アルツハイマー病の新規治療法開発の進展

Advances in developing novel therapeutic strategies for Alzheimer’s disease

オンラインで公開2018年12月12日

要旨

アルツハイマー病は、老化の最も一般的な神経変性疾患であり、高齢のアメリカ人の8人に1人が罹患している。今日、アルツハイマー病のためにテストされたほぼすべての薬物治療は、任意の有効性を示すことができなかった。アルツハイマー病の予防および/または進行を遅らせる治療法が大いに必要とされている。アルツハイマー病治療薬開発における主要な課題は、アルツハイマー病の発症機序と病態生理の根底にあるメカニズムが明確になっていないことである。いくつかの研究は、アルツハイマー病は多因子疾患であるという考えを支持している。アミロイドがアルツハイマー病の病態形成に役割を果たしているという豊富な証拠がある一方で、他のメカニズムとして、もつれの形成と広がり、タンパク質分解経路の異常、神経炎症、神経栄養因子による支持の喪失などがアルツハイマー病に関与していることが示唆されている。そのため、現在のアルツハイマー病治療薬デザインのパラダイムは、単一標的アプローチ（主にアミロイド中心）から、複数の疾患側面を標的とした治療薬の開発へ、また、疾患進行の後期段階でのアルツハイマー病治療から、疾患発症の早期段階での予防戦略に焦点を当てることへとシフトしてきている。ここでは、疾患の異なる側面（メカニズムに基づくものと非メカニズムに基づくもの、例えば、対症療法、生活習慣の改善、危険因子の管理など）をターゲットとした前臨床試験や臨床試験を含む、現在のアルツハイマー病治療薬開発の戦略と新しいトレンドについてまとめている。

背景

アルツハイマー病は、老化の最も一般的な神経変性疾患であり、世界中で2600万人以上の人々に影響を与え、その数は継続的に増加している[1,2,3]。今日、アルツハイマー病のためにテストされたほぼすべての薬物治療は、任意の有効性を示すことができなかった。アルツハイマー病の進行を予防および/または遅らせる治療法が大いに必要とされている。

アルツハイマー病は多因子性の病因を持つ複雑な疾患である。若年性アルツハイマー病はまれな疾患であり、大部分の症例では、アミロイド前駆体タンパク質（APP)プレセニリン（PS）1,2に変異が確認されており、常染色体優勢のパターンをたどる。遅発性のアルツハイマー病は散発性疾患であり、90%以上の患者さんが罹患しており、遺伝学的研究とバイオインフォマティクス的アプローチの組み合わせにより、いくつかの遺伝子座と危険因子が同定されている。これらの発見は、治療標的の開発や臨床試験のデザインと同様に、アルツハイマー病発症の現在の理解を形成していた。特定された遺伝的危険因子のいくつかは、最もポピュラーなアミロイドカスケード仮説やタウ理論[3]にリンクすることができるが、いくつかの共通の経路は、免疫系の機能不全、脂質とコレステロールの恒常性障害、小胞輸送とタンパク質分解経路の制御異常など、アルツハイマー病に関与していることが示唆されている[4,5,6]。他にも、ミトコンドリア機能不全、神経栄養因子の内在的なサポート不足、脳血管疾患、糖尿病、高血圧などの持病、ウイルス感染などの環境曝露などの説も示唆されている[7,8,9,10]。

ここでは、アミロイドβ（アミロイドβ）クリアランス、タウタンパク質沈着、アポリポタンパクE（ApoE）機能、神経保護、神経炎症などのメカニズムに基づいたアプローチと、対症療法的認知刺激、アルツハイマー病予防、生活習慣の改善、非薬理学的介入を含む危険因子管理などの非メカニズムに基づいたアプローチからなる現在のアルツハイマー病治療戦略に焦点を当てる（表1：本論文で議論された治療戦略の要約リスト）。

表1 本論文で議論された治療的アプローチの要約リスト

AD治療戦略
メカニズムベースのアプローチ
1.アミロイドを標的とした治療1.1Aβ 産生の阻害1.2Aβ クリアランスの促進1.3Aβ 凝集の防止 2.タウを標的とした治療 2.1タウ安定剤および凝集阻害剤 2.2タウを標的とした治療翻訳後修飾 2.3抗タウ免疫療法 3.ApoEを標的とした治療 4.神経保護療法 4.1ニューロトロフィンとその受容体ベースの療法 4.2神経炎症と酸化ストレスを標的とした療法
非メカニズムベースのアプローチ
1.症候性向知性 薬2.AD予防のための治療と介入 2.1二次予防介入 2.2一次予防介入

メカニズムに基づくアプローチ

アミロイドを標的とした治療法

アミロイドカスケード仮説によると、アルツハイマー病関連の病理学は、典型的には臨床症状の発症の何年も前に無症状の脳アミロイドーシスから始まる[11]。脳内でのアミロイドβの蓄積は、単量体のアミロイドβが脳脊髄液（脳脊髄液）中の貯留層を離れて毒性の集合体を形成し、神経細胞表面およびシナプス末端への沈着が続くことから始まる。したがって、過去30年ほどの間にアミロイドカスケードを標的としたアルツハイマー病治療戦略の大部分は、βおよびγセクレターゼ阻害剤の開発によるアミロイドβの生成の抑制、能動的および受動的免疫療法によるアミロイドβクリアランスの促進、ならびに有毒なアミロイド凝集体の形成の防止に焦点を当ててきた。

