植物由来の抗アンドロゲン剤の最新情報

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抗アンドロゲン薬
An Update on Plant Derived Anti-Androgens

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3693613/

オンラインでは2012年4月20日に公開されている。

ポール・グラント1,*、シャミン・ラマサミ1

Open Drinks

概要

抗アンドロゲン薬とは、体内のアンドロゲンホルモンの濃度や活性を低下させる様々な薬剤や化合物のことである。疾患としては、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、にきび、前立腺肥大症、前立腺癌などの内分泌関連の癌などが挙げられる。

臨床現場での抗アンドロゲン薬の使用について概要を説明し、PCOSの管理における植物由来の抗アンドロゲン薬(例えば、スペアミントティー)の有用性が認識されつつあり、その有効性に関するいくつかのエビデンスが出始めていることを紹介する。他にも、テストステロンからジヒドロテストステロン(DHT)への変換を促進する酵素である5αリダクターゼのレベルを低下させることが確認されている赤霊芝、植物性エストロゲン作用があり、テストステロンのレベルを低下させる甘草、テストステロンのエストロゲンへの芳香化を促進するシャクヤクなどが取り上げられている。エピガロカテキンを含み、5αリダクターゼを阻害することで、通常のテストステロンがより強力なDHTに変換されるのを抑制する緑茶、男性ホルモンに反応する前立腺がん細胞と反応しない前立腺がん細胞の両方を死滅させることが確認されているブラックコホシュ、下垂体前葉からのプロラクチンを減少させる作用を持つチェストツリー、臨床試験でプラセボとの比較で差が出なかったものの、抗アンドロゲン剤として使用されているノコギリヤシエキスなどがある。

キーワード

アンドロゲン、抗アンドロゲン、前立腺癌、前立腺肥大症、スペアミント

1. はじめに

アンドロゲンアンタゴニスト(抗アンドロゲン)とは、大まかに言えば、人間の体内でテストステロンなどの男性ホルモンの働きを阻害したり抑制したりする生物学的効果を持つ化合物のことである。これは、視床下部-下垂体-性腺-臓器軸のいずれかの時点で起こる可能性があり、下垂体レベルでのゴナドトロピン産生への直接的な影響や、通常アンドロゲンに敏感な体内組織の受容体レベルでの結合部位の競合によって起こる可能性がある。アンドロゲン自体は男女ともに様々な作用を持ち、その調節障害は、人口の7%が罹患する女性に最も多い内分泌疾患である多嚢胞性卵巣症候群(1)、多毛症、尋常性ざ瘡、前立腺肥大症、男性型脱毛症など、様々な臨床疾患を引き起こす。

アンドロゲンに拮抗する治療法はすでにいくつか存在し、用途も認められているが、近年、補完的・代替的な治療法への需要が高まっており、植物由来の抗アンドロゲン治療法の開発・使用にも関心が集まっている。これは、現在使用されているいくつかの薬が、臨床現場では最適な効果が得られないことがわかっており、多くの患者が合成由来の化合物ではなく、「自然」または「代替」のアプローチを試したいと考えていることから、特に重要な意味を持つ。この総説では、抗アンドロゲン薬の病態、適応症、使用法を概観し、特に、古くからある植物由来の治療法に再び関心が集まっていることに焦点を当てている。

2. 方法論

質の高いエビデンスを最大限に得るため、PubMed/MedlineおよびAthensデータベースを用いて、androgens, anti-androgens, phytoestrogens, PCOS, prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, spearmint, black cohosh, Camellia sinensis, licorice, Chinese peony, chaste tree, and saw palmettoをキーワードに文献検索を行った。実験室での研究と臨床研究、システマティックレビューとメタアナリシスの両方を対象とした。

3. アンドロゲンアンタゴニストの適応症

抗アンドロゲン薬は、アンドロゲンに起因するさまざまな医学的および心理学的症状に使用される。最も一般的なものをサイドバー1に示する。男性における抗アンドロゲン療法は、第二次性徴の発達障害または逆転、性欲減退、精巣の萎縮、勃起障害および性機能障害を引き起こす可能性がある。また、筋肉の大きさや強さ、脂肪量、男性型の髪の毛の成長、皮膚の外観、エネルギーレベル、気分、集中力、攻撃性など、その他のアンドロゲン依存性の特性にも同様の変化が見られることがある。これらについては、サイドバー2(2)にまとめている。

