COVID-19 メカニズム/ACE2・レニン・アンジオテンシン系

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ACE・ACE2 RAS 覚書

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ACE2の作用

ACE2は肺で多く発現しており、肺線維症、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、肺高血圧症(PH)、喘息、慢性閉塞性肺疾患などのさまざまな肺疾患に対して保護作用を示す。

Pulmonary Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) and Inflammatory Lung Disease - PubMed
In response to infectious and, in some instances, noninfectious insults, the affected tissues/cells of the host undergo inflammation. However, uncontrolled infl...

ACE2は、肺以外では小腸で最も多く発現している。 抗菌性ペプチドおよび微生物の調節と関連しており、レニンアンギオテンシンシステム(RAS)に依存せず食事性アミノ酸ホメオスタシスの調節因子としての役割を有する。

ACE2 Links Amino Acid Malnutrition to Microbial Ecology and Intestinal Inflammation - PubMed
Malnutrition affects up to one billion people in the world and is a major cause of mortality. In many cases, malnutrition is associated with diarrhoea and intes...

ACE2の活性化は、ラットの肺内皮機能障害を改善する。

Angiotensin-converting Enzyme 2 Activation Ameliorates Pulmonary Endothelial Dysfunction in Rats With Pulmonary Arterial Hypertension Through Mediating Phosphorylation of Endothelial Nitric Oxide Synthase - PubMed
This study aims to investigate the effect of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) activation on pulmonary endothelial function in the process of preventing pu...

ACE2の相反する作用

ACE2はSARS-CoV-2が体内に侵入する経路を提供するため、ウイルス感染の可能性が高まる。ただし、ACE阻害剤は直接にはACE2の活動に影響しない。

COVID-19の予後は年齢と性別に関連している。ACE2の発現は加齢とともに減少し、高齢者よりも若者で高く、男性よりも女性で高くなる。このパターンは、COVID-19の重症患者のほとんどが高齢の男性である特徴と一致しない。ACE2の発現レベルが高いか低いかは、COVID-19患者の予後に影響を与える主要な要因ではないと考えられる。

ACE2の枯渇による重症化

COVID-19の重症患者の予後は、慢性基礎疾患を有する高齢患者のACE2活性の低下と関連している可能性がある。SARS-CoV-2感染はACE2受容体を消費し活性を減少させ、Ang II / ACE2調節不均衡などの病態生理学的メカニズムをさらに悪化させる。

Organ‐protective effect of angiotensin‐converting enzyme 2 and its effect on the prognosis of COVID‐19
This article reviews the correlation between angiotensin‐converting enzyme 2 (ACE2) and severe risk factors for coronavirus disease 2019 (COVID‐19) and the poss...

SARSコロナウイルス誘発性肺損傷におけるACE2とレニンアンギオテンシン系の重要な役割 ACE2は重要なSARS-CoV受容体であるため、ACE2に結合するSARS-CoVスパイクタンパク質はACE2発現を低下させ、ACE2発現の喪失は重症急性呼吸不全を引き起こす。

A Crucial Role of Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) in SARS Coronavirus-Induced Lung Injury - PubMed
During several months of 2003, a newly identified illness termed severe acute respiratory syndrome (SARS) spread rapidly through the world. A new coronavirus (S...
SARS-Cov2の強いACE2との親和性
SARS-CoV-2は、SARS-CoV-1よりもACE2に対する親和性が高く、10倍強く結合する。
Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation
The World Health Organization has declared the outbreak of a novel coronavirus (2019-nCoV) to be a public health emergency of international concern. The virus b...
ステロイドホルモンがACE2の発現を調節

実験動物に関するデータは、17β-エストラジオールが脂肪組織と腎臓の両方でACE2の発現と活性を増加させることを示している。

オスのマウスが、同年齢のメスよりもSARS-CoV感染の影響を受けやすいことが示されている。この高い感受性は、高いウイルス力価、増加した血管漏出および肺胞浮腫と関連していた。

これらの変化は、雄マウスの肺における炎症性単球/マクロファージおよび好中球の蓄積の増加を伴い、単球/マクロファージの枯渇はこれらのマウスを致死的なSARSから部分的に保護した。さらに、自然免疫における性関連の本質的な違いのために、性別の違いはT細胞とB細胞の反応とは無関係であった。

