Contents
www.jpands.org/vol28no3/mccullough.pdf
Clinical Rationale for SARS-CoV-2 Base Spike Protein Detoxification in Post COVID-19 and Vaccine
Peter A. McCullough, M.D., M.P.H. Brian C. Procter, M.D.
治療標的としてのSARS-CoV-2スパイクプロテイン
世界人口の大多数がCOVID-19に感染し、あるいは多くのCOVID-19ワクチンのいずれかを接種している。その結果、有害なSARS-CoV-2スパイクプロテインは世界中のほとんどの人々に抗原として暴露されている。感染が早期に治療され、侵襲性疾患なしに鼻咽頭に限定されれば、感染症は後遺症なしに自己治癒した。しかし、COVID-19肺炎、ウイルス血症、サイトカインストーム、血栓症、末端臓器傷害を伴う侵襲性疾患では、組織内にSARS-CoV-2スパイクプロテインが数ヶ月間、CD16単球内にS1セグメントが1年以上残存していることが証明されている2。
COVID-19ワクチン、特にmRNAやアデノウイルスDNA製剤を繰り返し投与すると、スパイクプロテインの遺伝暗号が伝達され、組織内のさまざまな細胞で産生されるため、スパイクプロテインの持続期間や累積量が制御できなくなる。スパイクプロテインに対するIgGの増加は、ワクチン接種後の方が自然感染後の何倍も大きい。これは、感染後よりも免疫接種後の方がスパイクプロテインへの曝露量がかなり多いことの代弁である。抗スパイクIgGレベルはCOVID-19感染後の症状と関連している3。Yonkerらは最近、スパイクプロテインに対する中和抗体ができない個体が存在し、その結果、小児や若年成人において臓器障害、特に心筋炎を発症することを示した4。
スパイクプロテインはSARS-CoV-2感染の病原性を担っており、免疫学的および血栓学的メカニズムを通じて、ワクチン接種後の有害事象、傷害、障害、死亡の発生を促進する。ワクチン接種後に死亡した症例の剖検では、脳、心臓、肝臓、腎臓、卵巣、精巣、その他の重要臓器にスパイクプロテインが見つかっている6-9。ワクチンに起因する血栓性傷害の場合、スパイクプロテインは血栓自体の中に見つかっている10。
したがって、COVID-19後やワクチン傷害症候群の治療標的として、残存するSARS-CoV-2スパイクプロテインを考慮することには強い根拠がある。スパイクプロテインは病態生理に直接関与し、炎症を誘発し、血栓症を促進する。従って、これらの領域を重複してカバーすることは、併用アプローチにおいて望ましいことである。特定の症候群（心血管系、神経系、内分泌系、血栓系、免疫系）にはさらなる治療法が必要であるが、ここではスパイクプロテインを分解し、組織や臓器におけるその作用に拮抗することに焦点を絞って議論する。
スパイクプロテインのタンパク質分解
ナットウキナーゼ
スパイクプロテインは、遊離、抗体との結合、また細胞内外のリソソームやエクソソーム内に封入されていることが発見されている。Pattersonらは、感染後とワクチン接種後の両方で、繰り返し暴露されることによって悪化する可能性が高いことを発見した（図1）。このことは、スパイクプロテインがヒトの体内に非常に長期間（数ヶ月から数）留まる可能性があることを示しており、おそらくタンパク質分解による切断や廃棄に耐性があるためであろう11。
スパイクプロテイン分解切断は、細網内皮系によるタンパク質のクリアランスを開始する重要なメカニズムであるようだ。ナットウキナーゼは、Bacillus subtilis nattoによる大豆の発酵に由来する血栓溶解特性を持つ天然由来のタンパク質分解酵素である12。この菌は、獣医学およびヒトへの応用が可能なプロバイオティックなグラム陽性芽胞形成細菌である13。ナットウキナーゼは、その抗動脈硬化作用と抗血栓作用により、日本では心血管サプリメントとして広く用いられてきた14。黒澤博士らは、2,000FU（100mg）の単回経口投与後、6時間後と8時間後のDダイマー濃度と4時間後の血中フィブリン/フィブリノーゲン分解産物が有意に上昇することをヒトで示した（それぞれp＜0.05）。したがって、経験的な開始用量は1日2回2,000 FUとなる可能性がある。完全な薬物動態学的および薬力学的研究はまだ完了していないが、市販のサプリメントとして数年間使用されていることから、ナットウキナーゼは安全であることが示唆される。抗血小板薬や抗凝固薬との併用には注意が必要である15。
