The androgen theory on COVID-19 and anti-androgens as promising therapies for COVID-19: the (almost) full story
The androgen theory on COVID-19 and anti-androgens as promising therapies for COVID-19: the (almost) full story. (Thread – ENGLISH VERSION)
— Flavio A. Cadegiani, MD, MSc, Ph.D. (@FlavioCadegiani) July 25, 2021
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プロキサルトアミド（プロキサルタミド)を用いた研究は、しっかりと構築された科学的知識の道筋から生まれた。このスレッドでは、最初からのプロセスを簡単に説明している。
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2020年2月 パンデミックが始まって以来、男性は他の危険因子とは無関係に、重度のCOVID-19のリスクが高いことが判明した。
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2020年3月、スペインでCOVID-19によりICUに収容された患者の中に、禿げた男性が過剰に存在することが判明した。この知見は複数の国で一貫しており、COVID-19の独立したリスク因子であることがさらに確認された。
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男性の脱毛症（ハゲ）が COVID-19 の危険因子であることをどのようにして正当化できるか？その正当性は存在することがわかっただけでなく、強力なものであった。COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2は、ACE2というタンパク質を介して細胞内に侵入する。
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しかし、ウイルスがACE2にカップリングして細胞内に侵入するためには、TMPRSS2という酵素という別のタンパク質によって「準備」される必要がある。この「準備」がないと、ウイルスが細胞に感染する能力は非常に弱くなる。
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ポイントは、TMPRSS2の唯一の調節因子として知られているのがアンドロゲン（「テストステロン作用」を持つホルモン）であるということだ。
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男性のハゲは、高いアンドロゲン活性を最大限に生物学的に表現したものであり、アンドロゲンホルモンとアンドロゲン受容体の感度（受容体の感度が高ければ高いほど、テストステロンの作用が強くなる）との組織内の比率に起因する。
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結果として得られる方程式は、「アンドロゲン活性のレベル」と呼ぶことができる。禿げた男性は、したがって「高いアンドロゲン活性」を持っている（これは、必ずしも性欲や筋肉などとは相関しない）。
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アンドロゲン活性が高いと、TMPRSS2の発現も高くなる。その結果、COVID-19ウイルスはACE2と結合するための「準備」が整い、細胞内に入りやすくなる。これにより、SARS-CoV-2の感染力（感染する能力）と病原性（害を及ぼす能力）が高まる。
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さらなる疫学データがこの仮説を補強する。思春期前の子供はCOVID-19の重症化が少ないが、1歳未満の乳児は1歳以上の思春期前の子供に比べてCOVID-19の重症化リスクが相対的に高い。
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これは「小思春期」と呼ばれる生理学的現象によるものと思われる：1歳未満の赤ちゃんはステロイドホルモンの産生がブロックされていない可能性がある。
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女性は男性に比べてテストステロンおよび全体的なアンドロゲンレベルがはるかに低いにもかかわらず、アンドロゲン受容体がより敏感である傾向がある。そのため、女性は重度のCOVID-19を呈することがあり、特にアンドロゲン活性の高い女性はその傾向が強いと言われている。
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男性は重度のCOVID-19のリスクが高いが、重度の前立腺がんでアンドロゲン遮断療法を受けている人は、テストステロンの作用不足によるサルコペニアや代謝障害などの虚弱体質のためにリスクが高いと考えられていたが、実際には保護されていた。
リンク
アンドロゲン除去療法の前立腺がんに対する予防効果に関する集団レベルでの分析…
重要性 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の発生率と重症度は男性で高い。性による違いは、性ホルモンによって説明できる可能性がある。目的 男性のコロナウイルス感染症の発症率が高いかどうかを調べる。
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我々はまた、アナボリックステロイド使用者は、完全に健康な乳清であっても、重度のCOVID-19のリスクが高い傾向にあることを観察した。
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全体として、COVID-19に関するアンドロゲン理論を裏付けるデータと、アンドロゲン遮断による保護効果があるように見えることから、抗アンドロゲンアプローチがCOVID-19に対する有望な手段になるのではないかという仮説を立てた。
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我々は、自分たちの仮説にさらなる裏付けがあるかどうかを確認するために、積極的に追加の予備的証拠を探し始めた。
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他の状況では、入院中の男性と初期のCOVID-19の両方において、抗アンドロゲン剤（テストステロンやあらゆるアンドロゲン活性を阻害する作用のある薬剤）の慢性的な使用が保護的であることがわかった。
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さらに、アンドロゲン受容体感受性を決定する遺伝子の変異は、COVID-19の重症度の独立した予測因子であることが判明した。
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アンドロゲンとCOVID-19の重症度との間には、女性においても同様の相関関係が見られた。多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）を含むアンドロゲン活性過剰（高アンドロゲン症)毛髪過剰（多毛症)脱毛症の女性は、COVID-19の重症度が高い傾向にあった。
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しかし、ある種の 「遡及的な概念実証研究」として、抗アンドロゲン作用を持つ降圧剤であるスピロノラクトンを服用している高アンドロゲン症の女性は、他の女性に比べて疾患が軽いことがわかった。
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その上、女性ホルモン補充療法を受けている女性は、COVID-19のリスクが低いことがわかった。
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我々の試験前の観察研究では、2種類の抗アンドロゲン剤であるスピロノラクトンまたはデュタステリドの追加療法が、COVID-19をより早く、より軽度にするために重要であることが観察された（未発表、レビュー中、プレプリントには掲載されていない）。
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COVID-19に対して抗アンドロゲン剤が有望な選択肢であるという我々の仮説を支持するすべてのデータを考慮すると、COVID-19に対して抗アンドロゲン剤を試験する無作為化臨床試験（臨床研究の「ゴールドスタンダード」）を提案する十分な妥当性と証拠があった。