卵巣切除またはエストロゲン受容体拮抗薬によるメスのマウスの治療は、死亡率を増加させた。したがって、SARS-CoV感染マウスにおけるエストロゲン受容体シグナル伝達経路の保護効果を示唆する。。

高脂肪食を与えられた雄マウスは腎臓でのACE2発現の低下を示し、アンジオテンシン(1-7)の低下とアンジオテンシン(1-8)のレベルの上昇をもたらした。

Sex-Specific SARS-CoV-2 Mortality: Among Hormone-Modulated ACE2 Expression, Risk of Venous Thromboembolism and Hypovitaminosis D
Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV-2) disease (COVID-19) appears to have a higher mortality rate in presence of comorbidities and in men. T...

ACE2阻害?

COVID-19におけるACE2とは何か?

Coronavirus Pandemic Update 37: The ACE-2 Receptor – The Doorway to COVID-19 (ACE Inhibitors & ARBs)
コロナウイルスのACE2を介した細胞内侵入

SARS-CoVはACE2(angiotensin converting enzyme-2)に結合した後、エンドソームに輸送され,酸性環境下で活性のあるプロテアーゼ、カテプシンL により S 蛋白の解裂及び細胞融合活性が誘導され細胞質内へと侵入する。

http://jsv.umin.jp/journal/v56-2pdf/virus56-2_165-172.pdf

Novel Inhibitors of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Entry That Act by Three Distinct Mechanisms
Severe acute respiratory syndrome (SARS) is an infectious and highly contagious disease that is caused by SARS coronavirus (SARS-CoV) and for which there are cu...

ACE2受容体と結合するSARS-CoV2スパイクタンパク質の生物物理学的特性は、COVID-19の病因の増加を説明する

(PDF) Biophysical characterization of the SARS-CoV2 spike protein binding with the ACE2 receptor explains increased COVID-19 pathogenesis
PDF | SARS CoV2 is a novel highly virulent pathogen which gains entry to human cells by binding with the cell surface receptor angiotensin converting... | Find,...

ACE2は、アルツハイマー病ではアミロイドβおよびタウ病理の増加に関連して減少する。

Angiotensin-converting enzyme 2 is reduced in Alzheimer’s disease in association with increasing amyloid-β and tau pathology
Hyperactivity of the classical axis of the renin-angiotensin system (RAS), mediated by angiotensin II (Ang II) activation of the angiotensin II type 1 receptor ...

ACE2の次は?

Renin-angiotensin-aldosterone System Inhibitors Impact on COVID-19 Mortality: What's Next for ACE2? - PubMed
Renin-angiotensin-aldosterone System Inhibitors Impact on COVID-19 Mortality: What's Next for ACE2?
ADAM17

急性肺損傷の病態におけるRAASの役割は、アンジオテンシンII 1型受容体(AT1R)を介したシグナル伝達を中心にしているようである。これまでの研究では、AT1Rのノックアウトおよび低分子阻害により、酸誘発性肺障害が緩和されることが示されている[11]。

AT1Rによって制御される主要な酵素は、ジシンテグリン・メタロプロテアーゼ17(ADAM17)[17]であり、この酵素は、膜結合したACE2を切断し、可溶性ACE2(sACE2)を放出することでアンジオテンシンIIを阻害しないように導くことが知られている。

ADAM17はさらに、膜結合した腫瘍壊死因子アルファ(TNF-)とインターロイキン-6受容体を切断することができる。それらを血漿中に放出し、プロ炎症性環境を刺激する[18]。

ブラジキニンB1・B2受容体

炎症性サイトカインはさらに、ブラジキニンB1およびB2受容体を増加させることでカリクレイン-キニン系に影響を与え、血管透過性を低下させて炎症性細胞の移動を可能にし、肺水腫を増加させる。

ACE2はB1受容体のリガンドであるdes-Arg9-ブラジキニン[19]を処理し、ACEはB2受容体のリガンドであるブラジキニンを処理するため、ACE2とACE活性を調節することで、SARS-CoV-2感染症に対する有害反応を制御することが可能である。

自然免疫や血管生理に関わるシグナル伝達カスケードとACE2との相互作用については、ヒトにおけるACE2レベルの定量的な測定が行われていないため、その理解が妨げられてきた。

