タウ・アミロイドβクリアランス 脳のアクアポリンAQP4

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アクアポリン4(AQP4)

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アクアポリンとは

アクアポリンとは、細胞膜への水の通過を調節するタンパク質。

水分子を高速で輸送する能力をもち、イオンチャネルの中でも最速、最大で秒間10億以上の水分子を輸送する。

H20は通過させるが、水素イオン(H+)は通さない、などといった特徴をもつ。

同定されているアクアポリンは14種類

Aquaporin and Blood Brain Barrier
Large water fluxes continuously take place between the different compartments of the brain as well as between the brain parenchyma and the blood or cerebrospina...

AQP4の役割

中枢神経系では主にAQP1、4,9が発現しており、その中でもAQP4がもっとも多く発現している。

AQP4は、アストロサイトにおいて水分子の輸送、細胞接着、脳の可塑性、アミロイドβクリアランス、神経栄養因子などと関連しており、「脳のアクアポリン」とも呼ばれる。

「aquaporin 4」の画像検索結果

Aquaporin-4, homeostasis, and neurologic disease
Aquaporins constitute a family of water channels that regulate the transport of water in essentially all organs, including the kidney, gastrointestinal tract, s...

脳血管疾患とAQP4

アストロサイトに存在するアクアポリンが脳の廃棄物除去に重要な役割を担っている。アクアポリン(AQP)は受動浸透圧、水圧勾配によって水、溶質、イオンを細胞膜を横切って双方向に輸送することができる。(拡散輸送よりも特異的、大容量)

Aquaporin-4 and Cerebrovascular Diseases.

アルツハイマー病患者のAQP4発現

AQP4のいびつな発現

60歳未満の健常者ではAQP4は均一に分布、60~85歳のアルツハイマー病患者ではAQP4は皮質のアストロサイトにまばらに発現が増強、特に深部皮質層

AQP4の喪失によりアミロイドβが蓄積し、より多くのAQP4が失われるという悪循環(フィードフォワードサイクル)の可能性。

Dearth of Water Channels a Sign of ‘Glymphatic’ Breakdown in Alzheimer’s? | ALZFORUM

アルツハイマー病患者ではAQP4の不均一性が問題?

AQP4のアップレギュレーション

老人斑周辺でのAQP4発現

アミロイドβ40が沈着した老人斑周辺ではAQP4が増強して発現、神経変性疾患が進行するにつれAQP4発現が増加。

http://www.bri.niigata-u.ac.jp/files/2413/3669/5281/23.pdf

アルツハイマー病でのAQP4受容体アップレギュレーション

アルツハイマー病ではAQP4受容体の発現が増強を示している。これはおそらく恒常性維持による適応によってアップレギュレーションされている。

2型糖尿病でもAQP4はアップレギュレーションされており、アストロサイトが膨張

メトホルミンはアストロサイトの膨張を予防し、血管新生を促進する。AQP4受容体発現の減少は神経保護作用をもつ。

ピロキシカム(NSAIDs)はAQP4の強力な調節因子

Water for Thought: Is There a Role for Aquaporin Channels in Delirium?
過剰発現では脳浮腫リスク

AQP4の過剰発現は、脳浮腫に関与している。AQP4の抑制が脳浮腫の標的治療として研究されているが、抑制すると今度は血管性浮腫につながる可能性がでてくる。

Aquaporin-4 and Alzheimer’s Disease - IOS Press
Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia. Although the pathogenesis of AD remains unclear, AD is thought to result from an imbalance in the ...

脳虚血がAQP4をアップレギュレートし、BBBの透過性を高め、脳浮腫を誘発する。

p38シグナル伝達経路を介した、AQP4のダウンレギュレーションによって、虚血発作後のアストロサイトのアポトーシスを減少させ、BBBの漏出を防ぎ保護する。

Mesenchymal stem cells maintain blood-brain barrier integrity by inhibiting aquaporin-4 upregulation after cerebral ischemia.

