Do Anti-androgens Have Potential as Therapeutics for COVID-19?
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8195108/
オンラインで2021年6月5日に公開
Franck Mauvais-JarviS1,2,3
www.onlinedrugpharmacy.com/anti-androgen.html
概要
新型コロナウイルス019（COVID-19）は，男性の方が女性よりも入院率や死亡率が高く，重症度に男女差があることが特徴である。COVID-19の原因ウイルスである重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は、ウイルスのスパイク糖タンパク質がアンジオテンシン変換酵素2の膜貫通タンパク質に認識されて付着した後、スパイクタンパク質が細胞表面の膜貫通プロテアーゼセリン2（TMPRSS2）によって切断されて活性化されることで細胞に感染する。前立腺癌細胞では、アンドロゲン受容体に作用するアンドロゲンがTMPRSS2の発現を増加させることから、肺におけるアンドロゲン依存的なTMPRSS2の発現は、男性の重篤なCOVID-19に対する感受性を高める可能性があり、それに伴い、アンドロゲンの産生または作用を抑制することで、SARS-CoV-2の増幅を抑えてCOVID-19の重篤化を緩和することができるのではないかという仮説が立てられている。現在進行中のいくつかの臨床試験では、アンドロゲン遮断療法や抗アンドロゲン薬がCOVID-19を軽減する効果があるかどうかを検証している。
本稿では、細胞表面の膜貫通型プロテアーゼセリン2（TMPRSS2）の発現と重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染に対するアンドロゲン受容体（AR）の作用という急速に進展している分野における臨床的・分子的進歩と、男性患者のコロナウイルス感染症2019（COVID-19）の重症化に対する抗アンドロゲン薬の効果の可能性について論じる。現在の研究の限界を論じ、今後の方向性を示唆している。
キーワード
アンドロゲン、テストステロン、TMPRSS2,ACE2,SARS-CoV-2,COVID-19,性差
2021年6月現在、全世界で170 000 000件以上のCOVID-19の感染が確認されているが、その割合は男性と女性で同じである。しかし、全世界で3,500,000人以上が死亡している中で、COVID-19で死亡した女性の確定症例10人に対して、男性は15人となっている（https://globalhealth5050.org/the-sex-gender-and-COVID-19-project/the-data-tracker/）。このように女性がCOVID-19の重症化から相対的に守られていることを説明するメカニズムはいくつか提案されているが、最も可能性が高いのは、女性のウイルスに対する免疫反応がより強固であることに関連するものである(1)。
SARS-CoV-2の細胞への侵入と感染は、ウイルスのスパイク糖タンパク質が宿主細胞のアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の膜貫通タンパク質に認識されて付着し、続いてスパイクタンパク質が切断されてTMPRSS2が活性化することで、膜融合と侵入が促進される。前立腺では、アンドロゲンによりARを介してTMPRSS2の発現が上昇する。このことから、前立腺以外の組織、特に肺におけるアンドロゲン依存的なTMPRSS2の発現が、男性のCOVID-19の重症化や死亡率の上昇に関与しているのではないかという仮説が立てられた。そこで、前立腺がん患者を対象に、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬/拮抗薬（テストステロンの産生を阻害）またはAR阻害薬/拮抗薬（テストステロンの作用を阻害）によるアンドロゲン除去療法（ADT）とCOVID-19との関係を検討した。