アミロイドβの発生抑制

アミロイドアミロイドβは、β-セクレターゼとγ-セクレターゼ複合体という2つの膜結合酵素によって切断されたAPPに由来する。そのため、これらの酵素を調節してアミロイドβ産生を抑制することが、アルツハイマー病治療薬の開発の大きな焦点となっている。βサイトAPP切断酵素1（BACE1）阻害剤の開発は、当初は薬物送達の難しさから制限されていた。その後、動物モデルでアミロイドβを減少させる有望な有効性を示すデータとともに、脳内ペネトラント型BACE1阻害剤が開発されてきた[12, 13]。しかし、現在試験されているほとんどのBACE1阻害薬は、有効性の欠如、または望ましくない長期的な副作用のために、第II/III相臨床試験を乗り越えることができなかった（表2：臨床試験で試験されたアルツハイマー病治療薬の要約リスト）。例えば、メルクは軽度から中等度のアルツハイマー病患者[14,15,16]を対象としたベルベスタット（MK-8931）の進行中の臨床試験を中止し、最近では進行性アルツハイマー病患者を対象とした臨床試験を中止した（APECS：βアミロイド産生と認知への影響に関する研究;NCT01953601）。しかし、現在のBACE1阻害薬の臨床試験では残念な結果が得られているにもかかわらず、最近の研究では、5×家族性アルツハイマー病（家族性アルツハイマー病）トランスジェニック背景のマウスモデルにおいて、BACE1の条件付きノックアウトにより、事前に形成されたアミロイド沈着を完全に反転させ、認知機能を改善することが可能であることが示されており、BACE1の逐次的かつ段階的な阻害がアルツハイマー病患者に有益であることが示唆されている[17]。BACE1は最適な認知機能を維持するために必要であり、BACE1阻害には懸念がないわけではないことが指摘された[17]。アルツハイマー病におけるBACE阻害薬のメカニズムを明らかにし、成人アルツハイマー病患者におけるBACE1阻害の最適なタイミングを決定し、望ましくない毒性や標的外毒性のない薬剤候補を探索するためには、さらなる研究が必要である。

表2 臨床試験で試験されたアルツハイマー病治療薬・治療薬の一覧表

γ-セクレターゼ複合体は4つのサブユニットから構成されており[18,19]、プレセニリン(PS)はγ-セクレターゼの触媒活性を示している[20,21,22,23,24,25,26,27,28]。γ-セクレターゼの基質には多くのものがあり、中でもAPPとNotchはアルツハイマー病や癌に関与していることから最もよく知られている[18, 29]。アルツハイマー病治療のための低分子γセクレターゼ阻害剤の開発に多大な努力が費やされてきた。非選択的γセクレターゼ阻害剤は、脳のアミロイドβを減少させ[30, 31]、同時にNotchシグナル伝達を減少させ、消化器症状や免疫系を悪化させた[32, 33]。このような懸念にもかかわらず、セマガセスタットのような非選択的γセクレターゼ阻害剤が臨床試験で試験されたが（表2参照;NCT00762411,NCT00594568,NCT01035138)有効性が認められなかったり、認知機能が悪化したりしたことや、GI刺激性や皮膚がんなどの重篤なオフターゲット副作用による患者の不耐性などの理由で、第Ⅲ相段階で中止された[15, 18, 19, 34, 35, 36, 37]。選択的γセクレターゼ阻害剤としては、Notch-sparing γセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼモジュレーターなどがある。ablキナーゼ阻害剤であるGleevecは、初代神経細胞および動物において、アミロイドβ産生を抑制するが、γ-セクレターゼによるNotch切断を回避することが確認されている[38]。AvagacestatはNotch切断よりも優先的にAPP処理を阻害することが報告されている[39]。しかし、セマガセスタットと同様にNotch阻害作用を有する可能性が示唆される副作用のため、第Ⅱ相臨床試験は中止された([35]; NCT00890890)。最近開発されたNotch-sparing γ-セクレターゼ阻害剤であるピニトール（NIC5-15）は、天然物由来であり、インスリン感作性を有することが報告されている。現在、アルツハイマー病治療を目的としたフェーズⅡ試験が行われている([15, 40]; NCT01928420)。非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、アミロイドβ産生を凝集可能な形態（アミロイドβ42）からより可溶性の形態（アミロイドβ38）にシフトさせることが示された最初のγセクレターゼ調節薬であった[41]。これらのNSAIDsの一つであるR-フルルビプロフェン[42]は、軽度のアルツハイマー病患者を対象とした第III相試験では有効性を示さなかった（NCT00105547,NCT00322036）。γセクレターゼ調整薬EVP-0962は、前臨床段階では有効性を示したが、軽度認知障害（MCI）または早期アルツハイマー病患者を対象とした第Ⅱ相試験では有効性が認められなかった（NCT01661673）。

アミロイドβクリアランスの促進

一方、アミロイドβに対する能動的・受動的ワクチンによる免疫療法は、アルツハイマー病の治療アプローチとして活用されてきた[43]。アミロイドβを標的とした能動的免疫療法の臨床試験は、自己免疫反応のためにこれまで失敗してきた。軽度から中等度のアルツハイマー病患者を対象とした最初の能動的免疫療法臨床試験は、完全長アミロイドβ1-42ペプチドを標的としたAN-1792ワクチン（NCT00021723）では、コホートのごく一部が重度の髄膜脳炎を発症したため、第II相試験で中止された[44]。その後のワクチン開発は、N末端アミロイドβ1-7ペプチドフラグメントを標的とするACC-001のような特定のアミロイドβエピトープを標的とするように調整された[15, 45]。現在、2つのs世代の活性免疫療法ワクチンが臨床試験に進んでいる（Affitope アルツハイマー病02は第II相試験[46]、NCT02008513で終了した;CAD106[15, 47]はまだ第II/III相試験中、NCT02565511）。

