600-1500mg

ニワトコ抽出物（エルダーベリー)は感染性気管支炎ウイルスの複製中の初期段階を阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3899428/

ニワトコ果実（Sambucus nigra）と薬草Houttuynia cordataはどちらもウイルス酵素3-CLプロテアーゼを阻害し、細胞内のコロナウイルス活性を阻害することが示されている。

どちらも抗ウイルス免疫応答の強力な刺激剤であり、エルダーベリーは、感染前に開始され、感染の初期期間を通じて継続する場合に最も効果的であるようである。

免疫増強効果があるため、COVID-19のフェーズ2では禁忌となる場合がある。そのため予防または早期感染にのみ使用する。実際に病気を発症し3～4日経過したらエルダーベリーは中止することをおすすめする。

エルダーベリーの3CLプロテアーゼ阻害は、フラボノイド、特にアントシアニンと呼ばれるものの含有量に関連し、その免疫刺激活性は、その複雑な糖（多糖類）に関連している。

www.fox10phoenix.com/news/doctor-offers-coronavirus-protection-advice

スカルキャップ・バイカレイン

バイカレインではなくバイカリンでは効果が期待できないかもしれない。

亜麻の実の種子　ハーブセチン

Isatis indigotica

Isatis indigoticaの植物由来のフェノール化合物と根抽出物

SARS-3CLpro酵素の切断活性を阻害

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16115693/

ドクダミ

Houttuynia cordata Thunb（Saururaceae）の水抽出物は、SARS-CoV 3C様プロテアーゼ（3CL（pro））およびRNA依存RNAポリメラーゼ（RdRp）に対して顕著な阻害効果を示した。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18479853

ケルセチン-7-ラムノシド

japanese.joins.com/JArticle/99878?servcode=400&sectcode=430

ハーブセチン、ケルセチン、イソババスカルコン、3‐β‐D‐グルコシド、ヘリクリセチン

MERS-3CLpro酵素の切断活性を阻害

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31436895/

ヘルバセチン（亜麻仁)、ロイホリン、ペクトリナリン

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31724441/

ヘルバセチン (herbacetin) は、フラボノイドの一種であるフラボノールの一つ。フラックスシード（亜麻仁)の外皮から単離される。

ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%98%E3%83%AB%E3%83%90%E3%82%BB%E3%83%81%E3%83%B3

亜鉛イオノフォア

ジカウイルス、EBVでは3～7g/日という高用量の必要性が示唆されている。

ケルセチン

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25050823/

EGCG

www.researchgate.net/publication/264127862_Zinc_Ionophore_Activity_of_Quercetin_and_Epigallocatechin-gallate_From_Hepa_1-6_Cells_to_a_Liposome_Model

ルテオリン・ケルセチン

jvi.asm.org/content/78/20/11334.short

クロロキン・ヒドロキシクロロキン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4182877/

レスベラトロール

www.researchgate.net/publication/26317958_Effect_of_resveratrol_and_zinc_on_intracellular_zinc_status_in_normal_human_prostate_epithelial_cells

クリオキノール

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26453000/

ホスファチジルコリン

SARS-Cov2Mpro阻害剤

SARS-Cov2　3aイオンチャネルを阻害

ケンフェロール誘導体

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24458263/

mTOR　オートファジー経路

SARS-Cov2は、ウイルス成分をリソソームに運ぶオートファゴソームの能力を損ねることで、ウイルス感染を促進する可能性があることが示されている。

mTORシグナル伝達の阻害によりオートファジーを促進することでオートファゴソームの増加を制限するアプローチの可能性について。

www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(20)30186-9/pdf

マンノース結合レクチン（MBL)

マンノース結合レクチンは、さまざまな微生物を覆い、構成する特定の炭水化物分子を認識する。これらには、真菌、細菌、寄生虫、ウイルスが含まれ、糖タンパク質のシェルを利用する。

レクチンがこれらのシェルに付着すると、微生物の表面をバラバラに分解し、他の免疫細胞が微生物を殺し、複製を防ぐことができる。

マンノース結合レクチンを十分に産生する健康な体は、風邪やインフルエンザ、その他の微生物感染を簡単に撃退することができる。いくつかの動物研究では、マンノース結合レクチンがコロナウイルスと感染性気管支炎を撃退することが示されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2919028/