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我々はまず、COVID-19 の男性外来患者を対象に dutasteride を試験した。結果は励みになり、やや予想外に良好であった（主要データは公表予定）。
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デュタステリドで良好な結果が得られたため、より強力な抗アンドロゲン剤、すなわち末期前立腺がんのアンドロゲン遮断療法に使用される薬剤である非ステロイド性抗アンドロゲン剤（NSAA）を探すことにした。
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ダロルタミド、エンザルタミド、ビカルタミド….、いくつかの分子を手に入れようとしたが、唯一寄付金を得ることができたのは、Kintorという中国の新興企業が提供するプロキサルトアミドであった。
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プロキサルトアミドは、同クラスの他の薬剤と比べて最大10倍の効力があることが実証されており、COVID-19にとって重要なACE2に作用することも判明していたため、実際に良い候補となった。
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COVID-19の外来患者を対象にproxalutamideの試験を開始した。最初は男性で、次に女性である。男女ともに入院率の大幅な減少が認められた。
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男性を対象としたリンク
Proxalutamide Reduces the Rate of Hospitalization for COVID-19 Male Outpatients（プロキサルトアミドはCOVID-19男性外来患者の入院率を低減する。A Randomized…
抗アンドロゲン薬は、観察研究および介入研究において、COVOD-19 患者の保護効果を示している。本研究の目的は、アンドロゲン受容体を持つプロキサルトアミドが、COVOD-19患者の入院率を低下させるかどうかを検討することであった。
frontiersin.org
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リンク女性： medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.06.21260086v1
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興味深いことに、驚くべきことに、他の薬剤の使用とは関係なく、炎症性および血栓性マーカーの重要な減少が観察された。このことは、プロキサルトアミドによる入院率の低下を正当化するものと考えられる。
リンク
(PDF) プロキサルトアミドは軽度から中等度のがん患者の炎症性、免疫性、および血栓性マーカーを改善する
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直接的な抗ウイルス作用以外にも潜在的な効果があるという予想外の発見により、プロキサルトアミドは、すでに入院している後のCOVID-19にも効果があるのではないかという仮説を立てることができた。
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その後、非常に高いレベルでバイアスをコントロールした状態で入院患者を対象とした研究を行ったところ、ほぼ間違いなく死亡率の低下が確認された。
リンク
入院中のCOVID-19患者におけるプロキサルトアミドの有効性。A Randomized, Double-Blind, Placebo-…
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盲検化された独立した専門家の分析によると、死亡率の減少は、プラセボと比較して肺の罹患率がかなり改善されたことによる。
リンク
プロキサルトアミドは入院中のCOVID-19患者の肺損傷を改善する-放射線治療の分析結果
はじめに 重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症（COVID-19）に対する抗アンドロゲン薬の有効性は、抗アンドロゲン薬が宿主の細胞への侵入を阻害することで示される。
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さらに信憑性を高めるために、プロキサルトアミドの「薬妹」であるエンザルタミドが、TMPRSS2の発現低下を介して肺細胞におけるSARS-CoV-2ウイルスの侵入を抑制することが実証された。
リンク
抗アンドロゲン薬であるエンザルタミドがTMPRSS2の発現を低下させる。.
Nature Communications – TMPRSS2は、前立腺においてアンドロゲン受容体のシグナルによって制御されているが、このシグナルを遮断することがSARS-CoV-2肺ウイルスの侵入に有効であるかどうかは不明である。
ネイチャー・コミュニケーションズ
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「去勢」を恐れる人にとって、治療は（前立腺がんの治療とは異なり）短期間で行われ、テストステロンや精子の生産量を減少させるのではなく、COVID-19によるテストステロン低下や不妊から実際に保護される可能性がある。
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COVID-19では男性の不妊とテストステロンの低下が起こることがますます証明されてきており、おそらく精巣のセルトリ細胞やライディッヒ細胞にウイルスが直接作用することが原因である。
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実際、既に感染している男性に投与された低テストステロンレベルは、COVID-19関連合併症の独立した危険因子であることが証明されている。
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テストステロンレベルの低下が間接的に、しかし正確にSARS-CoV-2の感染力と病原性のレベルを示していることを考えると、テストステロンレベルの低下がより深刻な感染者に見られることは非常に理にかなっていると言える。
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そしてこれは、テストステロン以外のホルモンやアンドロゲン受容体の感受性を含むアンドロゲン活性の状態とは全く異なるものである。
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要するに、COVID-19に関するアンドロゲン仮説を認めるには、一貫した疫学的観察とかなりの生物学的妥当性があるということである。
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この仮説は、COVID-19 に対する抗アンドロゲン剤の潜在的な保護効果を示すさらなる研究や、「アンドロゲンの状態」と COVID-19 の重症度との間に強い相関関係があることによって、次第に強化されていった。
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すべての所見は一致しており、COVID-19 に対する抗アンドロゲン剤の臨床試験を実施するための十分な裏付けとなった。これらの試験では、異なる集団において、測定された様々な結果において、COVID-19 に対する抗アンド ロゲン薬の保護効果が示された。
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結論として、これは、観察による発見の道筋の下に構築された、よく練られた科学的経路であり、その後、治療による有効性の実証が行われた。最も純粋な方法で構築された純粋な科学の美しさである。
番外編 1
SARS-CoV-2の感染力は、血圧を決定する主要なシステムであり、代謝性疾患や炎症性疾患で異常をきたすレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）と、アンドロゲン活性によって制御されていることから、COVID-19は内分泌系を介した疾患である。
番外編 2
欧州内分泌学会（ESE）が我々の理論を認め、支持してくれたことで、この研究結果にさらに権威ある強さが加わった。