積極的なワクチン接種と比較して、受動的な抗アミロイドβ免疫化はアルツハイマー病治療のためのより有望な戦略である可能性がある。残念ながら、現在利用可能な臨床試験のほとんどのデータは主要エンドポイントを満たしていない。バピニューズマブは、可溶性アミロイドβに作用するアミロイドβペプチドのN末端を標的とした抗体である。しかし、軽度から中等度のアルツハイマー病患者を対象とした第III相臨床試験では、バピニューズマブによる有益な効果は認められなかった[43, 48]（NCT00667810; NCT00575055; NCT00574132）。同様に、アミロイドβ16-24エピトープを標的としたソラネスズマブは、線維性アミロイドβではなく可溶性アミロイドβのみを認識すると報告されていたが、軽度アルツハイマー病患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験で失敗した[43, 49]（NCT00905372; NCT00904683; NCT01900665）。可溶性アミロイドβプロトフィブリルを標的としたBAN2401は、最近、脳アミロイド病理学的に確認されたMCIまたは軽度アルツハイマー病患者856人を対象とした第II相試験を終了した[50] （NCT01767311）で、最高用量の治療群（10mg/kgを隔週投与）で良好な結果が得られた。高用量投与18ヶ月後の主要な有効性評価項目である、アルツハイマー病複合スコア（アルツハイマー病COMS）とアルツハイマー病評価尺度（ADAS-Cog）スコアで測定される臨床的進行の遅延、およびアミロイドPETで測定される脳アミロイド蓄積の減少について統計学的有意性が得られたことが報告されている。しかし、これらの結果を解釈する人は、アミロイド関連画像異常-浮腫（ARIA-E;AAIC 2018 Conference newsに基づく）を発症する懸念から、ApoE4+キャリアのほとんどが高用量治療群から除外されたため、慎重にならなければならない。治療群とプラセボ群の詳細な人口統計学的情報を含む完全なデータセットは、まだ科学的なコミュニティと共有されていない。

クレネズマブ（NCT03114657;NCT02670083)ガンテルマブ（NCT03443973;NCT03444870)アデュカヌマブ（NCT02484547;NCT02477800）は、可溶性アミロイドβ種と凝集性アミロイドβ種の両方（オリゴマーアミロイドβとフィブリルアミロイドβの両方）を標的とし、それぞれ進行期、軽度、早期アルツハイマー病患者を対象とした第III相試験が進行中である。Aducanumabに関する前臨床試験および第1b相臨床試験の結果、前駆体および軽症のアルツハイマー病患者様において、アミロイドプラークレベルを用量依存的に低下させることが示された。さらに、治療開始54週目に実施された臨床的認知症評価和ボックススケール（CDR-SB）およびミニ精神状態検査（MMSE）による認知機能の結果から、Aducanumabは認知機能の遅延的低下をもたらすことが示された。主な安全性及び忍容性の懸念はARIA[51]（NCT01677572）であった。

多様な作用機序を有する他の抗アミロイド性化合物

酵素阻害剤やワクチン以外にも、多様な作用機序を持つ化合物が開発されている。アミロイドβ凝集抑制と神経炎症抑制に有効な2剤併用療法であるALZT-OP1は、現在第III相臨床試験中である[43]（NCT02547818）。アミロイドβ毒性を試験管内試験で低減する能力を有する経口オリゴマンヌラー酸ナトリウムであるGV-971は、軽度から中等度のアルツハイマー病患者を対象とした第III相臨床試験中である[43]（NCT02293915）。いくつかの低分子抗アミロイド剤は現在臨床研究中であり、例えば、MCI、アルツハイマー病およびパーキンソン病（PD）の治療のための第I/II相試験中のPosiphen [52]（NCT02925650)アルツハイマー病型認知症の治療のための第II/III相試験中のELND005 [53]（NCT00934050)およびアルツハイマー病のための第III相臨床試験中のALZ-801 [43]などである。

抗アミロイドβ療法の失敗についての現在の現場での信念は、後期の介入が十分な効果を得られなかったことを示している。現在進行中の受動免疫療法の臨床試験は、「正しい」集団で抗アミロイド治療を試験することを目標に、アルツハイマー病研究コホートの増悪期をターゲットにしている。これについては、次の「アルツハイマー病予防のための治療法と介入」の項で詳しく述べている。一方、アルツハイマー病予防に有効な方法としての積極的なアミロイドβ免疫療法はまだ検証されておらず、ワクチンに対する免疫反応の重症度など多くの安全性の懸念があるため、さらなる調査が必要である。

タウを標的とした治療法

タウは微小管結合タンパク質であり、アルツハイマー病のもう一つの神経病理学的特徴である神経原線維のもつれ（NFT）を形成する[54, 55]。興味深いことに、以前の報告では、タウの沈着はアミロイドプラークよりも認知機能の低下との相関性が高いことが示唆されており[56]、また、アミロイドβ誘発性神経毒性は、毒性のある機能獲得効果を介してタウの過剰リン酸化によって媒介されることが示唆されている[57,58,59,60]。近年、抗アミロイドβ薬の臨床試験で多くの失敗があったことから、タウを標的とした治療法がアルツハイマー病治療薬開発の分野で注目されるようになってきた。現在の治療戦略は、タウの凝集を阻害すること、高リン酸化または他の有害な翻訳後修飾を減少させること、タウのクリアランスを促進し、タウの拡散を防止することに分類されている[61]。