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28686880

academic.oup.com/jid/article/191/10/1697/789682

en.wikipedia.org/wiki/Mannan-binding_lectin

マンノース結合レクチンを含む植物

• アマリリス（Hippeastrum hybrid）
• スノードロップ（Galanthus nivalis）ヒガンバナ科
• 水仙（Narcissus pseudonarcissus）
• ヒガンバナ（Lycoris radiate）
• ネギ（Allium porrum）
• ラムソン（Allium ursinum）ネギ属の多年草
• 里芋（Colocasia esculenta）[R]
• シンビジウムオーキッド（Cymbidium hybrid）ラン科の植物
• Twayblade（Listera ovata）
• アオスズラン（Epipactis helleborine）
• チューリップ（Tulipa Hybrid）
• クロミグワ（Morus Nigra)
• タバコの葉（Nicotiana tabacum）
• イラクサ（Urtica dioica）
• 食用ニラ（Allium tuberosum）[R]
• 金時豆（P. vulgarisレクチン)[R]
• 食用キノコ（A. bisporusレクチン)[R]
• カワラタケきのこ（Coriolus versicolor)[R]
• にんにく（Allium sativum）[R]

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354207002380

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6359319/

ネギ科、ヒガンバナ科、サトイモ科、パイナップル科、アヤメ科、ユリ科、ラン科

www.jstage.jst.go.jp/article/tigg1989/12/64/12_64_83/_pdf

Importin 阻害剤

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6262578/

イベルメクチン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3327999/

インポータゾール

インポーチンβの機能を特異的に阻害

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21469738/

ヒトイノシトールリン酸マルチキナーゼ

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24632208/

ビタミンE

酸化ストレスに関して、グルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）の調節不全は、この酵素が主要な細胞還元剤であるNADPHの生成に関与しているため、酸化ストレスと損傷の増加につながる。

研究により、G6PDの欠乏は軽度の酸化ストレスに対する感受性の増加につながることを示していますが、G6PDの活性とレベルの変化は炎症のマーカーとして認識されている。

高い酸化ストレスとは別に、G6PD欠損細胞はタンパク質のグリコシル化（4）のリスクが高くなります。細胞およびウイルスグリカンは付着因子（として作用することが知られている5、6）。特に、以前の研究では、ニコチンがラットの肺のG6PD活性を有意に阻害する一方で、強力な抗酸化ビタミンEがこの効果を回復できることが示されている（7）

カリクレイン

カリクレイン活性の阻害は、COVID-19によって引き起こされる初期の疾患に改善効果があり、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）が防止される可能性がある。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32338605/

ウルソール酸、オレアノール酸、サイコサポニンb 1、ツムロシン酸とパキミ酸はKLK5プロテアーゼ活性を抑制。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6150226/

HMGB1　RAGE

COVID-19　HMGB1・RAGE

HMGB1（High Mobility Group Box 1） HMGB1 HMGB1：COVID-19の重要な治療標的？ 核内タンパク質high mobility group box-1(HMGB1)は、クロマチンに結合した非ヒストミックな小タンパク質であり、核内、細胞質、細

alzhacker.com

2020/06/21

SPM

COVID-19　炎症収束性メディエーター　SPM

Specialized pro-resolving mediator　SPM 関連記事 SPM・レゾルビン レゾルビンなどのSPMは、マクロファージが媒介する断片のクリアランスを刺激し、プロ炎症性サイトカインの産生に対抗する。SPMおよびその脂質前駆体は、免疫抑制性ではなく、イン

alzhacker.com

2020/06/21

MMP-9

呼吸不全のCOVID-19患者における循環MMP-9の明確かつ早期の増加

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7320854/

ATPはIFN産生を促進する

COVID-19は、IFN-1の急激な上昇を阻害する。したがって、それは、未知のメカニズムによって、自然免疫系のいわゆる「初期警報」を不活性化する。これは、その複製を容易にする。Zhangらは、c-ATPの増強がこのプロセスを逆転させることができることを実証した。これは、P38/JNK/ATF-2シグナル伝達経路を介したIFN分泌の促進によって起こる。したがって、ATP枯渇した細胞は、COVID-19のこの効果の影響を受けやすい。