COVID-19パンデミックで深刻な影響を受けたイタリアのヴェネト州で、前立腺がん患者とSARS-CoV-2感染が確認された患者を対象とした初めての集団ベースの研究が行われた。アンドロゲン除去療法を受けている5273人の患者と、アンドロゲン除去療法を受けていない37161人の患者を比較した。その結果、アンドロゲン除去療法を受けている患者は、アンドロゲン除去療法を受けていない患者に比べて、SARS-CoV-2感染のリスクが低いことが報告された（オッズ比[OR]4.05,95%CI 1.55～10.59）(2)。この研究には限界があった。アンドロゲン除去療法を受けた患者集団と受けていない患者集団の臨床的および生物学的特性が記述されておらず、異なる可能性があること、また、解析では多重変数の補正が行われなかった。
2つ目の研究では、ニューヨーク市のマウントサイナイヘルスシステムでSARS-CoV-2感染が確認された前立腺がん患者58人を調査した（22人がアンドロゲン除去療法を受けており、36人が受けていなかった）(3)。複数の変数をコントロールした結果、アンドロゲン除去療法は、入院（OR 0.23,95%CI 0.06-0.79,P < 0.02)補助酸素の必要性（OR 0.26,95%CI 0.07-0.92,P = 0.036)挿管の必要性（OR 0.31,95%CI 0.05-1.81,P = 0.192)死亡（OR 0.37,95%CI 0.08-1.80,P = 0.22）のオッズを低下させると結論づけている。しかし、この研究は検出力が不足しており、2つの結果（挿管と死亡率）は有意ではなかった。
また、転移性前立腺がんでアンドロゲン除去療法を受けているSARS-CoV-2陽性患者36人に焦点を当てたイタリアの別の研究では、同年代のイタリアのSARS-CoV-2陽性男性集団と比較して、死亡率の増加は認められなかった(4)。SARS-CoV-2感染が確認され、男性型脱毛症（AGA）で、テストステロンから強力なARアゴニストであるジヒドロテストステロンへの変換を阻害する5α還元酵素阻害剤（5AIs）を投与されている男性被験者と、5AIsを使用していないAGAの男性被験者を比較したレトロスペクティブ分析がある。その結果、5AIを使用しているAGA患者は、5AIを使用していないAGA患者に比べて、臨床症状の頻度が有意に減少することが確認された(5)。
これらの不一致な観察研究と無作為化試験の不在に基づき、アンドロゲン除去療法がCOVID-19感染を予防する、またはCOVID-19の重症度を軽減することを示す決定的な臨床証拠はない。そこで、男性COVID-19患者の一般集団を対象に、アンドロゲン除去療法の有効性を検証するいくつかの無作為化臨床試験（RCT）が始まっている。
これまでで最も興味深いのは、ブラジルのCOVID-19外来患者を対象としたプロキサルトアミド（新世代AR拮抗薬、NCT04446429）のRCTで、本剤を投与された被験者（0/134人）は、プラセボを投与された被験者（35/128人）と比較して入院率が減少するという結論が得られている。この研究はまだ査読されていない。軽度から中等度のCOVID-19を発症した男性107名と女性128名を対象とした2つ目のRCTでは、プロキサルトアミドがウイルスクリアランスを促進することが報告されており、7日目にSARS-CoV-2が陰性となった被験者は、プラセボ群では31%しかいなかったのに対し、治療群では82%に達した（P＜0.01）(6)。さらに、臨床的寛解までの期間も改善され、COVID-19の症状が出なくなるまでの平均日数は、プロキサルトアミド群がプラセボ群に比べて5分の1に短縮された。
さらに、デガレリクス（ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬、NCT04397718,2021年7月完了予定)ビカルタミド（第一世代の抗アンドロゲン、NCT04374279,2022年1月完了予定)エンザルタミド（第二世代の抗アンドロゲン、NCT04475601,2021年7月完了予定）などのRCTが進行中である。