タウ安定化剤および凝集抑制剤

ほとんどのタウ安定化剤は望ましくない毒性の副作用、例えばパクリタキセルやエポシロンDなどを示した[15]。軽度から中等度のアルツハイマー病、進行性核上麻痺（PSP）およびコルチコバサル症候群（CBS）患者を対象としたタウ安定化剤TPI 287の最近の第I相臨床試験では、認知パフォーマンスおよび／または神経細胞活性に対するTP1 287の有益な効果という心強い結果が伝えられた（CTアルツハイマー病 2017カンファレンスニュースに基づく）。この試験は、より多くの安全性および探索的な臨床効果を分析するためにまだ進行中である（NCT0196666）。

並行して、試験されたいくつかのタウ凝集阻害剤は、望ましくない副作用または有効性の欠如のいずれかのために臨床試験で失敗しており、例えば、第II相[62, 63]（NCT00684944; NCT00515333)および軽度から中等度のアルツハイマー病および行動変型前頭側頭型認知症[64]（NCT01689246; NCT01689233; NCT02245568）の患者を対象とした3つの第III相試験におけるTRx0237（LMTM）が挙げられる。TauRxによる進行中の第II/III相試験は、複数の施設から全原因性認知症とアルツハイマー病の患者を登録することを目的としており、4mgのLMTMを1日2回6ヶ月間投与する経過を、別の種類のプラセボと比較する予定である。一次アウトカムは18F-フルデオキシグルコースポジトロン断層撮影（FDG-PET）画像と安全性、二次アウトカムは構造的磁気共鳴画像（MRI)認知と日常生活活動（日常生活動作）の測定値（NCT03539380）である。

タウの翻訳後修飾を標的とした治療法

タウ標的治療のもう一つの側面は、タウの有毒な翻訳後修飾に焦点を当てている：1）グリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ（GSK3 decreasesLo_D6FD beans）やサイクリン依存性キナーゼ5（CDK5）などのタウ高リン酸化キナーゼの阻害;2）タウ脱リン酸化酵素プロテインリン酸2A（PP2A）の活性を促進する[65];3）タウのアセチル化およびシス変換を調節する[66]。

GSK3ositsLo_D6FD-asminated阻害剤、例えば、アルツハイマー病患者を対象とした第Ⅱ相試験ではリチウム、バルプロ酸塩などが用いられている[67,68]（NCT00088387)第Ⅱb相試験ではNP-031112（NP-12）が用いられている[69,70,71]（NCT01350362）など、臨床試験での成功例はない。paulloneのような他のGSK3 surroundLo_D6FD酵素阻害剤の開発は、細胞毒性の影響が懸念されるため、前臨床試験を過ぎても進展していない[72, 73]。残念ながら、キナーゼ特異性や安全性プロファイルが不明瞭であるなどのいくつかの制約要因により、GSK3阻害薬以外のタウキナーゼ阻害薬は臨床試験に入っていない。前臨床試験で有効性を示したCDK5選択的阻害薬[74, 75]は、他のCDKファミリーに対する選択性が不明であることに加え、ヒトにおけるCDK5阻害に関連する安全性リスクについての理解が不十分であることから、臨床試験には至っていない。JNKやDYRKIAのような他のタウキナーゼ阻害剤の結果は、臨床結果が陰性であったり、重篤な副作用があったりと、期待はずれの結果となっている[66]。

タウの高リン酸化の他に、アセチル化などの他のタウの翻訳後修飾がアルツハイマー病や関連するタウオパチーに関与していることが示唆されている [76,77,78]。タウK280/K281のアセチル化を制限すること [79] や、タンパク質脱アセチル化酵素SIRT1 [80] によるタウのアセチル化を減少させることなどの治療的アプローチは、微小管の安定性を回復させ、動物モデルにおけるタウ関連の神経変性を改善する可能性がある。タウのアセチル化を標的とすることが、アルツハイマー病や他のタウオパチーに対する治療アプローチとして可能かどうかは、臨床研究ではまだ検証されていない。さらに、Luらの研究は、cis-リン酸化タウの形質転換が凝集につながるタウの構造変化の獲得を引き起こし、cis-リン酸化タウに対するモノクローナル抗体がこの現象をブロックできることを実証した[81,82,83]。もう一つの戦略は、タウから糖を剥ぎ取る酵素であるO-GlcNAcaseを阻害することである。O-GlcNAシリル化は、同じセリン/スレオニン残基のリン酸化と競合するか、あるいは単にタウ分子が互いに寄り添うのを防ぐと考えられている。動物実験では、O-GlcNAcase阻害剤はタウのリン酸化を抑制し、タウのもつれを防ぎ、神経細胞の生存率を高めた[84, 85]。これらの戦略の臨床的有効性を決定するためには、さらなる研究が必要である。

抗タウ免疫療法

抗タウ免疫療法の基礎は、マウスモデルや臨床現場での研究で支持されている細胞を越えたタウの広がりの発見にある[86,87,88,89]。病理的なタウ変異体に対する免疫化の応用の背後にある理論的根拠は、異常なタウの取り込みと伝播過程を遮断することである [90]。リン酸化タウに対する高親和性抗体を用いることは、うまくいけばリン酸化タウの能動的免疫化から物理的タウの機能を阻害しないアプローチである[91]。