サイドバー1
抗アンドロゲンの使用に関連する条件
病状 抗アンドロゲンの使用
前立腺がん 抗アンドロゲンは、抗腫瘍剤として、また緩和療法、アジュバント療法、またはネオアジュバント療法に有用である。
良性前立腺肥大症 前立腺肥大症
男性の性的障害 過度の性的欲求または性的倒錯などの性的逸脱としても知られる異常性欲
尋常性痒疹 肌の状態を改善するために
アンドロゲン性脱毛症 男性型脱毛症
特発性多毛症 過度の女性の毛羽立ち
多嚢胞性卵巣症候群 月経周期の調節と多毛症の減少
性別適合療法 男性から女性への性転換者では、抗アンドロゲンはアンドロゲンの男性化効果を抑制するために使用される
「化学的去勢」 時折、抗アンドロゲン剤は、刑務所から釈放された登録された性犯罪者に使用され、性的衝動を減らすことによって繰り返しの犯罪の可能性を減らす
サイドバー2
システム アンドロゲン欠乏症の兆候と症状
循環器/中枢神経系 ほてり
不眠症
緊張感
気分と認知 過敏性と倦怠感
幸福感の低下
モチベーションの低下
短期記憶障害
うつ病と低い自尊心
男らしさ 活力と体力の​​低下
セクシュアリティ 性欲減退
勃起不全
オルガスム障害
射精障害と射精量の減少
物理的特徴 骨格筋量の減少
腹部肥満
体毛の喪失
生化学 HDLの減少、LDLの増加
総体脂肪の増加
骨粗鬆症
赤血球量の減少

4. 現在の抗アンドロゲン治療薬の概要

4.1. 酢酸シプロテロン

酢酸シプロテロンは、合成されたステロイドであり、強力な抗アンドロゲン剤として作用する。また、黄体ホルモン作用も有しており、不妊症の女性の妊娠を助けるために使用することができる。

4.2. スピロノラクトン

スピロノラクトンは、17-スピロノラクトンの合成コルチコステロイドで、競合的なアルドステロン拮抗薬として一般的に使用され、カリウムを節約する利尿剤として作用する。低レニン高血圧症、低カリウム血症、コン症候群の治療に使用される。また、抗アンドロゲン作用も認められている。

4.3. フルタミド/ニルタミド/ビカルタミド

フルタミド/ニルタミド/ビカルタミドは、いずれも非ステロイド系の純粋な抗アンドロゲン剤である。ビカルタミドは最も新しい薬剤であり、副作用が最も少ない。

4.4. ケトコナゾール

ケトコナゾールは、イミダゾールの誘導体で、広範囲の抗真菌剤として使用されている。認識されている作用は、重度の肝障害であるが、副腎皮質ホルモンの機能もある。ケトコナゾールは、精巣や副腎でのアンドロゲン産生を減少させる。比較的弱い抗アンドロゲン剤であるが、クッシング症候群の患者に効果的に使用されている。

4.5. フィナステリド/デュタステリド

フィナステリド/デュタステリドは、テストステロンが活性型のジヒドロテストステロン(DHT)に変換されるのを防ぐ酵素である5α還元酵素の阻害剤である。これらの薬剤は、テストステロンの作用のみを阻害し、他のアンドロゲンの作用を阻害しないという点で、特異的な抗アンドロゲン剤である。

4.6. 植物由来の抗アンドロゲン治療薬

補完的な治療法や、より自然であると思われる治療法への需要はますます高まっている。植物、ハーブ、食品などに含まれる抗アンドロゲン化学物質は、現代の合成医薬品に代わるものである。また、このような代替療法は、副作用が少ないと一般的に考えられている。

4.7. 霊芝(Ganoderma lucidum)

中国語で霊芝と呼ばれる赤霊芝は、多くの健康効果があると考えられているキノコである。20種のキノコの抗アンドロゲン作用を調査した研究では、テストステロンを抑制する作用が最も強かったのが霊芝であった(3)。その研究では、霊芝が5αリダクターゼのレベルを著しく低下させ、テストステロンがより強力なDHTに変換されるのを防ぐことがわかった。高レベルのDHTは、前立腺肥大症(BPH)ニキビ、ハゲなどの症状のリスク要因となる。

4.8. 甘草(Glycyrrhiza glabra)

甘草は、何千年もの間、食品や薬に使用されてきた風味豊かな物質である。甘草の根には、砂糖の約50倍の甘さを持つ化合物が含まれており、「スイートルート」とも呼ばれている。東洋医学と西洋医学の両方で、風邪から肝臓病までさまざまな病気の治療に使われていた。甘草が内分泌系に影響を与えるのは、植物に含まれる化学物質であるイソフラボン(植物性エストロゲン)がエストロゲンの作用を模倣し、更年期の症状や月経障害を緩和するからであると考えられている。また、甘草は、女性の多毛症の原因となるテストステロンのレベルを下げる可能性がある。