大場博士らは、前臨床モデルにおいて様々な濃度のナットウキナーゼを用いた一連の実験を行った。彼らは、ナットウキナーゼが培養中のヒト細胞のSARS-CoV-2およびウシヘルペスウイルス1型の感染を効果的に阻止すること、そしてナットウキナーゼのタンパク質分解作用が熱に敏感であることを見出した16。谷川らは、SARS-CoV-2のスパイクプロテインに対するナットウキナーゼの効果を調べた。最初の実験では、ワクチンレシピエントに類似した細胞溶解調製物において、スパイクが時間および用量依存的に分解されることが示された。2番目の実験では、ナットウキナーゼがSARS-CoV-2感染細胞でスパイクプロテインを分解することが示された。出血の危険性があるため、この栄養補助食品と抗血小板薬や抗凝固薬を併用する場合は、医師の指導を受けるよう患者に強く注意しなければならない。さらに、特に大豆アレルギーが知られている患者では、アレルギー反応が起こる可能性がある。小児、妊娠中または授乳中の女性に対するナットウキナーゼの使用に関する情報は不十分である。
ブロメライン
ブロメラインは、パイナップルの茎（Ananas comosus）から単離されたシステインプロテアーゼの一種である。実験的研究により、ブロメラインはユニークな免疫調節作用を示すことが実証されている： 1）NF-kBとシクロオキシゲナーゼ2（COX-2）の阻害による炎症性プロスタグランジンPGE-2のダウンレギュレーション、2）抗炎症性PGE-1のアップレギュレーション（図1）; 3）細胞ストレスに対する急性反応としての炎症性メディエーター（インターロイキン1b、インターロイキン6、腫瘍壊死因子-a、インターフェロン-g）の活性化、およびサイトカイン産生が過剰な状態での炎症性メディエーターの抑制、4）試験管内試験および生体内試験でのT細胞応答の調節、5）T細胞依存的抗原特異的B細胞抗体応答の増強。
重要なことは、ブロメラインが用量依存的な抗凝固作用を示すこと： 1）PGE-2およびトロンボキサンA2（TXA2）のダウンレギュレーションにより、血小板中のプロスタサイクリンが相対的に過剰になる、2）プラスミノーゲンからプラスミンへの変換を刺激することにより線溶を促進し、血小板凝集を防ぐ（図1）。
図1 SARS-CoV-2スパイクプロテインを標的とする薬剤候補の作用機序のベン図
ブロメラインはまた、ブラジキニンを加水分解し、血清および組織中のキニノーゲンおよびブラジキニンの濃度を低下させ、動物実験で示されたように炎症と浮腫を改善する19。注目すべきことに、後者の作用は、咳、発熱、痛みなどのCOVID-19の症状や、炎症、血栓症、浮腫のより深刻な影響の緩和におけるブロメラインの潜在的役割を支持するものである。ブロメラインのPGE-2阻害作用はプレドニゾンやアスピリンを上回り、毒性は非常に低く、大きな副作用もない。
さらに、最近の実験研究では、ブロメラインがACE-2とTMPRSS2の発現を低下させ、SARS-CoV-2のスパイクプロテインを切断することにより、ウイルスの結合と細胞への侵入を阻害し、SARS-CoV-2によるVeroE6細胞の感染を阻害することが示された。
ブロメラインはプロトロンビン時間と部分トロンボプラスチン時間を増加させるため、出血リスクを高める可能性がある。ブロメラインは胃腸の不調を引き起こすことがある。21ブロメラインは、抗生物質（テトラサイクリン、アモキシシリンなど）、化学療法剤（5-フルオロウラシル、ビンクリスチンなど）、ACE阻害剤（カプトプリル、リシノプリルなど）、ベンゾジアゼピン系薬剤、特定の抗うつ剤、オピオイド、バルビツール酸系薬剤などの吸収を高める可能性がある。医師の指導が必要である。ブロメラインの標準的な経口投与量は1日500mgである。
組織におけるスパイクとその断片の阻害
クルクミン
クルクミン（ジフェルロイルメタン）は、ショウガ科の植物であるウコン（Curcuma longa）に由来する。クルクミンはポリフェノールの一種で、複数の転写因子を介してサイトカインを阻害することにより、ウイルス感染における炎症を調節する。さらに、クルクミンはアンジオテンシン変換酵素（ACE）を阻害し、アンジオテンシンIIの合成を調節し、線溶および抗凝固プロセスを促進する（図1および2参照）。
複数のウイルス（インフルエンザウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、その他のコロナウイルス）、細菌、真菌に対するクルクミンの抗ウイルス作用は、事前のメカニズム研究で示唆されている22。in silico研究では、クルクミンがスパイクプロテインの結合部位と細胞のリガンド（ACE-2受容体およびTMPRSS-2）をブロックすることによってSARS-CoV-2の細胞内への侵入を阻止し、そのメカニズムによってウイルスの複製を減少させることが実証されている23。
経口投与によるクルクミンの吸収率の低さは、ナノ粒子技術によって克服されている。24,25世界保健機関（WHO）は、体重1kgあたり0～3mgを1日の食事摂取許容量と定めており、約250mgである。それ以上の治療用量では、消化性潰瘍を含む消化器系の有害事象が発生する可能性がある。ナノクルクミンやリポソームクルクミンは、1回500mgを1日2回服用することで、より吸収率の高い経口サプリメントとして利用でき、肝臓や重篤な胃腸毒性がなく安全であることが示されている26。ただし、クルクミンのサプリメントが処方ホルモンの甲状腺ホルモンやエストラジオールの効果を低下させるという研究結果も発表されているので、これらの処方薬を服用している患者は、クルクミンの添加によって不安定にならないよう、医師による監視が必要である。ウコンのサプリメントについても同様の注意が必要である。