タウ病理を調節するリン酸化タウペプチドに対する能動的免疫化を用いたいくつかの研究は、タウオパチーまたはADマウスモデルにおいて肯定的な結果を示した[92, 93]。現在、2つの活性ワクチン（Aアルツハイマー病vac1およびACI-35）がアルツハイマー病患者を対象とした臨床試験で試験されている[15]。Aアルツハイマー病vac-1は、アクティブな免疫化のためのタウ由来の合成ペプチドで、フェーズII試験に入っている[94]（NCT02579252）。ACI-35は、リポソームベースの16-アミノ酸、テトラパルミトイル化ホスホ-タウペプチドで、軽度から中等度のアルツハイマー病患者を対象とした第I相試験が行われている[61] (ISRCTN13033912)。しかしながら、タウの能動的免疫化については、エピトープの広がりとしても知られるタウエピトープの他の領域に対する免疫応答の発現、および不可逆的な能動的免疫化プロセスの可能性など、いくつかの懸念事項に対処しなければならないままである[64]。

タウを標的とした受動的免疫化は、細胞外空間を介したタウ病理の広がりを止める可能性を提供するため、アルツハイマー病におけるエキサイティングな開発である。いくつかのタウオパチーマウスモデルでは、ある種のタウ抗体は、タングル形成の発症後もNFT病理の進行を阻止する [95,96,97,98]。現在、凝集した細胞外タウに対する抗体であるABBV-8E12は、アミロイドスキャンが陽性のPSP患者およびMCI被験者を対象とした2つの第II相試験中である（NCT03391765;NCT02880956）。ヒトタウの6つのすべてのアイソフォームのN末端を標的としたパンタウ抗体RO7105705は、現在、健康な対照群とアルツハイマー病患者を対象に、週1回8400mg投与で評価する第I相試験中である（NCT02820896; AAIC 2017カンファレンスニュース）。他のいくつかのタウ抗体候補は、フェーズI試験に向かっている。しかしながら、アミロイドβ免疫療法と同様に、内因性タウに対する自己免疫の懸念は、まだ対処されていない。

タウの病理と認知機能障害との関連性から、タウを標的とした治療法によって認知機能の低下を遅らせたり、食い止めたりすることができるのではないかと期待されている。このセクションで議論されている戦略には、微小管の安定化、タウの凝集の抑制、高リン酸化またはその他のタウの毒性修飾の抑制、およびクリアランスを促進し、細胞間の拡散を阻止するためのタウに対する能動的および受動的な免疫化が含まれる。ユビキチン／プロテアソーム系およびオートファジー／リソソソーム経路を介してタウのクリアランスおよび分解をアップレギュレートする他のアプローチも同様に好ましい効果をもたらすであろうが、それについてはこのセクションでは説明しない。

ApoEを標的とした治療法

ApoE4遺伝子型は散発性アルツハイマー病発症の最も強い遺伝的危険因子の一つである[99]。一方、ApoE2遺伝子型を持つ人は、アルツハイマー病発症のリスクが低く、アルツハイマー病症状に関しては発症年齢が遅れることを示している。アルツハイマー病発症におけるApoEのアミロイドβ依存性[100,101,102]およびアミロイドβ非依存性[103,104]のメカニズムがいくつか提案されている。ApoEを標的とした様々な治療戦略が試験管内試験および/または生体内試験の前臨床動物モデルで試験されており、小型ペプチドフラグメントによるアミロイドβ-ApoE相互作用のブロック[105,106,107,108]、ApoEレベルの操作（ApoE発現を刺激する薬物治療[109]）などがある。またはApoE発現を減少させる[110])ApoE2のウイルス送達[111,112]、ApoE抗体[113,114]、構造修飾剤[115,116,117]、脂質化促進化合物[118,119,120,121]、およびApoE模倣ペプチド[122,123,124,125]。

アミロイドβのペプチドフラグメントによってApoEとアミロイドβの間の相互作用をブロックすると、アルツハイマー病トランスジェニックマウスモデルにおいて、脳アミロイド蓄積が減少し、記憶障害が改善され[105,107]、脳不溶性タウレベルが減少した[126]。興味深いことに、ApoE免疫療法は、アミロイド負担を減少させる上で同様の効果を達成することができる[113, 114]。作用機序の1つとして考えられるのは、抗ApoE抗体によるApoE-アミロイドβ相互作用の遮断である。プラーク前段階[113]またはプラーク沈着後[114]に投与した場合、抗マウスApoE抗体は、APPトランスジェニックマウスモデルにおいて、アミロイドプラーク負荷を減少させ、脳の機能的接続性および認知を改善した。マウスにおける抗ApoE療法では、総コレステロールや脳アミロイドアンジオパシー負荷の変化などの明らかな副作用は観察されなかった[113, 114]。ApoE欠損に伴う重度の脂質異常症[127]については、臨床応用に移る前に慎重に検討する必要があることに留意すべきである。