可溶性ACE2

最近の研究では、心不全患者の可溶性ACE2レベルを評価したところ、男性では有意に可溶性ACE2レベルが高いことが明らかになった。この研究では、指標コホートではACE阻害剤とARBの可溶性ACE2レベルへの影響は認められなかったが、検証的コホート研究では両クラスの薬剤で可溶性ACE2レベルが低下していることが明らかになった[20]。

このことは、SARS-CoV-2の発症に影響を与えるさまざまな経路のACE2調節には空間的な特異性が高いことから、可溶性と組織結合型のACE2発現を理解することの重要性を強調している。

腸内ACE2

ACE2は、RAASに依存しない機能を有する。腸内では、細胞性ACE2(循環していないACE2)がアミノ酸の吸収を調節し、腸内細菌のバランスを整えて腸内
炎症を調節する。

腸管上皮細胞におけるACE2は、中性アミノ酸トランスポーター

腸管上皮細胞におけるB0AT1の複合体の存在。ACE2-B0AT1複合体が存在しない場合、血清中の中性のアミノ酸のバリン(Val)、スレオニン(Thr)、チロシン(Tyr)、必須アミノ酸のトリプトファン(Trp)が著しく減少し、重度の腸内炎症と微生物のアンバランスをもたらした。

ACE2ノックアウトマウスにおいて Trpまたはニコチンアミド(Trpの代謝産物)との投与は、抗菌ペプチドα-デフェンシンの発現を増加させ、上述したような逆効果をもたらす可能性がある。

COVID-19重症・重症の解剖学的所見と病理学的所見によれば、小腸もSARS-CoV-2感染により重篤な損傷を受けたことが示唆されている。

仮説

SARS-CoV-2はTMPRSS2を介して肺や腸に侵入する。

免疫系がSARS-Cov2感染を克服できない場合、SARS-CoV-2は大量に複製され、細胞ACE2を占有することになる。宿主の細胞を破壊し Ang II-AT1 シグナルは不活性化することができない。 続いて腸の機能が破壊され炎症が悪化する。その結果、サイトカインストームが発生し、最終的には呼吸器系、循環器系、その他の臓器の機能を失う。

腸内ACE2を回復させる

腸内の細胞内ACE2/B0AT1はウイルスによって破壊される。

必須アミノ酸が吸収できず、抗菌ペプチドのが減少し、腸内マイクロバイオームの生態が損なわれる。これらの腸の変化は炎症を深化させる。その結果、サイトカインストームが起こり、最終的には多臓器不全を引き起こす。

必須アミノ酸の補給治療

トリプトファンまたはニコチンアミドの投与は、重度の腸管を逆転させる可能性があることが示されている。ACE2ノックアウトマウスでは炎症を抑制している。栄養増強剤として、トリプトファンとその代謝物は腸内細菌叢の維持、微生物代謝、宿主の免疫システム、腸内細菌叢の維持に重要な役割を果たしている。

宿主-マイクロバイオームインターフェース、および宿主免疫系-腸内細菌叢相互作用

トリプトファンまたはニコチンアミドの補給は、腸内マイクロバイオームを調節し、腸内細菌を増加させる可能性がある。抗菌ペプチドで腸内のSARS-CoV-2誘発病変を変換し、さらに改善するために全身性の条件である。

まとめると、ACE2はSARS-CoV-2細胞の侵入に必須の役割を果たしており、その影響はCOVID-19の重症・重症状態の経過と予後に関与する。ACE2関連の調節酵素やアミノ酸の摂取量を増やすことが疾患制御に望ましいと考えられる。

Doctor offers coronavirus protection advice
Internist and author of medical books, Leo Galland M.D., has authored this information on what he recommends at coronavirus protection options.

 

ACE2保護のメカニズム仮説

ACE2はコロナウイルスにとってバランスと力学的な問題なのか?

矛盾する事実の1つは、肺のACE-2レベルが高い子供、青年、女性では、低い高齢者、男性よりもCOVID-19感染の予後が良いことである。

考えられる説明のひとつは、予後良好な患者の気道表面液(ASL)において、可溶性ACE-2レベルの増加と組み合わせたACE2に対して、SARS-Cov2が高い親和性をもつこと。 これにより、ウイルス粒子がASLのACE2に結合し、細胞表面に到達する前に封鎖できる可能性が高まる。

ACE-2 och coronavirus – en fråga om balans och dynamik? - Läkartidningen
Sars-cov-2 tar sig in i celler via ACE-2, liksom sars-cov. Relativ ACE-2-brist är dock en trolig bidragande faktor till både riskfaktorpanoramat och den klinisk...