Armaniniらが2004年に発表した小規模な臨床試験では、甘草根が健康な女性ボランティアのテストステロンレベルを著しく低下させることがわかった。甘草根を毎日摂取した女性は、1ヶ月後には総テストステロン値が低下し、中止するとテストステロン値は正常に戻った。甘草根が遊離型テストステロン値に影響を与えるかどうかは不明である(4)。内分泌作用は、ステロイドであるグリチルリチンやグリチルレチン酸など、甘草根に含まれる植物性エストロゲンやその他の化学物質によるものと考えられているが、これらの化学物質には弱い抗アンドロゲン作用もある(5, 6)。

4.9. 白牡丹(Paeonia lactiflora)

シャクヤクは広く栽培されている観賞用植物で、数百種類の品種が選ばれている。多くの品種では、雄しべが花びらに変化した八重咲きの花を咲かせます。シャクヤクは伝統的な中国医学において重要な役割を果たしており、試験管内でヒトのアンドロゲンレベルに影響を与えることが示されている。1991年にAmerican Journal of Chinese Medicineに掲載された研究では、白芍薬に含まれる化合物であるpaeoniflorinが、テストステロンの産生を阻害し、テストステロンをエストロゲンに変換するアロマターゼの活性を促進する効果があると、Takeuchiらが述べている(7)。現在までのところ、臨床効果を翻訳したり探求したりした研究はない。

4.10. 緑茶(Camellia sinensis)

緑茶には、心血管系をサポートし、がんや2型糖尿病のリスクを軽減する効果があるだけでなく(8)、エピガロカテキンが含まれており、正常なテストステロンが5αリダクターゼによってDHTに変換されるのを阻害するため、重要な抗アンドロゲン効果があると考えられている。前述のように、この抗アンドロゲン作用は、BPH、ニキビ、ハゲなどのリスクを軽減するのに役立つと考えられる。今のところ、これらのアンドロゲン依存症に対する緑茶の無作為化比較試験は行われていない。

4.11. スペアミント(Mentha spicata [Labiatae])

スペアミントは通常、お茶の形で摂取され、長年にわたりテストステロンを減少させる特性があると考えられていた。中東地域では、女性の多毛症に対するハーブ療法としてよく使われている。この抗アンドロゲン作用は、血中の遊離型テストステロンを減少させる一方で、総テストステロンとDHEASには影響を与えないことが、トルコのAkdoganらの研究で明らかにされている。この研究では、21人の多毛症の女性(多嚢胞性卵巣症候群12人、特発性多毛症9人)が、月経周期の卵胞期に1日2回、5日間にわたってM. スペアミントティーの投与後、患者は遊離型テストステロンが有意に減少し、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、エストラジオールが増加した(9)。総テストステロンやDHEASの値には有意な減少は見られなかった。この研究に続いて、Grantによる無作為化臨床試験が行われた(10)。この試験では、多嚢胞性卵巣症候群に伴う多毛症患者において、スペアミントティーを1日2回、30日間飲み続けること(対照としてカモミールティーを使用)で、ゴナドトロピンとアンドロゲンの血漿レベルが有意に低下することが示された。また、患者の自己申告による皮膚科関連のQOL指標には有意な変化が見られたが、Ferriman-Gallweyスケールの客観的な変化は見られなかった。スペアミントティーを毎日継続して使用することで、多毛症がさらに軽減される可能性がある。

4.12. ブラックコホシュ(Actaea racemosa)

ブラックコホシュ(Actaea racemosa)は、キンポウゲ科の植物である。この植物からの抽出物には、鎮痛、鎮静、抗炎症作用があると考えられている。ブラックコホシュの製剤(乾燥物をチンキや錠剤にしたもの)は、ほてりなどの更年期障害に伴う症状の治療に用いられているが、その有効性については疑問視されている(11)。最近、ブラックコホシュ抽出物(Cimicifuga syn. Actaea racemosa L.)のヒト乳がん細胞の増殖に対する抑制効果が報告され(12)Hostsanka.ら(13)は、アンドロゲンホルモン依存性の疫学的に重要な腫瘍である前立腺がんに対する植物の効果を検討した。その研究では、ブラックコホシュのイソプロパノール抽出物(iCR)が、アンドロゲン感受性のLNCaP、アンドロゲン非感受性のPC-3およびDU 145前立腺がん細胞の細胞増殖を阻害する効果を調べた。