これらの臨床試験と並行して、前立腺細胞モデルや肺細胞モデルを用いて、TMPRSS2の発現やSARS-CoV-2の感染に関するAR拮抗作用の分子的背景を探る研究が始まっている。2つの研究では、ヒト肺胞上皮細胞および気管支上皮細胞において、ACE2,TMPRSS2,ARの共発現が確認され、ARが肺でのACE2およびTMPRSS2の発現を促進していることが示唆された(7,8)。実際、雄のC57マウスの気管支細胞では、テストステロンによってTMPRSS2が発現上昇する。ヒト前立腺癌細胞LNCaPでは、前立腺癌の治療薬として承認されているAR拮抗薬（アパルタミド、ダルルタミド、エンザルタミド）を投与すると、いずれもSARS-CoV-2の感染が抑制された(7)。残念ながら、ARアンタゴニストの効果を肺細胞で検証することはできなかった。著者らは、SARS-CoV-2の感染に感受性があり、かつ十分なARシグナルを持つ肺上皮細胞株を見つけることができなかったからである(7)。それでも、男性のAR発現肺がん細胞（H460）では、アンドロゲンを投与すると増加し、抗アンドロゲンのエンザルタミドやAR分解剤のARD-69を投与すると、TMPRSS2とACE2のメッセンジャーRNAおよびタンパク質レベルが低下した（9）。また、複製不能なSARS-CoV-2シュードウイルスを用いた実験では、アンドロゲン遮断、エンザルタミド、ARD-69のいずれもが、LNCaP前立腺細胞およびH460肺細胞へのSARS-CoV-2シュードウイルスの侵入を減少させることがわかった(9)。しかし、エンザルタミドは本物のSARS-CoV-2のLNCaP前立腺細胞への侵入を減少させたが、驚くべきことに、著者らは肺細胞でのSARS-CoV-2の侵入に対する抗アンドロゲンの効果を検証していない(9)。
また、よりトランスレーショナルな研究として、ARとTMPRSS2を発現させた正常なヒト肺組織由来のヒト肺オルガノイドを用いた研究もある。この研究では、先に述べたのと同様のSARS-CoV-2シュードウイルスを使用した。しかし、先の研究とは対照的に、これらのヒト肺オルガノイドにおいて、エンザルタミドはTMPRSS2の発現にも、偽ウイルスや本物のSARS-CoV-2による感染にも影響を及ぼさなかった(8)。同様に、ヒト肺癌細胞株（H1437細胞およびH2126細胞）においても、ジヒドロテストステロンおよびエンザルタミドはTMPRSS2の発現に変化を与えず、SARS-CoV-2のシュードウイルス感染も阻止しなかった。次に著者らは、肺のTMPRSS2発現とSARS-CoV-2感染におけるARの役割を調べるために、マウスモデルを用いて、ヒトACE2を複製欠損アデノウイルスで送達した（アデノウイルス-expressing human ACE2）(8)。その結果、SARS-CoV-2の感染や肺の炎症に対して、去勢やエンザルタミドのいずれも影響を及ぼさないことが確認された。SARS-CoV-2に対するARの作用について、肺と前立腺の違いを明らかにするために、著者らは、AR陽性の肺細胞と前立腺細胞を用いて、ARクロマチン免疫沈降法（AR結合部位の決定）とトランスポザーゼアクセス可能クロマチンのアッセイ（AR結合部位のクロマチンアクセス性の評価）を行った。前立腺細胞では、TMPRSS2遺伝子座にオープンクロマチンが存在し、報告されている特異的なAR結合部位を示し、強固なAR結合が見られた。しかし、肺細胞ではTMPRSS2遺伝子座にARが結合していないことが確認された。このことから、去勢やエンザルタミドによるSARS-CoV-2感染の予防ができないのは、肺細胞のTMPRSS2プロモーターにARが結合していないためであると考えられた。また、TMPRSS2陰性のH23肺細胞にAd-ACE2を導入しても、SARS-CoV-2の感染は十分に許容されることから、TMPRSS2以外にもSARS-CoV-2の感染を促進する因子があることも示唆された。
COVID-19の治療薬としての抗アンドロゲンの可能性という問題を解決するためには、ここで得られた情報をどのように解釈し、統合すればよいのだろうか。いくつかの答えを次に述べている。