ACE1阻害剤の保護作用

COVID-19に感染した肺炎患者へのアンジオテンシン受容体1(AT1R)阻害剤が有益である可能性が示唆されている。

http://rs.yiigle.com/yufabiao/1181342.htm

コロナウイルスのスパイクタンパク質が細胞結合部位であるACE2に結合すると、ACE2のダウンレギュレーションが起こり、関連する酵素であるACEによるアンジオテンシンの過剰な生成がもたらされる。

アンジオテンシン1受容体の刺激は肺血管透過性の増加をもたらし、それにより肺病変の増加を媒介するため、肺損傷の一因につながる可能性がある。

Angiotensin-converting Enzyme 2 Protects From Severe Acute Lung Failure - PubMed
Acute respiratory distress syndrome (ARDS), the most severe form of acute lung injury, is a devastating clinical syndrome with a high mortality rate (30-60%) (r...
A Crucial Role of Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) in SARS Coronavirus-Induced Lung Injury - PubMed
During several months of 2003, a newly identified illness termed severe acute respiratory syndrome (SARS) spread rapidly through the world. A new coronavirus (S...

AT1Rブロッカーを慢性的に投薬しているSARS-CoV-2感染患者に続くACE2の発現は、逆説的であるように見えるが、SARSを発症するリスクが高いのではなく、急性肺損傷から保護する可能性がある。

Angiotensin receptor blockers as tentative SARS‐CoV‐2 therapeutics
At the time of writing this commentary (February 2020), the coronavirus COVID‐19 epidemic has already resulted in more fatalities compared with the SARS and MER...
ACE阻害剤/ ARBはACE2を増加させない

これまでのヒトの研究データからは、ACEI / ARBの投与がACE2発現を増加させないことが圧倒的に示唆されている。

Risks of ACE Inhibitor and ARB Usage in COVID-19: Evaluating the Evidence - PubMed
Concerns have been raised regarding the safety of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) and angiotensin receptor blockers (ARBs) in patients with cor...

 

組換えヒト(rh)ACE2の外因性サプリメント

Could the smoking gun in the fight against Covid-19 be the (rh) ACE2?
Two interesting publications in the European Respiratory Journal recently by Russo et al . and Leung et al . discuss the possible role of nicotine in this pan...

組換えヒト(rh)ACE2の外因性サプリメントは、Covid-19の治療において素晴らしいアイデアかもしれない。可溶性ACE2は、可溶性受容体への結合がSARS-CoV-2の侵入をブロックすることが示されており、ウイルスの広がりに影響を与える可能性がある。

非常に驚くべきことに、Changeuxら[4]は、ニコチン受容体もまた、病態生理において重要な役割を果たしており、COVID-19感染症の予防と制御のための標的となりうると仮説を立てている。

繰り返しになるが、基本的なレベルでは、SARS-CoV-2ウイルスは、ニコチンと受容体を競合させるニコチン性物質であるという仮説です。この仮説のバックボーンは、制御された設定の下で、ニコチン剤(ニコチンパッチのような)は、Covid-19のような急性感染症に対して効率的な治療法を提供し得ることを提案している。

 

可溶性ACE2は、可溶性受容体への結合がSARS-CoV-2の侵入をブロックすることが示されているため、ウイルスの拡散に影響を与える可能性がある。Batlleら[6]は、適切な組換えACE2タンパク質として可溶性の形態で与えられた場合、これはCovid-19の拡散に対抗するための新たな手段を表すかもしれないと論じている。

同様に、Guoら[7]は、組換えヒト(rh)ACE2を外因性に補充することは、コビド-19の治療において素晴らしいアイデアであるかもしれないと考えている。

ここでは、可溶性ACE2は、SARS-CoV-2の表面上のスパイクタンパク質を中和するための餌として作用し、その結果、侵入を阻害する可能性がある。さらに、Guoらは、最近の研究で、rhACE2の融合タンパク質(Fcフラグメントを有する)がSARS-CoV-2の受容体結合ドメインに高い親和性で結合していることを示したことを参照している。