AQP4の発症寄与メカニズム

アルツハイマー病におけるAQP4の役割

1 AQP4は、アストロサイトのカルシウムシグナリングおよびカリウム恒常性に影響する。

2 AQP4は、間質液のβアミロイドおよびグルタミン酸の移動とクリアランスに関連している。

3 AQP4反応性アストログリオーシスは神経炎症のメカニズムを調節する。

4 AQP4は、神経栄養因子産生に影響をおよぼしてアルツハイマー病の病因に関与する可能性がある。

Aquaporin 4 in Astrocytes is a Target for Therapy in Alzheimer's Disease.

 

 

脳の可塑性

AQP4とGLP-1の深い関係

AQP4欠乏は、皮質アストロサイトのGLT-1発現とグルタミン酸の取り込みを下方制御することが実証されている。

Aquaporin-4 deficiency down-regulates glutamate uptake and GLT-1 expression in astrocytes.

AQP4欠損はGLT-1を介して扁桃体のシナプス可塑性への影響を介して、連想恐怖記憶、学習と記憶を損なう可能性がある。

Astrocytes and synaptic plasticity.

アストロサイトでGLT-1発現をアップレギュレーションできるセフトリアキソン(βラクタム系抗生物質)はGLT-1発現のアップレギュレーションによりシナプス可塑性障害を回復させることが示されている。

Neuroprotective potential of ceftriaxone in in vitro models of stroke.

AQP4欠乏が、モルヒネの反復曝露によって引き起こされるGLT-1発現と細胞外グルタミン酸クリアランスの減少を抑制する。

Aquaporin-4 deficiency attenuates opioid dependence through suppressing glutamate transporter-1 down-regulation and maintaining glutamate homeostasis.

カルシウムシグナル伝達

アストロサイトのカルシウム恒常性が失われると、アルツハイマー病のような多くの脳障害を引き起こす。

Mitochondria as therapeutic targets of estrogen action in the central nervous system.

アストロサイトのカルシウム(Ca2+)シグナル伝達経路においてグルタミン酸が過剰に分泌されると、細胞内カルシウムレベルが増加し、細胞内のカスケード応答により神経細胞死を引き起こすことが知られている。

Estrogen receptors' neuroprotective effect against glutamate-induced neurotoxicity.

AQP4の欠乏は、アストロサイト内のカルシウムシグナル伝達を妨害する。

Critical role of aquaporin-4 (AQP4) in astrocytic Ca2+ signaling events elicited by cerebral edema
Aquaporin-4 (AQP4) is a primary influx route for water during brain edema formation. Here, we provide evidence that brain swelling triggers Ca signaling in ast...

アミロイドクリアランス

アミロイドβ沈着によるAQP4の下方制御

アミロイドβの沈着は、アストロサイトのAQP4発現を変化させる可能性がある。

Water influx into cerebrospinal fluid is significantly reduced in senile plaque bearing transgenic mice, supporting beta-amyloid clearance hypothesis of Alzheimer's disease.

AQP4の下方制御は、アミロイドβプラーク形成の後期の段階で生じるようである。

Loss of astrocyte polarization in the tg-ArcSwe mouse model of Alzheimer's disease.
LRP1

AQP4の欠乏は、LRP-1を下方制御し、アミロイドβの取り込み減少させることにより、アストロサイト活性を低下させる。

AQP4はLRP1のアップレギュレーションとアミロイドβクリアランスに重要な役割を果たす。

Aquaporin-4 mediates astrocyte response to β-amyloid.

AQP4欠損動物では、間質溶質のクリアランスが70%減少する。

AQP4遺伝子が欠損したマウスでは、アミロイドβのクリアランスは55%減少する。

 

AQP4 一塩基多型

AQP4遺伝子変異が脳内のアミロイドβ蓄積に影響をおよぼす!

睡眠潜伏期 rs491148、rs9951307、rs7135406、rs3875089、rs151246

持続時間 rs72878776、rs491148、rs2339214

Genetic variation in Aquaporin-4 moderates the relationship between sleep and brain Aβ-amyloid burden.

rs9951307およびrs3875089認知機能の低下に関連

rs3763040およびrs3763043アルツハイマー病診断後のより迅速な認知低下に関連する。

The effects of noncoding aquaporin-4 single-nucleotide polymorphisms on cognition and functional progression of Alzheimer's disease.