ATPはIFNシグナル伝達を促進する

IFN-1の分泌に続いて、免疫細胞に根本的な変化が起こり、いわゆる「抗ウイルス状態」へと変化する。このプロセスに関与するシグナル伝達経路の一つは、JAK/STAT経路である。

JAKは、サイトカイン受容体の細胞質領域に結合するATP依存性酵素である。IFN-1のサイトカイン受容体への付着に続いて、JAKはトランスリン酸化を介してSTATを活性化する。明らかに、c-ATP枯渇はこのプロセスを妨害し、「抗ウイルス状態」への変換をさらに損なう。

ATPはサイトカインストームを防ぐ

初期アラーム」の不活性化に続いて、COVID-19はその場で容易に増殖する。受動的な宿主細胞の中でも、COVID-19に反応することができる例外的な細胞がある。

pDCsは、toll-like receptor 7 (TLR-7)によってウイルスを検出する。ウイルス核酸に付着すると、TLR7は深遠なIFN-1の発現を誘導する。この反応は他の免疫細胞を呼び寄せ、大規模な局所炎症を引き起こす 。

一見すると、この強固な免疫応答はCOVID-19の排除に有益である。しかし、2つの因子がそれを妨げる。第一に、IFN-1シグナル伝達の障害は、免疫細胞の「抗ウイルス状態」への変換の障害をもたらす。したがって、既存のウイルスの排除にはそれほど効果的ではない。

第二に、持続的な深遠な炎症性応答は、免疫の枯渇につながる可能性がある[4]。c-ATPの枯渇は、以下の方法でこれらの有害なプロセスを潜在的に増強する可能性がある。2016年、Rebbapragadaらは、エンドリソソームPHを制御することにより、TLR7の機能におけるATPの効果を実証した。

彼らは、ATP欠乏がエンドリソソームPHを増加させ、TLR7の効力を改善することを示した。したがって、ATP枯渇は、この段階での深遠なIFN-1分泌を潜在的に高めることができる。

第二に、ATP枯渇は、潜在的にリクルートされた免疫細胞をCOVID-19に対する早期枯渇に陥らせることができる。したがって、1つは、ATPの再補充は、いわゆる “サイトカインストーム “を防止し、より良いCOVID-19に対抗するために細胞のエネルギーを向上させることができると結論付けることができるかもしれない。

ATPはT細胞のアポトーシスを防ぐ

Channappanavarらは、COVID-19がT細胞のIFN誘発性アポトーシスを促進し、その結果、ウイルス特異的CD8およびCD4 T細胞の数が減少することを実証した。

細胞エネルギーの観点から、このプロセスは、c-ATP枯渇をもたらすIFN媒介のT細胞活性化を介して起こる可能性がある。

この仮説に沿って、Perlらは、IFN-γ刺激の後、ミトコンドリアの過分極とATP枯渇がT細胞で起こり、アポトーシスを引き起こすことを示しています[10]。したがって、ATPを補充することで、「サイトカインストーム」後のT細胞のアポトーシスを防ぐことができる可能性がある。

c-ATPの改善に向けたアプローチ

c-ATPを改善するためのアプローチはいくつかある。そのほとんどは、生活習慣を変えることで簡単に行うことができる。

まず、定期的な運動は、PGC-1αの増加によりミトコンドリアの呼吸能力を向上させる。[R]

禁煙は、ミトコンドリア能力の向上とc-ATPの改善のための第二のアプローチである。

食品を消費するためのエネルギーを節約するために、特異動的作用（SDA）が低い食品を消費することは、潜在的にc-ATPの改善を通じて免疫系を高めることができる。[R]

2016年、Luomaらは、コーンスネークにおける自然免疫系のアップレギュレーションにおける低SDA食の効果を実証した。一方、いくつかの研究では、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤のc-ATPに対する正の効果が報告されている。