SARS-CoV-2感染を軽減するためのデコイとしての修飾アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)の吸入投与

改変された組換えヒトACE2を吸入すると、SARS-CoV-2に結合し、肺障害を軽減する可能性がある。このおとり作戦は、有害な免疫反応を引き起こす可能性は低く、高リスク群における罹患率と死亡率を減少させる可能性がある。

Inhaled Modified Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) as a Decoy to Mitigate SARS-CoV-2 Infection - PubMed
COVID-19 is a new zoonotic disease caused by the SARS-CoV-2 virus. Since its emergence in Wuhan City, China, the virus has rapidly spread across the globe causi...

ACE2・ACEの阻害と活性

ACE2のアップレギュレーション

クルクミン
Effects of a novel curcumin derivative on the functions of kidney in streptozotocin-induced type 2 diabetic rats
B6, an analog of curcumin, is a compound isolated from a traditional Chinese medicine Turmeric. In this paper, we aimed to explore the efficacy of B6 on diabeti...
レスベラトロール

高脂肪食の消費はマウスのACE2遺伝子発現を下方制御する。 オスマウスでのみ、高脂肪食が腎臓のACE2活性低下を引き起こした。 ラットへのレスベラトロール投与は、ACE2の増加を示しており、食事からのレスベラトロールは、高脂肪食によるACE2の影響を軽減する可能性がある。

Biological plausibility for interactions between dietary fat, resveratrol, ACE2, and SARS-CoV illness severity | American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism
The angiotensin converting enzyme-2 (ACE2) cellular receptor is responsible for the pathogenesis of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)...
スタチン

スタチンはACE2をアップレギュレートする。 COVID-19感染症の患者の、急性呼吸器疾患症候群(ARDS)による死亡リスクを下げるか?

過去の実験的研究で、ジェネリックのスタチンとARB併用投与がエボラ患者のARDSを改善している。

Hiding in Plain Sight: an Approach to Treating Patients with Severe COVID-19 Infection
Patients with COVID-19 infection are at risk of acute respiratory disease syndrome (ARDS) and death. The tissue receptor for COVID-19 is ACE2, and higher levels...

アトルバスタチン

アトルバスタチン処理されたアテローム性動脈硬化症ウサギの心臓、腎臓で〜2倍のACE2タンパク質の増加が示された。

運動

運動は、SARS-CoV-2感染のより大きなリスクの一因となる可能性がある。[R]

スピロノラクトン

CHF患者の単球由来マクロファージでACE2活性を4〜196倍に増加させた。CHFでは心臓ACE2を有意に増加させることはできなかった。

[R]

PPARγアゴニスト

テルミサルタン

ロシグリタゾン

イルベサルタン

[R]

喫煙とニコチン

メタ分析では、過去の喫煙者の肺のACE2発現は非喫煙者と比較して肺の遺伝子発現を上方制御させている。

現喫煙者では、未喫煙者と比較して肺のACE2発現を25%増加させる。

TMRPSS2遺伝子発現は喫煙とは関連していなかった。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32329629/
α7ニコチン性アセチルコリン受容体
ACE2の増加はα7-nAChRによって特異的に媒介される。

喫煙は、α7-nAChRシグナル伝達によるSARS CoV-2の細胞取り込みメカニズムを促進する可能性があることを示唆する。in vitro

https://erj.ersjournals.com/content/early/2020/04/20/13993003.01116-2020
ニコチンへの曝露は、上皮細胞にACE-2レベルを増加させる一方で、その後α7-ニコチン性アセチルコリン受容体の遺伝子のエピジェネティクス的な遺伝子制御は、この応答を大幅に弱めるように見えた。

重度COVID-19の喫煙患者、COPD患者に特有の脆弱性を説明するかもしれない。

https://erj.ersjournals.com/content/early/2020/04/27/13993003.01261-2020
ニコチン

中国の予備的研究では、COVID-19入院患者の喫煙率が異常に低いことが観察された。(P <0.0001) 喫煙は保護的な役割の可能性を示唆しており、以前から知られているように、喫煙によるACE2発現のダウンレギュレーションと関連している可能性がある。

Smoking, vaping and hospitalization for COVID-19 - Article (Preprint v2) | Qeios
The study presents an analysis of the current smoking prevalence among hospitalized patients with COVID-19 in China, compared to the population smoking prevalen...