ApoE量の調節は、アルツハイマー病のために試験されている主要な治療アプローチの一つである。しかしながら、アルツハイマー病患者のApoEレベルを健常者と比較したアルツハイマー病バイオマーカーの臨床研究から相反する結果が報告されている[128,129,130,131]。興味深いことに、動物モデルでは、ApoE3またはApoE4の発現を減少させるか、またはApoE2の発現を増加させると、脳アミロイド沈着が低下することが報告されている[111, 112]。脳のApoEレベルを増加させる化合物の治療の可能性を評価するために、多数の動物研究も実施されている[109, 118, 120, 121, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141]。例えば、ApoE転写を正に制御するレチノイドX受容体（RXR）のアゴニストであるベキサロテンの経口投与は、アルツハイマー病トランスジェニックマウスモデルにおいて、脳のApoEを増加させ、アミロイドβ沈着を減少させ、認知機能を改善することが見出された[109]。しかし、その後の報告は、マウスモデル[137]でベキサロテンの有益な効果を再現することができなかった。アルツハイマー病患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験（NCT01782742）での肝不全や脳アミロイド負荷低減効果の欠如など、ベキサロテンの副作用と並べてみると、本剤への熱意は薄れていいた[142]。

一方、APPトランスジェニックマウスで評価したヒトApoEのウイルス送達の効果は、ApoE2によるアミロイドプラーク負荷の減少とApoE4によるプラーク負荷の増加を示した[111, 112]。マウスのアミロイドβレベルに対する同様の効果は、ヒトAPPトランスジェニックバックグラウンドを持たないApoE4標的置換（TR）マウスでも観察された[143]。全体的に、動物実験の結果は、ApoE2発現を増加させる遺伝子治療が有益である可能性を示唆している[144]。ApoE4の状態に対する遺伝子治療戦略を決定するためには、さらなる研究が重要である。

アルツハイマー病におけるApoEを標的としたもう一つのアプローチは、ApoE構造修飾剤やリピデーション促進剤のようなApoE特性の修飾を介したものである。ApoE4の残基Arg61とGlu255の間の相互作用が、ApoE4誘発神経毒性に関連した異常な構造コンフォメーションをもたらすことが報告されている[145, 146]。したがって、潜在的な治療的アプローチは、ApoE4の病理学的構造を改変することである。例えば、ApoE4被験者の誘導多能性幹細胞に由来するヒト神経細胞を用いた最近の報告では、ApoE4の低分子構造補正剤を用いた治療により、ApoE4フラグメントのレベルが低下し、GABA作動性ニューロンの数が増加し、リン酸化タウ、アミロイドβ40およびアミロイドβ42の産生および／または分泌が減少したことが示されている[117]。

さらに、ApoEの脂質化はその機能に有意に影響を与え[147]、ApoEアイソフォーム間での脂質化の性質の違いが報告されている。ApoE4は、ヒト[148]およびApoEマウス[149,150]において脂質化が乏しいことが判明しており、核内受容体経路（LXR/RXR-ABCA1軸）の活性化を介してApoE4の脂質化を促進することは、治療戦略であり得る[140,151,152]。しかしなが et al 1つの潜在的な懸念は、ApoE4レベルを上昇させ、ApoE4の有害な効果を悪化させる可能性である[104]。ApoEの脂質化および機能が脳の脂質恒常性によってどのように制御されるかを探るために、今後の研究が必要である[153]。

ApoE4遺伝子型はアルツハイマー病臨床試験における治療反応の重要な決定因子であることに留意すべきである[154]。例えば、バピヌエズマブの第III相臨床試験では、ApoE4+とApoE4-アルツハイマー病患者間で治療反応に有意な差が認められた[155]。同様に、Cardiovascular Health Cognition Studyからのデータは、アルツハイマー病発症に対する非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の保護効果は、65歳以上のApoE4+患者にのみ認められることを示している[156]。さらに重要なことに、アルツハイマー病発症のリスクはApoE4+の男性よりもApoE4+の女性の方が有意に高かった[157,158,159]。まとめると、ApoE4遺伝子型の潜在的な影響および性との相互作用は、アルツハイマー病の治療効果を評価する臨床試験を設計する際に慎重に考慮する必要がある。

神経保護療法

アルツハイマー病では、有害凝集体の蓄積、加齢に伴う過程、神経炎症などの複合的な要因によるシナプス機能障害が疾患の特徴の一つとなっている。臨床試験で進められているアルツハイマー病治療の大部分は、アミロイドやタウを標的としたものであるが、上記の因子が引き金となって起こる、あるいは関与している変性機序を標的とした神経保護戦略が開発されている。

ニューロトロフィンとその受容体を用いた治療法

ニューロトロフィン（NT）およびアルツハイマー病におけるその受容体ベースの治療法は、NTの多元的作用および受容体シグナル伝達のため、長年にわたり検討されてきた [160,161,162,163,164,165,166]。しかし、血漿半減期が短い、経口バイオアベイラビリティーが低い、BBB伝染性が低い、脳組織への拡散が限られているなど、NTsの薬理学的プロファイルが最適ではないため、臨床応用は制限されている[167,168,169]。代わりに、遺伝子導入技術がNTsベースのアルツハイマー病治療法の開発に利用されている。

神経成長因子（NGF）を発現する遺伝子組換え自己線維芽細胞を軽度アルツハイマー病患者8名の前脳基底部に移植した第I相臨床試験では、18-フルオロデオキシグルコースPETスキャンによる認知機能低下率の改善と脳代謝活動の増加に有効であることが示された[170]（NCT00017940）。また、剖検した脳では、ウイルス由来のNGFの持続的な発現と活性が確認されている[171]。また、軸索がNGFの局所的な供給源に向かって発芽し、細胞が肥大することが観察された[172]。その後の第II相試験では、AAV2-NGFの脳内注射を受けるか、偽手術を受けるかに無作為に割り付けられた軽度から中等度のアルツハイマー病患者49人がリクルートされた。AAV2-NGF送達は忍容性に優れていたが、それは臨床転帰、またはNGF送達の2年後に選択されたアルツハイマー病バイオマーカーに影響を与えなかった[173]（NCT00876863）。これらの結果は、サンプルサイズが小さいために決定的ではないと主張されていた。また、ウイルス送達が治療群で目標とするNGFの発現を達成したかどうかについても評価する必要がある。

