗炎症薬とは共有されていない。

プロテキンD1

SPMであるプロテキンD1(別名ニューロプロテキンD1)がRNA輸出機械を介してインフルエンザウイルスの複製を著しく減衰させることを報告した。このSPMの産生は重症インフルエンザ時に減少し、PD1はH5N1ウイルスの病原性と逆相関した。重要なことに,このSPMを用いた治療は,既知の抗ウイルス薬では死を防ぐことができない条件下でも,マウスの重症インフルエンザの生存率と病理学的性質の両方を改善した。

抗炎症性脂質メディエーター(SPM)の神経保護効果/Specialized pro-resolving lipid mediator
特異的炎症収束性メディエータ(SPM)・オキシリピン・エイコサノイドサイトご利用には利用規約・免責事項への同意が必要ですSpecialized pro-resolving lipid me...

JAK阻害剤

SARS-CoV-2をハイジャックしているか?

COVID-19の管理におけるJAK阻害剤の潜在的な役割

HiJAKing SARS-CoV-2? The potential role of JAK inhibitors in the management of COVID-19
JAK kinase inhibitors are being investigated as a way of managing cytokine storm in severe COVID-19 patients.

細胞性アデノシン三リン酸(c-ATP)

The powerful immune system against powerful COVID-19: A hypothesis
On March 11, 2020, the World Health Organization declared the coronavirus outbreak a pandemic. Since December 2019, the world has experienced an outbr…
ATPはIFN産生を促進する

COVID-19は、IFN-1の急激な上昇を阻害する。したがって、それは、未知のメカニズムによって、自然免疫系のいわゆる「初期警報」を不活性化する。これは、その複製を容易にする。Zhangらは、c-ATPの増強がこのプロセスを逆転させることができることを実証した。これは、P38/JNK/ATF-2シグナル伝達経路を介したIFN分泌の促進によって起こる。したがって、ATP枯渇した細胞は、COVID-19のこの効果の影響を受けやすい。

ATPはIFNシグナル伝達を促進する

IFN-1の分泌に続いて、免疫細胞に根本的な変化が起こり、いわゆる「抗ウイルス状態」へと変化する。このプロセスに関与するシグナル伝達経路の一つは、JAK/STAT経路である。

JAKは、サイトカイン受容体の細胞質領域に結合するATP依存性酵素である。IFN-1のサイトカイン受容体への付着に続いて、JAKはトランスリン酸化を介してSTATを活性化する。明らかに、c-ATP枯渇はこのプロセスを妨害し、「抗ウイルス状態」への変換をさらに損なう。

ATPはサイトカインストームを防ぐ

初期アラーム」の不活性化に続いて、COVID-19はその場で容易に増殖する。受動的な宿主細胞の中でも、COVID-19に反応することができる例外的な細胞がある。

pDCsは、toll-like receptor 7 (TLR-7)によってウイルスを検出する。ウイルス核酸に付着すると、TLR7は深遠なIFN-1の発現を誘導する。この反応は他の免疫細胞を呼び寄せ、大規模な局所炎症を引き起こす 。

一見すると、この強固な免疫応答はCOVID-19の排除に有益である。しかし、2つの因子がそれを妨げる。第一に、IFN-1シグナル伝達の障害は、免疫細胞の「抗ウイルス状態」への変換の障害をもたらす。したがって、既存のウイルスの排除にはそれほど効果的ではない。

第二に、持続的な深遠な炎症性応答は、免疫の枯渇につながる可能性がある[4]。c-ATPの枯渇は、以下の方法でこれらの有害なプロセスを潜在的に増強する可能性がある。2016年、Rebbapragadaらは、エンドリソソームPHを制御することにより、TLR7の機能におけるATPの効果を実証した。

彼らは、ATP欠乏がエンドリソソームPHを増加させ、TLR7の効力を改善することを示した。したがって、ATP枯渇は、この段階での深遠なIFN-1分泌を潜在的に高めることができる。

第二に、ATP枯渇は、潜在的にリクルートされた免疫細胞をCOVID-19に対する早期枯渇に陥らせることができる。したがって、1つは、ATPの再補充は、いわゆる “サイトカインストーム “を防止し、より良いCOVID-19に対抗するために細胞のエネルギーを向上させることができると結論付けることができるかもしれない。

ATPはT細胞のアポトーシスを防ぐ

Channappanavarらは、COVID-19がT細胞のIFN誘発性アポトーシスを促進し、その結果、ウイルス特異的CD8およびCD4 T細胞の数が減少することを実証した。