ニコチンは、ACE2をダウンレギュレートすることにより、ACE-アンジオテンシンII-AT1受容体軸をアップレギュレートし、RASのホメオスタシスを変えることを強く示唆する。

Nicotine and the Renin-Angiotensin System - PubMed
Cigarette smoking is the single most important risk factor for the development of cardiovascular and pulmonary diseases (CVPD). Although cigarette smoking has b...

遺伝子発現情報データベース(GEO)の分析 喫煙が肺内気道および口腔上皮細胞のACE2発現を増加させ、反対に長期間の禁煙はACE2発現を低下させることが確認された。 喫煙者はHCoV-19に対する感受性が高いことが示される。

Susceptibility Analysis of COVID-19 in Smokers Based on ACE2
Background: Cigarette smoking (CS) is a global public health problem and a high-risk factor for various diseases. In December 2019, a novel coronavirus (HCoV-19...
参考記事

https://alzhacker.com/covid19-nicotini…olinergic-system/

 

ACE2発現の増加に関与する遺伝的変異体

rs4646127、rs2158082、rs5936011、rs6629110、rs4830983、rs5936029

東アジアの集団では95%以上が保有しており、ヨーロッパ集団では低い(52-65%)

Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations

ACE阻害作用をもつ食品

ACE-1の阻害により増加したアンジオテンシンIは、ACE-2を上方制御する傾向がある。動物モデルの実験においては、ACE-1阻害剤とARBの両方が、心臓ACE-2の活性を増加させることが示されている。

Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition and Angiotensin II Receptor Blockers on Cardiac Angiotensin-Converting Enzyme 2 | Circulation
Background— Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) has emerged as a novel regulator of cardiac function and arterial pressure by converting angiotensin II...
Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin receptor blockers in COVID-19 - CEBM
There is no evidence that ACE-1 inhibitors, e.g. enalapril and ramipril, and ARBs, such as candesartan and valsartan, may treat COVID-19.

ACE阻害薬は、COVID-19の重症化リスクを高める可能性がある。

Hypothesis: angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the risk of severe COVID-19
Highlight. Intravenous infusions of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) and angiotensin receptor blockers (ARBs) in experimental animals increase

 

味噌、大豆発酵食品、豆類
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jbrewsocjapan/110/9/110_636/_pdf/-char/ja
Bioactive proteins and peptides in pulse crops: Pea, chickpea and lentil
Pulse crops are cool season, annually grown legume crops, which are harvested for their seeds. They are invaluable agricultural commodities which are …
ソイプロテイン
Hypotensive and Physiological Effect of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitory Peptides Derived From Soy Protein on Spontaneously Hypertensive Rats - PubMed
Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitory peptides prepared from soy protein by the action of alcalase enzyme was tested for its hypotensive effect on spon...
豆腐よう(沖縄の豆腐を使った発酵食品)
大豆発酵食品 「豆腐よう」 に関する食品科学的研究
J-STAGE
タンニン

南アフリカ伝統部族のヒーラーが高血圧の治療に使用している20の植物のうち7つがACE阻害活性を示した。

Screening of Zulu Medicinal Plants for Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitors - PubMed
Twenty plants used by traditional healers in South Africa for the treatment of high blood pressure were investigated for their anti-hypertensive properties, uti...
生姜

生姜抽出物は、in vitroにおいてラット心臓のACEを阻害する。

Aqueous Extracts of Two Varieties of Ginger (Zingiber Officinale) Inhibit Angiotensin I-converting Enzyme, iron(II), and Sodium Nitroprusside-Induced Lipid Peroxidation in the Rat Heart in Vitro - PubMed
Ginger has reportedly been used in folk medicine for the management and prevention of hypertension and other cardiovascular diseases. Therefore, this study soug...