COVID-19の外来患者を対象としたプロキサルトアミドのRCTでは、ARアンタゴニストがウイルスのクリアランスを促進し、入院率を低下させることが示唆されている(6)。しかし、もしアンドロゲンが肺細胞のTMPRSS2発現を亢進させ、女性細胞に比べて男性細胞の感染率を高めるのであれば、男性は女性よりもSARS-CoV-2に感染しやすいと予想される。しかし、感染率は世界的に見ても男女差はない。アンドロゲン除去療法を受けている男性はSARS-CoV-2感染のリスクが低いと報告した最初のヴェネト州の研究では、驚くべきことに女性の方が男性よりも感染率が高かった（男性44% vs 女性56%）(2)。近い将来、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストや他のARアンタゴニストを用いたRCTの結果から、COVID-19におけるARアンタゴニストの治療効果に関する必要な情報が得られるであろう。
分子生物学的研究では、ARアンタゴニストがげっ歯類やヒトの前立腺においてTMPRSS2の発現を低下させ、SARS-CoV-2感染を予防する効果があることが確認されている。しかし、ヒト肺細胞においては、アンドロゲンとARアンタゴニストのTMPRSS2発現およびSARS-CoV-2感染に対する効果は一致しておらず(7)、ARアンタゴニストは肺のSARS-CoV-2感染を予防する効果を示さないことから、肺はARの標的ではないと考えられている。肺の内皮細胞はARを発現しており、COVID-19では内皮細胞が中心であることを示唆する証拠がある(10)。アンドロゲンは内皮細胞を標的としており、ARアンタゴニストが内皮細胞におけるTMPRSS2の発現を変化させることでSARS-CoV-2の抗ウイルス活性を示す可能性を検討する必要がある。さらに、アンドロゲンは、骨髄系細胞やリンパ系細胞のARを介して男性の免疫応答に影響を与える(11)。アンドロゲンは、循環好中球を増加させ、ウイルス感染症に対する抗体反応を低下させる。したがって、アンドロゲンは、免疫応答を変化させることにより、重症化しやすい COVID-19 となる可能性があり、アンドロゲン除去療法 は、免疫細胞への影響を通じて保護する可能性がある。COVID-19の重症化における免疫細胞のARの役割を明らかにするには、さらなる研究が必要である。
最後に、テストステロンはCOVID-19の病因に双方向的な役割を果たしているようである。COVID-19の男性のほとんどがテストステロン欠乏症を示し、入院時の低テストステロンは、多変量解析において集中治療室への入院や死亡と関連していた。入院中のテストステロン濃度の低下は、男性における炎症や死亡率の増加と関連していることから、テストステロン濃度の低下が実際にCOVID-19の重篤な転帰を悪化させることを示唆する証拠がある(12,13)。X連鎖性AR遺伝子には、N末端に9～36個のポリグルタミンコード化シトシン-アデニン-グアニンリピートを含む多型性の高いポリQ路が存在し、ポリQ路の長さはAR機能と逆相関している。症例対照研究では、イタリアのCOVID-19患者638人の遺伝子型を調べ、重症のCOVID-19患者と乏しい無症状の患者を比較した。その結果、男性では、ARのポリQトラクトの長さと疾患の重症度との間に関連性が認められ、短い対立遺伝子（ARの作用を強めると予測される）は、年齢とは無関係に臨床転帰の悪化を防ぐと考えられた(14)。一方、ポリQの繰り返しが長い（ARの作用が低下すると予測される）男性では、炎症のバイオマーカーが増加していた。彼らは、重症のCOVID-19患者のうち、循環中のアンドロゲン濃度が低く、AR作用に欠陥がある患者（本研究ではPolyQリピート数が23以上と定義）に対して、テストステロンを補助療法として使用することを提案している。したがって、テストステロンとARの作用によるCOVID-19の重症度の双方向の調節の可能性については、さらなる検討が必要である。
結論として、抗アンドロゲン薬が男性のCOVID-19の重症度をどの程度軽減するかについては、さらなる実証とメカニズムの研究が必要である。COVID-19の転帰におけるアンドロゲン除去療法と抗アンドロゲンの有効性を検証する臨床試験の結果を待つ一方で、SARS-CoV-2感染の予防や緩和における内皮細胞や免疫細胞におけるAR作用の効果を評価する研究も必要である。