細胞エネルギーの観点から、このプロセスは、c-ATP枯渇をもたらすIFN媒介のT細胞活性化を介して起こる可能性がある。

この仮説に沿って、Perlらは、IFN-γ刺激の後、ミトコンドリアの過分極とATP枯渇がT細胞で起こり、アポトーシスを引き起こすことを示しています[10]。したがって、ATPを補充することで、「サイトカインストーム」後のT細胞のアポトーシスを防ぐことができる可能性がある。

c-ATPの改善に向けたアプローチ

c-ATPを改善するためのアプローチはいくつかある。そのほとんどは、生活習慣を変えることで簡単に行うことができる。

まず、定期的な運動は、PGC-1αの増加によりミトコンドリアの呼吸能力を向上させる。[R]

禁煙は、ミトコンドリア能力の向上とc-ATPの改善のための第二のアプローチである。

食品を消費するためのエネルギーを節約するために、特異動的作用(SDA)が低い食品を消費することは、潜在的にc-ATPの改善を通じて免疫系を高めることができる。[R]

2016年、Luomaらは、コーンスネークにおける自然免疫系のアップレギュレーションにおける低SDA食の効果を実証した。一方、いくつかの研究では、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤のc-ATPに対する正の効果が報告されている。

特異動的作用 SDA

食事を摂ると体内に吸収された栄養素が分解され、その一部が体熱となって消費される。このため食事をした後は、安静にしていても代謝量が増える。

この代謝の増加を食事誘発性熱産生(DIT: Diet Induced Thermogenesis)または特異動的作用(SDA: Specific Dynamic Action)と呼ぶ。

Plasticity of immunity in response to eating
Following a meal, an animal can exhibit dramatic shifts in physiology and morphology, as well as a substantial increase in metabolic rate associated with the en...

動物の自然免疫系が消化中にアップレギュレーションされている。

食品は病原性を持つ可能性のある微生物で覆われており、生きた獲物がヘビに噛みつくことで病原体の感染を促進する。食べ物の潜在的な病原性は、免疫機能の重要な予測因子となる。

スカベンジングハゲワシはワシよりも多くの微生物を摂取し、補体活性、ナチュラルキラー細胞媒介の細胞毒性、白血球遊走を促進する遺伝子への正の選択を含む、消化管免疫能力を高めるための特殊な遺伝子応答を進化させてきた。

 

自然免疫のアップレギュレーションは、消化に対する総合的な反応の一部であると考えられる。消化管、肺、循環器系の多くの器官は、消化の要求に起因するサイズと機能の劇的なシフトを受ける(McCue, 2006)。

我々の結果は、SDAに関連したエネルギーもまた、免疫機能の少なくとも一つの構成要素に割り当てられる可能性があることを示している。なぜなら、免疫活性化はフィットネスおよび生存に重要であるからである。

天然抗体アップレギュレーションのエネルギーコストは不明であるが、脊椎動物による抗体産生のコストは一般的に高い。さらに、免疫系の他の構成要素(例えば、ハイパーメタボリックなマクロファージを提供するためにタンパク質の異化を増加させること)に専念するエネルギー、および免疫系のちょうど2つのファセットを調べた。

 

これまでの研究では、カロリー制限単独または慢性的なストレスとの組み合わせが、昆虫や爬虫類の免疫機能と殺菌活性を低下させることが示されているが、食事構成(例えば、タンパク質や炭水化物の割合)も昆虫の免疫機能に影響を与えうることが示されている。

 

ここでは、食事を食べるという単なる行為が、24時間以内に免疫力を約50%有意に上昇させることを示している。この免疫力の上昇は、摂取に依存したホルモンや栄養素の循環レベルの変化、食事の細菌負荷、またはその後に生物の免疫力に影響を与える微生物相の変化に直接関係している可能性がある。

食後の免疫調節は、食事の内容によっても影響を受けることがある。例えば、免疫アップレギュレーションの大きさは、食事の大きさ、または食事中の微生物負荷と一致する場合がある。

 

我々の結果は、SDAに関連するエネルギーの一部が免疫系のアップレギュレーションに費やされている可能性が高く、増加した外来微生物への曝露に対抗する可能性があることを示している。

このエネルギーの配分は、SDAの定義を、食事に関連する他の生理学的応答を含むように拡大する必要があるかもしれないという証拠を提供する

例えば、コンパニオン論文で議論されているように、食事処理に関連する酸化的損傷を相殺するために、抗酸化防御をアップレギュレートする必要があるかもしれない

キサンチン酸化還元酵素阻害剤とイノシン

最近の臨床研究では、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤とイノシンを組み合わせた治療は、サルベージ可能なプリンのプールを増加させ、ヒトATPレベルの上昇につながる最も強い効果を持っていたことを示した。

ATP欠乏症の障害を治療するには、この組み合わせが、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤単独であるよりも、有益であることが示唆された。

Shortage of Cellular ATP as a Cause of Diseases and Strategies to Enhance ATP - PubMed
Germline mutations in cellular-energy associated genes have been shown to lead to various monogenic disorders. Notably, mitochondrial disorders often impact ske...
キサンチンオキシドレダクターゼ阻害作用をもつ食品