高コレステロール食を与えられたラットにおける2種類のショウガ(Zingiber Officinale)によるアンギオテンシン1変換酵素活性の阻害。in vivo

Inhibition of angiotensin-1-converting Enzyme Activity by Two Varieties of Ginger (Zingiber Officinale) in Rats Fed a High Cholesterol Diet - PubMed
Angiotensin-1-converting enzyme (ACE) inhibitors are widely used in the treatment of cardiovascular diseases. This study sought to investigate the inhibitory ef...
にんにく

Allium Ursinum、Allium Sativum

野生のニンニクの葉の水抽出物が最も高いACE阻害活性を示した。

Comparative Pharmacological Investigations of Allium Ursinum and Allium Sativum - PubMed
Extracts of wild garlic (Allium ursinum) and garlic (A. sativum) with defined chemical compositions were investigated for their in vitro inhibitory potential on...
アンドログラフィス

Andrographis paniculataの水抽出物の循環ACE低下作用

Hypotensive Activity of Aqueous Extract of Andrographis Paniculata in Rats - PubMed
1. The hypotensive activity of an aqueous extract of Andrographis paniculata was studied using chronic intraperitoneal (i.p.) infusions by osmotic pumps. The ex...
イカ
Squid gelatin hydrolysates with antihypertensive, anticancer and antioxidant activity - Abstract - Europe PMC
Squid gelatin hydrolysates with antihypertensive, anticancer and antioxidant activity
スピルリナ・クロレラ
Identification of Antihypertensive Peptides From Peptic Digest of Two Microalgae, Chlorella Vulgaris and Spirulina Platensis - PubMed
The peptidic fractions that inhibited angiotensin I-converting enzyme (ACE) were separated from the peptic digests of 2 microalgae, Chlorella vulgaris and Spiru...
わかめ

ワカメ(Undaria pinnatifida)から、ACE阻害特性を持つ4つのテトラペプチドが単離された。

Identification of an Antihypertensive Peptide From Peptic Digest of Wakame (Undaria Pinnatifida) - PubMed
A peptide fraction having activity against angiotensin I-converting enzyme (ACE) was separated from the peptic digest of protein prepared from wakame (Undaria p...
なまこ

+アミノ酸(プロリン)

Novel Natural Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Inhibitory Peptides Derived from Sea Cucumber-Modified Hydrolysates by Adding Exogenous Proline and a Study of Their Structure–Activity Relationship
Natural angiotensin converting enzyme (ACE)-inhibitory peptides, which are derived from marine products, are useful as antihypertensive drugs. Nevertheless, the...
バイカリン

アンジオテンシン変換酵素(ACE)を阻害

Statistical Evidence for the Usefulness of Chinese Medicine in the Treatment of SARS - PubMed
This study estimated case fatality rates in Hong Kong, Singapore and Beijing using the number of new admissions, deaths and discharges by cure. To determine the...
Inhibitory Activities of Baicalin Against Renin and Angiotensin-Converting Enzyme - PubMed
The inhibition activity of baicalin against renin was a result of the formation of stable complex through multisites binding including the active site, which co...
ACE阻害活性を有する6つの植物
Discovery of new angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors from medicinal plants to treat hypertension using an in vitro assay
Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors plays a critical role in treating hypertension. The purpose of the present investigation was to evaluate ACE inhi...
ロサルタン

コロナウイルス誘発肺損傷に対するロサルタンの潜在的な保護的役割

いくつかの病理学的状態では、AT1の過剰活性化は、TGF-β発現の増加を介して、異なる臓器(例えば、肝臓や肺)の線維化などの有害事象につながる可能性がある。ロサルタンは、アルドステロンの放出を含むAngⅡの生理的作用を打ち消す。

ロサルタンは、レニンとAngIIの下流作用を中和し、最終的に血圧を低下させることができる。

ロサルタンは、AT1 受容体の選択的アンタゴニストであり、内臓線維化の分子経路として知られている。RAS 系における ACE-AngII-AT1 軸の阻害作用を示す。 このように、ロサルタンはCOVID-19による肺障害の予防薬として期待されている。また、ロサルタンは、TGF-β1 のダウンレギュレーションなど、他の分子機構を介して肺線維化を抑制する可能性がある。

A potential protective role of losartan against coronavirus-induced lung damage | Infection Control & Hospital Epidemiology | Cambridge Core
A potential protective role of losartan against coronavirus-induced lung damage - Mehrdad Zeinalian, Azhar Salari-Jazi, Amin Jannesari, Hossein Khanahmad

レニン・アンジオテンシン系

Downregulation of ACE2 induces overstimulation of the renin–angiotensin system in COVID-19: should we block the renin–angiotensin system?
ACE2のダウンレギュレーションはCOVID-19におけるレニン-アンジオテンシン系の過剰刺激を誘導する。
レニン-アンジオテンシン系をブロックすべきか?