NT受容体ベースの治療法は、p75,トロポミオシン受容体キナーゼA（TrkA）およびTrkB受容体を標的とすることに焦点を当てている。p75を標的とした治療戦略の目標は、p75の変性シグナル伝達を阻害し[174,175]、NTが存在しない場合でも生存を促進することができる小分子を開発することである[175,176]。LMA11A-31と呼ばれる脳伝染性低分子は、アミロイドβおよびタウの毒性を打ち消し、動物モデルにおけるシナプス機能障害、脊椎喪失、神経突起の変性、ミクログリアの活性化、および認知障害を予防した[177, 178]。この化合物は、12カ月齢のADマウスの変性を逆転させ[179]、野生型マウスのコリン作動性ニューロンの加齢性損失を修復した（CTアルツハイマー病 2017年会議報告）。第I相試験では、LM11A-31の単回投与または多回投与は、若年者または老年者のボランティアに良好な忍容性を示し、有害事象は報告されなかった。軽度から中等度のアルツハイマー病患者を対象とした進行中の第IIa相試験では、2つの用量でLM11A-31の効果を評価する予定である（NCT03069014）。

以前の相反する報告では、アルツハイマー病治療のためにTrkAを標的とすることの複雑さが示唆されている。例えば、アルツハイマー病の細胞モデルやマウスモデルにおいてTrkA活性化のポジティブな効果を示す結果[180, 181]と、TrkA阻害の有益な効果を示すデータ[182, 183]がある。一連の低分子リガンドが開発されており、TrkB単独、またはTrkBとTrkCの両方、さらにはシグナル伝達経路の下流エフェクターに結合して活性化し、試験管内試験および野生型動物においていくつかの有益な効果を実証している[175, 184, 185]。TrkBアゴニストである7,8-ジヒドロキシフラボン（7,8-DHF）を全身に注射すると、脳アミロイド負荷が減少し、シナプスの喪失が防止され、5X家族性ADマウスの認知障害が回復した [186,187,188]。しかし、その後の研究では、7,8-DHFのバイオアベイラビリティーが限られていることが懸念されるAPP/PS1トランスジェニックマウスモデルにおいて、病態の軽減や認知障害の改善に有効性を示すことはできなかった[189]。NTと受容体ベースの治療法は、細胞内シグナル伝達の相乗効果[190]とアルツハイマー病の多面的な病態メカニズムと闘うことができる可能性を持っているが、臨床応用の前にこれらの戦略を慎重に評価する必要がある。

神経炎症および酸化ストレスを標的とした治療法

アルツハイマー病の発症における神経炎症とミクログリアの関与の役割は、ますます認識されており、遺伝学的研究、データマイニングとマルチスケールネットワーク解析[191,192,193,194]を含む大量の証拠によってサポートされている。ミクログリアのプライミングモデルは、アルツハイマー病の症状前段階では、ミクログリアはプロ炎症性メディエーター[192]によって活性化され、その後アストロサイトは神経細胞の損傷を増幅させるプロ炎症性表現型を獲得することを提案している[195,196,197,198,199]。グリアの機能障害は、疾患の初期段階ではアミロイドβおよびタウの存在とは無関係に、シナプス機能障害および神経細胞死につながる可能性がある[200,201]。したがって、ミクログリアおよびアストロサイトの生理的機能を回復させる分子は、アルツハイマー病治療の新たな方向性を提供する可能性がある。

神経炎症における免疫細胞の機能を調節するために、サイトカインの遺伝子発現を減少させる、サイトカインの放出を抑制する、サイトカインがその受容体に結合するのを防ぐなど、さまざまな戦略が開発されている[202]。抗炎症性を有するミノサイクリンなどの分子は、アストロサイトからのサイトカイン放出を減少させ、それによってADマウスモデルにおける認知障害を救済することが示されている[203, 204]。興味深いことに、GSK3βなどのタウリン酸化キナーゼを阻害することでも、動物モデルで神経炎症を調節するという満足のいく結果が得られることがわかった[205]。酸化的傷害の減少は、もう一つの神経保護的アプローチである。例えば、シクロオキシゲナーゼ-2および誘導性一酸化窒素合成酵素の阻害は、試験管内試験および生体内試験の動物研究に基づいてポジティブな結果を示している[206,207,208]。Dimebon（latrepirdine）のようなミトコンドリア増強剤は臨床試験では有効性が示されなかったが[209]（NCT 00912288)シナプスおよびニューロン機能の回復を期待してミトコンドリア機能障害を標的としたより効果的な薬剤の探索に努力が続けられている[210, 211]。