いくつかの化合物がインビトロで強力な阻害剤であることが示されたが、その中にはヘスペレチンとテアフラビン-3,3′-ジガレートが含まれており、それぞれIC50値が39マイクロメートルと49マイクロメートルであった。

抽出物のうち、クランベリー果汁、紫ぶどう果汁、紅茶が最も強力であり、IC50値はそれぞれ2.4、3.5、5.8%であった。

いくつかのサンプルは、オレンジジュースやピンクグレープフルーツジュースなど、試験した濃度範囲でキサンチンオキシドレダクターゼ活性を促進することが示されている。

紫ぶどうジュースや紅茶などの特定の “阻害剤 “は、低濃度でキサンチンオキシドレダクターゼ活性を促進しました。生体内での酸化ストレスの低減におけるキサンチンオキシドレダクターゼの食事阻害剤の役割の可能性が議論されています。

Xanthine Oxidase Activity in Vitro: Effects of Food Extracts and Components - PubMed
There is significant interest in the direct antioxidant activities of dietary polyphenols, due to associations between consumption of polyphenol-rich foods, suc...

 

AMPK

AMPK and the Need to Breathe and Feed: What’s the Matter with Oxygen?
We live and to do so we must breathe and eat, so are we a combination of what we eat and breathe? Here, we will consider this question, and the role in this res...
呼吸

私たちが生まれてから死ぬまで、中断することなく呼吸をし続けなければならないことは明らかである。私たちは咳をしても、くしゃみをしても、いびきをかいても、パートナーから見ればいびきをかいているように見えても、ほとんど意識されないほど楽に呼吸をしている。

睡眠呼吸障害や肺高血圧症などの特定の呼吸器疾患が発症するまでは、これらの疾患と呼吸は互いに無関係のように見えるかもしれないし、食べ物の選択や代謝性疾患とはまったく関係がないように見えるかもしれないが、交差する関連の証拠が増えてきている。

呼吸は、出生後に肺換気を調整するために胎内で発達する高度な運動プログラムによって調整され、運動、睡眠、または高所への上昇などの活動中の酸素需要の変化に適切に反応する。

現在の文脈では、呼吸パターンは、例えば代謝が増加したときに急性の適応を示し、成長と成熟、妊娠、老化、病気、怪我などの長い時間スケールでも適応することに注意することが重要である。

おそらく最も重要なのは、生命の最も重要な霊薬である酸素供給の不足に適応する能力である。このことは出生時から明らかであり、低酸素は低酸素呼吸反応によって最初の呼吸を誘発する。

低酸素は、肥満、2型糖尿病、睡眠呼吸障害の発症に関与している可能性がある。

11. AMPK、酸素供給、食物選択の間の病理学的リンク

肺高血圧と睡眠呼吸障害は高山病の症状であるだけでなく 、代謝性疾患の症状でもあり 、AMPKサブユニット発現パターンの細胞特異的な変化が起こることが知られている 。これに加えて、高地での居住と糖尿病や肥満のリスクとの間には逆の関係があることが指摘されている。これは、高地での慢性的な低酸素と、ヒトにおける血清グルコースおよびインスリン濃度の低下との関連性に起因している。

これと一致するように、チベット高地の人々は糖尿病の有病率が比較的低い[が、彼らはまた、比較的低カロリーの食事と比較的低体重である。したがって、AMPKアイソフォームの発現が成人の妊娠低酸素または慢性間欠性低酸素によって影響を受ける可能性があることは、同様にもっともらしいと思われる。

AMPKアイソフォームの発現パターンに対する細胞特異的な異常な変化は、それによって引き金となり、肥満、2型糖尿病および睡眠呼吸障害の発症に寄与する可能性がある。

肺高血圧症

しかし、肺高血圧を考えるとき、我々はパラドックスに出会う。AMPKは低酸素性肺血管攣縮、つまり急性低酸素性肺高血圧を促進するが、慢性低酸素性肺高血圧には反対のようである。低酸素性肺高血圧症は増殖性疾患であると考えられており、AMPKの活性化によって反対されるであろうから、これは論理的である。

ULK1-mTORC1経路の活性化により、オートファジーの誘導と脂質、タンパク質、rRNA生合成の阻害を介して反対することになるからである。

したがって、メトホルミンを用いたAMPK活性化は慢性低酸素肺高血圧症を改善する可能性があるが、ここではメトホルミンの有意なAMPK非依存性作用が細胞代謝や機能に影響を与える可能性がある。これに加えて、特発性肺高血圧症のヒト患者の肺動脈がAMPK欠損を示すことが示唆されている。