特異動的作用　SDA

食事を摂ると体内に吸収された栄養素が分解され、その一部が体熱となって消費される。このため食事をした後は、安静にしていても代謝量が増える。

この代謝の増加を食事誘発性熱産生(DIT: Diet Induced Thermogenesis)または特異動的作用(SDA: Specific Dynamic Action)と呼ぶ。

jeb.biologists.org/content/219/13/1965

動物の自然免疫系が消化中にアップレギュレーションされている。

食品は病原性を持つ可能性のある微生物で覆われており、生きた獲物がヘビに噛みつくことで病原体の感染を促進する。食べ物の潜在的な病原性は、免疫機能の重要な予測因子となる。

スカベンジングハゲワシはワシよりも多くの微生物を摂取し、補体活性、ナチュラルキラー細胞媒介の細胞毒性、白血球遊走を促進する遺伝子への正の選択を含む、消化管免疫能力を高めるための特殊な遺伝子応答を進化させてきた。

自然免疫のアップレギュレーションは、消化に対する総合的な反応の一部であると考えられる。消化管、肺、循環器系の多くの器官は、消化の要求に起因するサイズと機能の劇的なシフトを受ける(McCue, 2006)。

我々の結果は、SDAに関連したエネルギーもまた、免疫機能の少なくとも一つの構成要素に割り当てられる可能性があることを示している。なぜなら、免疫活性化はフィットネスおよび生存に重要であるからである。

天然抗体アップレギュレーションのエネルギーコストは不明であるが、脊椎動物による抗体産生のコストは一般的に高い。さらに、免疫系の他の構成要素（例えば、ハイパーメタボリックなマクロファージを提供するためにタンパク質の異化を増加させること）に専念するエネルギー、および免疫系のちょうど2つのファセットを調べた。

これまでの研究では、カロリー制限単独または慢性的なストレスとの組み合わせが、昆虫や爬虫類の免疫機能と殺菌活性を低下させることが示されているが、食事構成（例えば、タンパク質や炭水化物の割合）も昆虫の免疫機能に影響を与えうることが示されている。

ここでは、食事を食べるという単なる行為が、24時間以内に免疫力を約50％有意に上昇させることを示している。この免疫力の上昇は、摂取に依存したホルモンや栄養素の循環レベルの変化、食事の細菌負荷、またはその後に生物の免疫力に影響を与える微生物相の変化に直接関係している可能性がある。

食後の免疫調節は、食事の内容によっても影響を受けることがある。例えば、免疫アップレギュレーションの大きさは、食事の大きさ、または食事中の微生物負荷と一致する場合がある。

我々の結果は、SDAに関連するエネルギーの一部が免疫系のアップレギュレーションに費やされている可能性が高く、増加した外来微生物への曝露に対抗する可能性があることを示している。

このエネルギーの配分は、SDAの定義を、食事に関連する他の生理学的応答を含むように拡大する必要があるかもしれないという証拠を提供する

例えば、コンパニオン論文で議論されているように、食事処理に関連する酸化的損傷を相殺するために、抗酸化防御をアップレギュレートする必要があるかもしれない

キサンチン酸化還元酵素阻害剤とイノシン

最近の臨床研究では、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤とイノシンを組み合わせた治療は、サルベージ可能なプリンのプールを増加させ、ヒトATPレベルの上昇につながる最も強い効果を持っていたことを示した。

ATP欠乏症の障害を治療するには、この組み合わせが、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤単独であるよりも、有益であることが示唆された。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30837873/

キサンチンオキシドレダクターゼ阻害作用をもつ食品

いくつかの化合物がインビトロで強力な阻害剤であることが示されたが、その中にはヘスペレチンとテアフラビン-3,3′-ジガレートが含まれており、それぞれIC50値が39マイクロメートルと49マイクロメートルであった。

抽出物のうち、クランベリー果汁、紫ぶどう果汁、紅茶が最も強力であり、IC50値はそれぞれ2.4、3.5、5.8%であった。

いくつかのサンプルは、オレンジジュースやピンクグレープフルーツジュースなど、試験した濃度範囲でキサンチンオキシドレダクターゼ活性を促進することが示されている。

紫ぶどうジュースや紅茶などの特定の “阻害剤 “は、低濃度でキサンチンオキシドレダクターゼ活性を促進しました。生体内での酸化ストレスの低減におけるキサンチンオキシドレダクターゼの食事阻害剤の役割の可能性が議論されています。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16076142/