その結果、ホルモン感受性にかかわらず、iCRによって前立腺がん細胞の成長が有意かつ用量依存的に抑制されることがわかった。37.1~62.7μg/mlの濃度で、iCRはすべての細胞株において72時間後の細胞増殖を50%抑制した。ブラックコホシュで処理したPC-3細胞、DU145細胞、LNCaP細胞では、アポトーシスに関連するM30抗原のレベルが未処理の場合に比べてそれぞれ約1.8倍、5.9倍、5.3倍に増加し、アポトーシスの誘導は用量依存的、時間依存的であった。

したがって、ブラックコホシュ抽出物は、アポトーシスの誘導とカスパーゼの活性化によって、アンドロゲン応答性および非応答性のヒト前立腺がん細胞を死滅させることが示された。この発見は、細胞のホルモン応答性の状態がiCRに対する応答の主要な決定要因ではないことを示唆しており、ブラックコホシュ抽出物が前立腺がんの治療のための新しい治療法となる可能性を示している。

4.13. チェストツリー(Vitex agnus-castus)

チェストツリー(またはチェストベリー)は地中海沿岸地域の原産で、伝統的にホルモンバランスの乱れを正すために使用されていた。古代には媚薬として信じられていたため、チェストツリーという名前がついている。この植物の抽出物から作られた薬は、月経前症候群(PMS)や周期的な乳房痛の管理に有効であることが臨床研究で証明されている(14)。その作用機序は、下垂体前葉からのプロラクチン分泌を変化させるドパミン作用によるものと推定されている。低用量では、脳内のD2受容体の活性化を競合的に結合して阻害し、プロラクチンの分泌をわずかに増加させる。高濃度では、結合活性はプロラクチンの放出を減少させるのに十分である(15)。

プロラクチンレベルの低下は、女性ではFSHとエストロゲンレベルに、男性ではテストステロンレベルに影響を与える。PCOSなどの内分泌疾患に対する有効性に関する情報はまだないが、ある小規模な研究では、健康な男性のグループでこのプロラクチン低下作用が実証されており、軽度の高プロラクチン血症に使用できる可能性が示唆されている(16, 17)。また、テストステロンを減少させることで性欲や精子の生産量が減少するはずなので、男性用避妊薬として改良される可能性もあると理論的に考えられる。このテーマは、Grant & Anawaltによるレビューでさらに検討されている(18)。

4.14. ノコギリヤシ(Serenoa repens)

ノコギリヤシは、アメリカ東部に生息する小さなヤシの木である。ノコギリヤシの抽出物には植物性ステロールが含まれており、抗アンドロゲン作用が高いと考えられている。BPH(19,20)、男性型脱毛症(21)、PCOS(22)などの治療に関して、多くの研究が行われている。しかし、その有効性に関する対照試験やその他の説得力のある研究はまだ不足している。BPHに関しては、合理的な規模の臨床試験が2件行われており、ノコギリヤシエキスの使用はプラセボと比較して差がないことがわかっている(23, 24)。メタアナリシスでは、フィナステリド、タムスロシン、プラセボと比較して、軽度から中等度のBPHに安全かつ有効であることが示されている(25, 26)。しかし、より最近のメタアナリシスでは、夜尿症の症状に関してのみ優れていることが示されている(27)。したがって、日常的に使用するためのエビデンスは説得力に欠け、真の有効性を見極めるためにはさらなる研究が必要である。