AQP4を増加させる化合物・要因

スルフォラファン(ブロッコリー)
Sulforaphane enhances aquaporin-4 expression and decreases cerebral edema following traumatic brain injury.
Sulforaphane Protects against Brain Diseases: Roles of Cytoprotective Enzymes
Sulforaphane (SFN) is a kind of isothiocyanate derived from broccoli and other cruciferous vegetables. Because of its roles of antioxidant, anti-inflammatory, a...
メラトニン
Melatonin alleviates brain and peripheral tissue edema in a neonatal rat model of hypoxic-ischemic brain damage: the involvement of edema related proteins.
アスタキサンチン
Astaxanthin alleviates cerebral edema by modulating NKCC1 and AQP4 expression after traumatic brain injury in mice.
ジンセノサイドRb1

アクアポリン4の発現を増強

Ginsenoside Rb1 inhibits neuronal apoptosis and damage, enhances spinal aquaporin 4 expression and improves neurological deficits in rats with spinal cord ischemia‑reperfusion injury.
タカトウダイ

Euphorbia pekinensis(TDEP)の根

Laxative Effects of Total Diterpenoids Extracted from the Roots of Euphorbia pekinensis Are Attributable to Alterations of Aquaporins in the Colon.
ゲニステイン

(豆類、コーヒーなどに含まれるイソフラボンの一種)

ロタウイルス複製を阻害し、AQP4発現をアップレギュレートする。

Genistein inhibits rotavirus replication and upregulates AQP4 expression in rotavirus-infected Caco-2 cells.
フルオキセチン
Fluoxetine Requires the Endfeet Protein Aquaporin-4 to Enhance Plasticity of Astrocyte Processes
Morphological alterations in astrocytes are characteristic for post mortem brains of patients affected by major depressive disorder (MDD). Recently, a significa...
低酸素症
Mechanism of aquaporin 4 (AQP 4) up-regulation in rat cerebral edema under hypobaric hypoxia and the preventative effect of puerarin
We aim to investigate the mechanism of aquaporin 4 (AQP 4) up-regulation during high-altitude cerebral edema (HACE) in rats under hypobaric hypoxia an…
妊娠

バルサルタン

ビスフェノールA

ゲンタマイシン

 

GABA-A受容体

γ-Aminobutyric A Receptor (GABAAR) Regulates Aquaporin 4 Expression in the Subependymal Zone
Yuting Li, Udo Schmidt-Edelkraut, Fabian Poetz, Ilaria Oliva, Claudia Mandl, Gabriele Hölzl-Wenig, Kai Schönig, Dusan Bartsch, Francesca Ciccolini

ステロイドホルモン

エストロゲン
Blood-brain barrier disruption highly induces aquaporin-4 mRNA and protein in perivascular and parenchymal astrocytes: protective effect by estradiol treatment in ovariectomized animals.
プロゲステロン

プロゲステロン投与は外傷性脳損傷ラットのAQP4発現に影響を与える。その効果は脳領域によって異なった。

Progesterone administration modulates AQP4 expression and edema after traumatic brain injury in male rats.

運動

自発的運動

自発的な運動はBBBの透過性には影響を与えなかったが、グリンパティック系のクリアランス効率を加速させた。

AQP4発現が増加し、アストロサイトのAQP4局在化が解消され分布が再編成された。(in vivo)

Voluntary Exercise Promotes Glymphatic Clearance of Amyloid Beta and Reduces the Activation of Astrocytes and Microglia in Aged Mice.

運動はAQP4を増やすだけではなく、局在化の解消可能性もある。

糖尿病による妨害

糖尿病によって低下したAQP4は運動で逆転させることはできなかった。

Physical training improves non-spatial memory, locomotor skills and the blood brain barrier in diabetic rats.

エリスロポエチン

Erythropoietin and the nervous system. - Abstract - Europe PMC
Erythropoietin and the nervous system.

エリスロポエチンの脳損傷保護効果

https://www.pnas.org/content/106/5/1602

てんかん性海馬でのエリスロポエチン過剰発現

Increased expression of erythropoietin receptor on blood vessels in the human epileptogenic hippocampus with sclerosis.

炎症性サイトカイン

AQP4が炎症誘発性サイトカインによって星状細胞においてアップレギュレートされる。この効果はNF-κBシグナル伝達を介して仲介される。

Diclofenac enhances proinflammatory cytokine-induced aquaporin-4 expression in cultured astrocyte.