AMPK

www.mdpi.com/1422-0067/21/10/3518

呼吸

私たちが生まれてから死ぬまで、中断することなく呼吸をし続けなければならないことは明らかである。私たちは咳をしても、くしゃみをしても、いびきをかいても、パートナーから見ればいびきをかいているように見えても、ほとんど意識されないほど楽に呼吸をしている。

睡眠呼吸障害や肺高血圧症などの特定の呼吸器疾患が発症するまでは、これらの疾患と呼吸は互いに無関係のように見えるかもしれないし、食べ物の選択や代謝性疾患とはまったく関係がないように見えるかもしれないが、交差する関連の証拠が増えてきている。

呼吸は、出生後に肺換気を調整するために胎内で発達する高度な運動プログラムによって調整され、運動、睡眠、または高所への上昇などの活動中の酸素需要の変化に適切に反応する。

現在の文脈では、呼吸パターンは、例えば代謝が増加したときに急性の適応を示し、成長と成熟、妊娠、老化、病気、怪我などの長い時間スケールでも適応することに注意することが重要である。

おそらく最も重要なのは、生命の最も重要な霊薬である酸素供給の不足に適応する能力である。このことは出生時から明らかであり、低酸素は低酸素呼吸反応によって最初の呼吸を誘発する。

低酸素は、肥満、2型糖尿病、睡眠呼吸障害の発症に関与している可能性がある。

11. AMPK、酸素供給、食物選択の間の病理学的リンク

肺高血圧と睡眠呼吸障害は高山病の症状であるだけでなく 、代謝性疾患の症状でもあり 、AMPKサブユニット発現パターンの細胞特異的な変化が起こることが知られている 。これに加えて、高地での居住と糖尿病や肥満のリスクとの間には逆の関係があることが指摘されている。これは、高地での慢性的な低酸素と、ヒトにおける血清グルコースおよびインスリン濃度の低下との関連性に起因している。

これと一致するように、チベット高地の人々は糖尿病の有病率が比較的低い[が、彼らはまた、比較的低カロリーの食事と比較的低体重である。したがって、AMPKアイソフォームの発現が成人の妊娠低酸素または慢性間欠性低酸素によって影響を受ける可能性があることは、同様にもっともらしいと思われる。

AMPKアイソフォームの発現パターンに対する細胞特異的な異常な変化は、それによって引き金となり、肥満、2型糖尿病および睡眠呼吸障害の発症に寄与する可能性がある。

肺高血圧症

しかし、肺高血圧を考えるとき、我々はパラドックスに出会う。AMPKは低酸素性肺血管攣縮、つまり急性低酸素性肺高血圧を促進するが、慢性低酸素性肺高血圧には反対のようである。低酸素性肺高血圧症は増殖性疾患であると考えられており、AMPKの活性化によって反対されるであろうから、これは論理的である。

ULK1-mTORC1経路の活性化により、オートファジーの誘導と脂質、タンパク質、rRNA生合成の阻害を介して反対することになるからである。

したがって、メトホルミンを用いたAMPK活性化は慢性低酸素肺高血圧症を改善する可能性があるが、ここではメトホルミンの有意なAMPK非依存性作用が細胞代謝や機能に影響を与える可能性がある。これに加えて、特発性肺高血圧症のヒト患者の肺動脈がAMPK欠損を示すことが示唆されている。

これが事実であるならば、特発性であれ低酸素性であれ、肺高血圧症の進行は、AMPK発現の細胞特異的およびシステム特異的な抑制を介して何らかの形で推進されなければならない。

低酸素性肺血管攣縮がAMPKによって促進されること [50] を考えると、慢性低酸素 や高地での順応 の間に低酸素性肺血管攣縮が減衰する理由の一端を説明することができるが、急性から慢性低酸素性肺高血圧症への進行は、持続的な慢性低酸素時の肺血管系におけるAMPK発現の過剰な抑制が原因であると考えられる。

AMPK抑制治療の可能性

このことが証明されれば、AMPKの抑制は、特発性新生児肺高血圧症、すなわち出生後の短時間の低酸素への曝露と胎内での母体の代謝入力によって引き起こされる小児の肺血管系に限った高血圧性血管障害にも寄与する可能性がある。