図2 分解、血栓症および炎症の抑制を含むスパイクプロテインの後遺症抑制の可能性のある部位
その他の化合物
多剤併用療法においてさらに役割を果たす可能性のある、メカニズムや臨床データを支持する他の化合物も数多くある。注目すべきサプリメントは増強型N-アセチルシステインで、1日400～1,000mgの投与が可能である。その他にも、イベルメクチン、ヒドロキシクロロキン、セレン、アイリッシュシーモス、緑茶エキス（Camillia sinensis）、ニゲラサティバ（ブラッククミン）、タンポポエキス（Taraxacum officinale）、グルタチオンなど、希望に満ちた製品が数多くある。われわれは、ナットウキナーゼ、ブロメライン、クルクミンを、安全性プロフィールが十分に特徴付けられ、臨床現場での投与量に関する十分な情報を持つ、扱いやすい三要素に焦点を当てることにした。
臨床検査と臨床モニタリング
臨床検査モニタリングは、治療に対する反応を導くのに有用である。hs-CRP、Dダイマー、抗核抗体（ANA）、SARS-CoV-2ヌクレオカプシドに対する定性抗体、スパイクプロテインに対する定量抗体などである。ベースライン時および治療後のアドバンスパネルは、サイトカインを反映するように拡張できる：サイトカインTNF-α、IL-4、IL-13、IL-2、GM-CSF、sCD40L、CCL5（RANTES）、CCL3（MIP-1α）、IL-6、IL-10、IFN-γ、
VEGF、IL-8、CCL4（MIP-1β）である。細胞測定には、WBC CD4%、CD8%、CD4/CD8比、SARS-CoV-2 S1スパイクプロテイン含有単球の定量が含まれ、Radiance Diagnostics, Naperville, Illから入手可能である27。
考察
ナットウキナーゼ、ブロメライン、クルクミンの3剤併用療法は、COVID-19から回復した人、および/またはコロナワクチンを1回以上注射された人が罹患するSARS-CoV-2スパイクプロテインに起因する症候群を改善するための、他の薬物および栄養補助食品による治療戦略を開発するための、一般的に安全な解毒基盤として提案されている（図2）。残念なことに、世界中のほとんどの人が両方の暴露を受け、複数回発症している。治療期間や、QOL、症状スコア、入院、死亡などの臨床転帰への影響は不明である。したがって、大規模なプロスペクティブ・ランダム化二重盲検プラセボ対照試験が完了するまでは、治療効果を主張することはできない。clinicaltrials.govを調べても、そのような試験はまだ登録されていない。一方、有益性のシグナルと許容できる安全性に基づけば、ナットウキナーゼ2,000FU（100mg）1日2回、ブロメライン500mg1日1回、ナノクルクミン500mg1日2回の3剤併用療法は、解毒の基本療法として少なくとも3カ月間、1年以上継続することが可能であり、COVID-19後やワクチンに関連した症状に悩む人々にとって合理的な経験的戦略である。臨床医は、この併用療法には重大な抗凝固作用があり、スパイクプロテインの凝固促進作用と相殺される可能性があることを認識すべきである。患者には、易打撲性、鼻粘膜出血、消化管出血などの出血性合併症についてカウンセリングを行い、監視する必要がある。
結論
「Long-COVID」による慢性的な障害症状やmRNAワクチン後の症状は、ますます蔓延している問題である。この症状には多くの共通点があるが、それはウイルスのスパイクプロテインがワクチン接種者自身の細胞でも製造されるためと考えられる。治療のためのプロトコルは認められていない。その作用機序から、ナットウキナーゼ、ブロメライン、クルクミンの併用が考えられる。抗凝固作用があるため、患者を注意深く観察する必要がある。正式な臨床試験が早急に必要である。
ピーター・A・マッカロー医学博士（内科医・循環器専門医）はマッカロー財団の会長、ケイド・ウィンはマッキニー・ファミリー・メディスンのアシスタント、ブライアン・C・プロクター医学博士（マッキニー・ファミリー・メディスンの創設者）はテキサス州マッキニーで開業している家庭医である。連絡先：peteramccullough@ gmail.com。
情報開示： McCullough博士は、フロリダ州ボカラトンにあるThe Wellness Company社から給与の一部援助を受けており、同社と資本関係を結んでいる。ウェルネス・カンパニーは、複数の成分の中にナットウキナーゼを含む「スパイク・サポート」などのサプリメントを販売している。