レニン-アンジオテンシン系(RAS)は、血圧、血漿カリウム、肺上皮膜の安定性を調節する血行力学的・生物学的システムである(図1)[4]。この系では、2つの拮抗経路がバランスをとっている。

一つはアンジオテンシノーゲン経路で、アンジオテンシノーゲンが(レニンによって)アンジオテンシンIに変換された後、アンジオテンシン変換酵素(ACE)によってアンジオテンシンIIに変換される。アンジオテンシンIIはアンジオテンシンII 1型受容体(AT1R)に付着して活性化し、血管収縮、アルドステロン分泌刺激、低カリウム血症、肺上皮分解を誘導する[5]。

レニン-アンジオテンシン系(RAS)の調節

figure1

 

アンジオテンシン系がバランスをとる第二の方法は、第二のアンジオテンシン変換酵素(ACE2)[6, 7]を含む。この経路は、アンジオテンシンI [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10]およびアンジオテンシンII [1,2,3,4,5,6,7,8]の一部を、そのAT1R受容体に付着する前に変換する。

アンジオテンシンIおよびIIのリン酸化産物は、アンジオテンシン1-9およびアンジオテンシン1-7である。これらはアンジオテンシンII型2型受容体レシーバーに付着し、AT1Rと比較してアンタゴニスト効果を誘導する[8]。

figure2

感染期(図2)では、COVID-19ウイルスはACE2の酵素受容体を利用して宿主細胞に侵入する[9、10]。

コロナウイルスがACE2と結合すると、ACE2のダウンレギュレーションをもたらすことが示されており[11]、ACE2の低下はアンジオテンシンのアンジオテンシン1-7血管拡張剤への変換の低下をもたらすため、ACEを介したアンジオテンシン2の増加に寄与することが示されている[12]。

ACE2のレベルが低いほど、アンジオテンシンI [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10]およびアンジオテンシンII [1,2,3,4,5,6,7,8]が分解されにくくなる;したがって、それらの形質濃度は徐々に増加する。

アンジオテンシン1-10の増加とアンジオテンシン1-9の減少

米国の集中治療室では、アンジオテンシン1-10の増加とアンジオテンシン1-9(そのACE2処理産物)の減少がARDSの予後不良と相関していることが示されている[1]。

図2に示すように、ARDSの予後不良の原因となるアンギオテンシン1-10(ACE2の処理産物)の増加と減少は、ARDSの予後不良との相関があることが示されている。

COVID-19の間のACE2のダウンレギュレーションは、AT1R刺激、低カリウム血症、および肺および心血管障害を増加させる。このように、アンジオテンシンII濃度の上昇およびAT1Rの刺激は、肺内皮の安定性の低下および呼吸窮迫の悪化につながる[13, 14]。

低カリウム血症

その他の作用としては、アルドステロンの分泌増加、カリウレシスによる低カリウム血症、およびナトリウム再吸収の増加と炎症が挙げられる[15]。COVID-19の患者では低カリウム血症が頻繁にみられる。中国のあるチームは最近、低カリウム血症が不良な転帰と関連していることを報告した(武漢の経験)[16]。

RAS阻害剤

逆に、RASブロッカーはACE2を増加させ、潜在的に細胞内へのウイルス負荷を促進する可能性がある[17]。我々は、ACE2のダウンレギュレーションによって誘導されるRASの大きな不均衡が、COVID-19患者における好ましくない進行の必須要素であると考えている。この不均衡の生物学的マーカーは低カリウム血症であるように思われる。

ロサルタン

インフルエンザおよびエボラ肺感染症におけるいくつかの研究では、炎症およびサイトカインの減少を伴うAT1Rブロッカーの肺損傷に対する有益な役割が示されている[18,19,20,21]。2 つの動物実験では、ロサルタンは ACE2 発現の増加を示した[22, 23]。

ロサルタンは、ミネソタ大学が最近米国で開始した COVID-19 患者を対象とした 2 つの試験(clinical trials.gov NCT04311177 および NCT104312009)でも選択された分子である。治療評価(ISRA-COV)の前にCOVID+患者(SAR-COV)におけるRASのキネティクスを文書化するための予備的研究を開始した。

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