これらの可能性は、疑われるように、細胞特異的AMPK-α1の抑制がPRKAA1の同定されたSNPを介して伝達されている場合には、アンデス人の研究からも間接的な支持を得ることができる[94]。

高地での生活

これに加えて、ギニアピッグのような通常高地で生活し、高地に適応している動物の中には、著しく減衰した低酸素性肺血管攣縮 を示しながらも、持続的な慢性および慢性の間欠的低酸素状態の間、肺血管系 と脳幹 内のリモデリングの能力を、程度は低いものの、保持していることが明らかになっている。

高地での酸素供給との関連で代謝疾患および呼吸器疾患を考える場合、高地でのいくつかの感染症に対する感受性が増加しているという証拠がある一方で 、高地で生活し、高地に適応した人々（アンデス人およびチベット人）は、SARS-CoV-2（COVID-19）のような他の感染症の間に重篤な呼吸器機能障害を発症する可能性が低いかもしれないということは、さらに興味深いことである 。

低酸素と免疫調整

自然免疫応答および適応免疫応答が低酸素によって調節されることを考えると[、HIFs-αに加えてAMPKによって、感染の性質に応じて有益または有害のいずれかの方法で調節され得ることは重要である。

これを裏付けるように、特定のRNAおよびDNAウイルスは、ウイルスの侵入を促進し、複製を促進するために細胞代謝を調整し、自然宿主細胞免疫に対抗するために、AMPK活性の時間依存的な減少および/または増加を誘発する可能性がある[。

対照的に、AMPKはオートファジー／ゼノファジーの誘導を通して細菌感染に対抗する可能性がある。

興味深いことに、慢性間欠性低酸素、睡眠障害呼吸、腸内細菌叢へのホメオスタティックな変化、すなわち、ヒト宿主に栄養素を供給し、消化を促進する共生細菌との間の関連性を示す証拠も出てきている。

臨床的観点

上記のエビデンスから、AMPKが酸素の供給と利用を支配する関連する末梢および中枢の調節機構に寄与していることは明らかであり、それが摂食、食物の選択、体重増加に影響を与える可能性があり、またその逆もまた、呼吸および/または特定の栄養素の選択に対する私たちの動機を介して可能性がある。

高地適応

また、高地適応が肥満や糖尿病のリスクを改善する可能性があることも明らかになっている。このことは、特定の栄養素の選択が肥満につながるだけでなく、酸素需要、したがって換気供給量を減少させる可能性があり、その結果、AMPKサブユニットアイソフォームの細胞特異的な発現の結果として変化することによって悪化する方法で、睡眠障害の呼吸と肺高血圧につながる可能性を提起している。

AMPKが心肺機能の制御と摂食に影響を与えるメカニズムの我々の理解は、国際的な研究であるため、この研究では、AMPKサブユニットアイソフォームの細胞特異的な発現の変化を介して悪化させることができる。

低酸素と関連する疾患

新生児および成人の肺高血圧症および睡眠呼吸障害の文脈では、そのメカニズムはほとんど知られておらず、現在の治療法は貧弱であり、アンメット・クリニカル・ニーズがあることは、以下の統計から明らかである。

特発性新生児肺高血圧症は100万人あたり60人、5年後の生存率は50%～75%である；成人の特発性肺高血圧症は100万人あたり約15人[であり、平均余命は6年以下である。 乳幼児突然死症候群は、低酸素時の早産児の低換気と無呼吸に関連しているが、そうでなければ健康な乳幼児の死因の第一位であり、現在、英国では年間約300人の死亡者数（英国国家統計局）、米国では年間約2000人の死亡者数を占めている[。

睡眠呼吸障害 は、英国では300万～500万人（英国国家統計局）、米国では1500万～6500万人に影響を与え、全死因死亡率 と関連している。

最後の魅力的な事実として、高地（8000メートル以上）で低酸素にさらされたことがあると、急性高山病から最大8週間の保護が得られるということが挙げられる。

Akt

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32519895/

 Aktを標的とすることは、進行期のCOVID-19患者の治療に有効な選択肢となるか？

Aktは進行期のCOVID-19患者の潜在的な治療標的であり、その阻害はCOVID-19に関連する病的炎症、サイトカインストーム、線維増殖、血小板活性化を抑制する可能性があり、同時に傷ついた肺の瘢痕化を防止し、治癒を促進すると考えられる。