これが事実であるならば、特発性であれ低酸素性であれ、肺高血圧症の進行は、AMPK発現の細胞特異的およびシステム特異的な抑制を介して何らかの形で推進されなければならない。

低酸素性肺血管攣縮がAMPKによって促進されること [50] を考えると、慢性低酸素 や高地での順応 の間に低酸素性肺血管攣縮が減衰する理由の一端を説明することができるが、急性から慢性低酸素性肺高血圧症への進行は、持続的な慢性低酸素時の肺血管系におけるAMPK発現の過剰な抑制が原因であると考えられる。

AMPK抑制治療の可能性

このことが証明されれば、AMPKの抑制は、特発性新生児肺高血圧症、すなわち出生後の短時間の低酸素への曝露と胎内での母体の代謝入力によって引き起こされる小児の肺血管系に限った高血圧性血管障害にも寄与する可能性がある。

これらの可能性は、疑われるように、細胞特異的AMPK-α1の抑制がPRKAA1の同定されたSNPを介して伝達されている場合には、アンデス人の研究からも間接的な支持を得ることができる[94]。

高地での生活

これに加えて、ギニアピッグのような通常高地で生活し、高地に適応している動物の中には、著しく減衰した低酸素性肺血管攣縮 を示しながらも、持続的な慢性および慢性の間欠的低酸素状態の間、肺血管系 と脳幹 内のリモデリングの能力を、程度は低いものの、保持していることが明らかになっている。

高地での酸素供給との関連で代謝疾患および呼吸器疾患を考える場合、高地でのいくつかの感染症に対する感受性が増加しているという証拠がある一方で 、高地で生活し、高地に適応した人々(アンデス人およびチベット人)は、SARS-CoV-2(COVID-19)のような他の感染症の間に重篤な呼吸器機能障害を発症する可能性が低いかもしれないということは、さらに興味深いことである 。

低酸素と免疫調整

自然免疫応答および適応免疫応答が低酸素によって調節されることを考えると[、HIFs-αに加えてAMPKによって、感染の性質に応じて有益または有害のいずれかの方法で調節され得ることは重要である。

これを裏付けるように、特定のRNAおよびDNAウイルスは、ウイルスの侵入を促進し、複製を促進するために細胞代謝を調整し、自然宿主細胞免疫に対抗するために、AMPK活性の時間依存的な減少および/または増加を誘発する可能性がある[。

対照的に、AMPKはオートファジー/ゼノファジーの誘導を通して細菌感染に対抗する可能性がある。

興味深いことに、慢性間欠性低酸素、睡眠障害呼吸、腸内細菌叢へのホメオスタティックな変化、すなわち、ヒト宿主に栄養素を供給し、消化を促進する共生細菌との間の関連性を示す証拠も出てきている。

臨床的観点

上記のエビデンスから、AMPKが酸素の供給と利用を支配する関連する末梢および中枢の調節機構に寄与していることは明らかであり、それが摂食、食物の選択、体重増加に影響を与える可能性があり、またその逆もまた、呼吸および/または特定の栄養素の選択に対する私たちの動機を介して可能性がある。

高地適応

また、高地適応が肥満や糖尿病のリスクを改善する可能性があることも明らかになっている。このことは、特定の栄養素の選択が肥満につながるだけでなく、酸素需要、したがって換気供給量を減少させる可能性があり、その結果、AMPKサブユニットアイソフォームの細胞特異的な発現の結果として変化することによって悪化する方法で、睡眠障害の呼吸と肺高血圧につながる可能性を提起している。

AMPKが心肺機能の制御と摂食に影響を与えるメカニズムの我々の理解は、国際的な研究であるため、この研究では、AMPKサブユニットアイソフォームの細胞特異的な発現の変化を介して悪化させることができる。

低酸素と関連する疾患

新生児および成人の肺高血圧症および睡眠呼吸障害の文脈では、そのメカニズムはほとんど知られておらず、現在の治療法は貧弱であり、アンメット・クリニカル・ニーズがあることは、以下の統計から明らかである。

特発性新生児肺高血圧症は100万人あたり60人、5年後の生存率は50%~75%である;成人の特発性肺高血圧症は100万人あたり約15人[であり、平均余命は6年以下である。 乳幼児突然死症候群は、低酸素時の早産児の低換気と無呼吸に関連しているが、そうでなければ健康な乳幼児の死因の第一位であり、現在、英国では年間約300人の死亡者数(英国国家統計局)、米国では年間約2000人の死亡者数を占めている[。

睡眠呼吸障害 は、英国では300万~500万人(英国国家統計局)、米国では1500万~6500万人に影響を与え、全死因死亡率 と関連している。

最後の魅力的な事実として、高地(8000メートル以上)で低酸素にさらされたことがあると、急性高山病から最大8週間の保護が得られるということが挙げられる。

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