5. 考察

上記のようなアンドロゲン関連の障害を治療するために、より多様でより効果的な薬剤が必要であることは明らかである。近年、植物由来の代替抗アンドロゲン化合物の可能性が強調されていることは興味深いことであり、臨床的な観点から、実際に使用されている薬は大多数の患者にはあまり効果がない傾向があり、個々の患者に効果的なルーチンを見つけるためには、数回の薬の変更や用量調整が必要であるという事実を反映している。サイドバー3にまとめられているように、これまでに行われてきた研究は、代替の治療法が利用可能であり、適切に改良されれば、将来的に臨床的に有効な治療法が生まれるかもしれないという希望を与えてくれる。しかし、複数の課題が残っている。第一に、実験および臨床研究の数が比較的少なく、第二に、それらの研究の質が限られていることである(統計的有意性を得るのに十分な数がないこと、無作為化比較試験が行われていないこと、ヘッド・ツー・ヘッドの臨床試験で評価した場合、これらの化合物はわずかな有効性しか示さないことがわかっている)。Cochraneグループの非常に優れたレビューの1つは、Serenoa repensの使用を9つの臨床試験で検討したものである。このレビューでは、Serenoa repensはBPHによく用いられる漢方薬であり、忍容性は良好であったが、尿路症状スコアの改善においてプラセボよりも優れていなかった。また、Serenoa repensは、一般的に排尿症状が3ポイント低下したと考えられる顕著な緩和効果も得られなかった(27)。現在までに、臨床的に適切な用量の(可能性のある)標準化された製剤を評価する質の高い長期無作為化試験は比較的少ない。Serenoa repensが頻繁に使用されていること、および既存の証拠の質が比較的低いことを考慮すると、これらの知見を確認または否定するためには、十分な検出力を持ち、有効な症状スケールのスコアを使用し、プラセボ群と最低1年間の追跡調査を行う、さらにいくつかのよくデザインされた無作為化プラセボ対照研究が必要である。このレビューで取り上げたすべての植物由来の抗アンドロゲン剤についても、同様の議論が可能である。アンドロゲン関連のパラメータに検出可能で有意な生化学的および試験管内試験の変化があるかもしれないが、内分泌診療における利点についてはまだ明確ではない。

サイドバー3 植物由来の抗アンドロゲン剤の効果のまとめ
植物由来の抗アンドロゲン 臨床的/生物学的影響 リファレンス
赤霊芝(霊芝 5-α-レデュカターゼ酵素活性の低下、DHTレベルの低下
甘草(Glycyrrhiza glabra 総テストステロンレベルの低下(遊離テストステロンレベルへの影響は明らかではない)  – 
シャクヤク(Paeonia lactiflora ペオニフロリンはテストステロンの生成を阻害し、アロマターゼ(テストステロンをエストロゲンに変換する酵素)の活性を促進する
緑茶(椿シネンシス) 酵素エピガロカテキンを含み、酵素5-α-レダクターゼを阻害し、それによって通常のテストステロンのより強力なDHTへの変換を減らす
スペアミント(Mentha spicata [シソ科]) 遊離テストステロンを減少させ、LH、FSHおよびエストラジオールを増加させる。患者が報告した多毛症の測定値の減少
ブラックコホシュ(Actaea racemosa) 黒コホッシュ抽出物は、アポトーシスの誘導とカスパーゼの活性化により、ヒト乳癌細胞の増殖を阻害し、アンドロゲン応答性と非応答性の両方のヒト前立腺癌細胞を殺すことが示されている。  – 
チェストツリー(Vitex agnus-castus 臨床研究では、月経前症候群(PMS)と周期性乳房痛(乳房痛)の管理、および軽度の高プロラクチン血症の軽減において、植物の抽出物から生成された薬剤の有効性が実証されている。  – 
ノコギリパルメット(Serenoa repens) BPHのみの状況で夜間頻尿の治療に有効であることが示されている  – 

6. おわりに

内分泌学の本質は、身体のホルモン軸を正常に戻すために、過剰な活動を抑制し、機能低下を刺激または置換することにある。アンドロゲンの調節不全は、いくつかの一般的な、そしてそれほど一般的ではない病気のプロセスの特徴である。男性の性機能障害については、病因、病態生理、影響が複雑なことが多いである(28)。アンドロゲンの作用と効果を阻害する薬剤化合物を標的とすることは困難であり、標準的な治療法では成功率にばらつきがある。

代替医療とは、「従来の」医学の領域に属さない、あらゆる治療方法のことである。代替医療の有効性に関する報告は、科学的根拠というよりも、歴史的・文化的な伝統に基づいた逸話的なものが多い。ほとんどの場合、前述の植物由来の抗アンドロゲン療法は、以前はこのカテゴリーに属していた。しかし現在では、アンドロゲン、プロラクチン、ゴナドトロピンのレベルが、これらの天然資源に含まれる活性化合物によって生化学的に調整できることを示すデータがわずかながら存在している。しかし、このような化合物を日常的に使用するには、さらなる研究が必要である。現在のところ、厳密に実施された試験から得られた質の高いデータは乏しい。しかし、少数ではあるが、いくつかの臨床および前臨床試験では、天然の抗アンドロゲン物質が根本的な病態生理に対処し、内分泌系の障害に効果があることを実証しているものがある。現在必要とされているのは、その有効性を証明することを目的とした、より大規模で十分に対照された無作為化研究である。このような治療法の普及には時間がかかり、第一選択にはならないかもしれないが、より自然に近いと考えられているため、少なくとも患者には受け入れられやすいようである(29)。

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