また、Aktを薬理学的に阻害することで、肺細胞へのウイルス侵入の受容体であるACE2の発現を阻害することも報告されており、COVID-19に対するAktのターゲティングも有効な選択肢の一つと考えられる。

PI3キナーゼAkt経路は、いくつかの疾患状態で炎症を促進する(8)。Akt1遺伝子の遺伝子欠失が心筋虚血後のマウスで炎症を抑制し、心機能を改善したのに対し（13、16）、薬理学的なAkt阻害はマウスの炎症を抑制し、筋線維芽細胞の分化を抑制し、血管の希薄化を抑制して肺線維症の進行を食い止めた（1、2）。

さらに、マクロファージのAkt1欠損は発泡細胞の形成を減少させた(13)のに対し、調節性T細胞(Tregs)のAkt活性化につながるPTEN阻害は炎症を促進した(18)。Tregsの養子移植は、実験的肺損傷の動物モデルにおいて、線維増殖を抑制し、損傷の解決を改善することが実証されている(6, 15)ので、ARDS肺におけるTregsの数を増やすことは、進行期のCOVID-19患者を治療するための理想的な戦略であることを示唆している。

しかし、ARDS肺におけるTregsの数を増加させる薬理学的手段は、最近、マウス肺における細菌性エンドトキシン誘発性実験的肺損傷の進行期におけるエフェクター（活性化）Tregsの数が、トリシリビンやMK2206などの化合物によるAkt阻害によって増加し、損傷の解決と回復を促進することが示されるまで、利用できませんでした（3）。

ACE2は肺動脈性高血圧症(7)や肺炎症(11)に関与しているが、MK2206やトリシリビンによるAkt阻害は肝性ステアトーシスにおけるACE2の病理学的効果を改善することが報告されている(4)。しかし、COVID-19患者におけるAkt経路とACE2活性化との関連性については、調査が必要である。

宿主PI3-キナーゼ-Akt経路は、一般的にウイルスによってその生存と複製に利用されているが（5、20）、これはSARS-CoV-2の場合には実証されていない（ on June 12, 2020）。

肺上皮細胞でのウイルス複製。逆に、患者の肺上皮細胞におけるSARS-CoV-2ウイルスの複製を促進することによるAkt抑制の副作用も否定できない。

それにもかかわらず、トリシリビンやMK2206のような阻害剤を用いたAkt経路の薬理学的阻害は、単独または現在進化している標準治療との併用により、ARDSを有するCOVID-19患者に潜在的な治療選択肢を提供する。

非COVID-19肺疾患研究の前臨床観察に基づき、Aktの抑制は、COVID-19患者の肺におけるTregsを増加させ、その結果、炎症および線維増殖を抑制し、傷害の解消を促進し、SARS-CoV-2感染の結果として肺における血管の剪定を防止することが期待される。

しかし、このことは、COVID-19患者を対象とした臨床試験を行う前に、霊長類のようなCOVID-19の前臨床モデルを用いた実験的検証が必要である。

図1：Akt阻害は、ARDS肺においてCD4+ /FoxP3+ /CD103+ /CTLA4+エフェクターTregsの数を増加させ、炎症を抑制し、傷害の解決を促進する。ARDS肺では、従来のT細胞のAkt活性が低下すると、エフェクターTregへの分化が促進され、炎症と瘢痕形成が制限され、血管の再生成が促進される。

Akt1は、ミオカリンと血清応答因子を介してα平滑筋アクチンの発現と筋線維芽細胞の分化を媒介する。

Akt阻害薬トリシリビンは、慢性低酸素誘導性血管剪定およびTGFbeta誘導性肺線維症を改善する。 リポポリサッカライド誘発性急性肺損傷における遅延したAkt抑制は、エフェクター調節性T細胞の増強と関連した解決を促進する。

アンジオテンシン変換酵素2/アンジオテンシン-(1-7)/Mas軸はAktシグナルを活性化し、肝性ステアトーシスを改善する。