AQP4の発現は、炎症性サイトカインの分泌と関連している。

Aquaporin 4: a player in cerebral edema and neuroinflammation
Neuroinflammation is a common pathological event observed in many different brain diseases, frequently associated with blood brain barrier (BBB) dysfunction and...

AQP4の日内変動

脳の水分量は低下するとシナプス間隙が狭くなるため神経伝達物質は活発に働く、そのため日中はAQP4は減少していることで認知活動が効率的に機能する。

夜間は老廃物を排出するために脳内の水分量が必要であることから、AQP4は増加する必要がある。

AQP4を減少させる化合物

水銀
Mercury chloride decreases the water permeability of aquaporin-4-reconstituted proteoliposomes.

塩化メチル水銀

Increased expression of aquaporin-4 with methylmercury exposure in the brain of the common marmoset
J-STAGE
メトホルミン
Effects of metformin treatment on glioma-induced brain edema.
レスベラトロール
Resveratrol ameliorates oxidative stress and inhibits aquaporin 4 expression following rat cerebral ischemia-reperfusion injury.
ケルセチン
Retinal neuroprotective effects of quercetin in streptozotocin-induced diabetic rats.
ヘスペリジン
Retinal neuroprotective effects of quercetin in streptozotocin-induced diabetic rats.
EGCG

アクアポリン-4(AQP4)およびグリア線維性酸性タンパク質(GFAP)発現レベルを有意に阻害

Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG) Attenuates Traumatic Brain Injury by Inhibition of Edema Formation and Oxidative Stress.
クルクミン
Curcumin alleviates brain edema by lowering AQP4 expression levels in a rat model of hypoxia-hypercapnia-induced brain damage.
ジンセノサイドRg1
Ginsenoside Rg1 provides neuroprotection against blood brain barrier disruption and neurological injury in a rat model of cerebral ischemia/reperfusion through downregulation of aquaporin 4 expression.
カルバクロール(オレガノ)
Carvacrol alleviates cerebral edema by modulating AQP4 expression after intracerebral hemorrhage in mice.
プエラリン(プエラリア・ミリフィカに含まれる)

AQP1およびAQP4 発現およびNF-κBシグナル伝達経路のダウンレギュレーション

Protective effects of puerarin on acute lung and cerebrum injury induced by hypobaric hypoxia via the regulation of aquaporin (AQP) via NF-κB signaling pathway.
リハビリテーション訓練
The Effect of Early Intervention and Rehabilitation in the Expression of Aquaporin-4; and Ultrastructure Changes on Rat's Offspring's Damaged Brain Caused by Intrauterine Infection.
ピロキシカム
イソテトラドン
Isotetrandrine Reduces Astrocyte Cytotoxicity in Neuromyelitis Optica by Blocking the Binding of NMO-IgG to Aquaporin 4.

AQP1

AQP1は、上皮細胞の脈絡業で発現するアクアポリン、CSF形成の役割を果たす。アルツハイマー病患者ではAQP1が高発現している。

 

PPAR-γ活性化剤、ロシグリタゾン

PPAR‑γ agonist rosiglitazone protects rat peritoneal mesothelial cells against peritoneal dialysis solution‑induced damage.

 

クルクミン クルクミンはAQP1の減少はさせなかった。

Curcumin attenuates brain edema in mice with intracerebral hemorrhage through inhibition of AQP4 and AQP9 expression.

ジンセノサイドRg3 AQPを阻害

Ginsenoside Rg3 attenuates cell migration via inhibition of aquaporin 1 expression in PC-3M prostate cancer cells.

エストラジオールはAQP1とAQP4と拮抗して阻害する。

2-Methoxyestradiol inhibits the up-regulation of AQP4 and AQP1 expression after spinal cord injury.

カロリー制限 AQP1が減少

Caloric restriction reduces edema and prolongs survival in a mouse glioma model.

 

「cx43 aqp4」の画像検索結果

AQP4とCx43のバランス?

APQ9

エネルギー代謝、脳、肝臓、白血球で発現。視神経にも関与。

A new look at cerebrospinal fluid circulation
According to the traditional understanding of cerebrospinal fluid (CSF) physiology, the majority of CSF is produced by the choroid plexus, circulates through th...
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