ミクログリア機能を標的としたもう一つの戦略は、アミロイドプラークのミクログリアカプセル化を促進し、軸索ジストロフィーを減少させるための実験的操作である[212]。いくつかのグループは、抗アミロイドβ抗体[51, 212, 213]、または抗ApoE抗体[113]の受動的免疫化が、ADマウスモデルにおけるアミロイド斑周辺のミクログリアのリクルートを増加させることを示している。ミクログリアにおけるケモカイン受容体CX3CR1の遺伝子欠失もまた、アミロイドプラーク周辺のミクログリアバリアの形成を強化し[212]、それによってプラーク負荷を減少させることができる[214,215]。CX3CR1を中和する他の戦略には、受容体またはそのリガンドを標的とした抗体、またはAZD8797などの低分子アンタゴニストがある[216]。しかしながら、CX3CR1を標的とした治療法には懸念がないわけではない。タウの高リン酸化[217, 218]を悪化させる可能性があることや、CX3CR1シグナル伝達の全身的な抑制[219]に伴う末梢免疫系による細菌のクリアランスを阻害する可能性があることから、プラークに関連するミクログリアでCX3CR1シグナル伝達を特異的に標的とし、全身的な副作用の可能性を最小限に抑えるアプローチを探索することの重要性が示唆されている[220]。興味をそそることに、最近の報告では、40HzのLEDベースの光フリッカー刺激がミクログリアのリクルートを促進し、それによってアルツハイマー病トランスジェニックマウスモデルにおける脳アミロイドレベルを低下させることが報告されている[221,222,223]。

研究では、ウイルス感染と抗菌性自然免疫応答[224, 225]、およびアルツハイマー病リスク遺伝子の調節[226]を関連づけている。これらの研究に関連して、単純ヘルペスウイルス1または2に対する血清抗体が陽性である軽度アルツハイマー病患者を抗ウイルス薬であるバラシクロビルで治療することの有効性を調べるための第II相試験が開始された（NCT03282916）。本試験デザインでは、ApoE遺伝子型が考慮された。アウトカム指標は、ADAS-cogおよびADCS-日常生活動作スコアのほか、PETおよび脳脊髄液試験で測定されたアミロイドβおよびタウ負担が含まれる。さらに、構造的MRIでの皮質菲薄化の変化、嗅覚識別障害、抗ウイルス抗体価のベースラインから78週目までの変化を評価する。この研究は、ウイルス感染がアルツハイマー病の病因となりうるか、あるいはアルツハイマー病の病態に寄与しているかどうかを直接検討するものである。

非メカニズムに基づくアプローチ

症候性認知エンハンサー

認知機能の向上を目的とした対症療法は、コリン作動性およびグルタミン酸作動性機能の調節に焦点を当ててきた。ACHEIはコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンの分解を減少させ、それによってシナプス伝達を増加させる。証拠は、ACHEIが軽度から中等度のアルツハイマー病患者の認知とグローバルな機能状態を中等度に改善することを示唆している[227]。しかし、体重減少や失神などの副作用のため、長期の治療では効果が薄れてしまう[227]。メマンチンは、過剰に興奮したNMDA受容体を遮断してグルタミン酸の放出を抑制し、神経毒性を抑制する[228]。また、メマンチンは、軽度の副作用のみでタウの高リン酸化を阻害し、逆転させる [229]。メマンチンとACHEIs（ナムザリック）の併用療法は、中等度から重度のアルツハイマー病患者の治療に承認されている[230]。

他の神経伝達系を標的とした治療法が現在研究中である。2つの化合物：α-7ニコチン酸アゴニストであるエンセンクライン[231,232]、およびセロトニン5-HT6アンタゴニストであるイダロピルジン[233]の第II相試験では、主要評価項目で肯定的な結果が得られた（NCT01019421）。しかしながら、イダロピリジンの3つの第III相試験（NCT01955161,NCT02006641,およびNCT02006654）の結果の最近のレビューは、治療による認知機能への有益性を示唆していない[234]。ヒスタミンH3受容体拮抗薬の臨床試験は、一貫した有益性を示さなかった[235,236]（GSK239512,NCT01009255;ABT288,NCT01018875）。軽度から中等度のアルツハイマー病患者を対象としたモノアミン酸化酵素（MAO）B阻害薬ラサギリンの第II相臨床試験が、脳代謝への影響を評価するために現在進行中である[237]（NCT02359552）。コリンエステラーゼ阻害薬とMAO B阻害薬の組み合わせであるラドスチギルの2つの第II相臨床試験は、主要評価項目で有益な効果を達成することができなかった[238,239,240,241]（NCT01429623; NCT01354691）。しかしながら、MCIからアルツハイマー病への転換を遅らせることを目的とした1つの試験では、選択的認知テストおよび脳MRI測定において有益な傾向が示された（NCT00000173）。

シナプス機能を標的とした治療法もまた、プロテインキナーゼCε（PKCξ）活性化剤、Fynキナーゼ阻害剤およびホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤を含む試験が行われている。ブリオスタチンのようなPKCξを活性化する薬剤は、PKCξ活性の低下がアルツハイマー病動物モデルにおけるシナプスおよび認知機能の障害と相関していることを示す結果に基づいて試験されている[242]。さらに、Fynキナーゼは、シナプス機能およびアルツハイマー病発症と関連している。FynはNMDAグルタミン酸受容体サブユニットNR2AとNR2Bのトラフィッキングを調節することにより、シナプス可塑性において重要な役割を果たしている [243,244,245,246]。Fyn欠損マウスでは、長期増強（LTP）が鈍化し、文脈的恐怖記憶機能が障害された [243, 247]。一方、Fynは、シナプス後の細胞膜におけるオリゴマー性アミロイドβとメタボトロピックなグルタミン酸受容体mGluR5との相互作用を介して、アミロイドβの毒性を媒介することがわかっている[248,249,250]。また、Fynは樹状突起タウをリン酸化する[249,250,251]。前臨床試験では、FynおよびSrcキナーゼに対して高い効力を有するSrcファミリーキナーゼ阻害剤であるサラカチニブ（AZD0530）が、アルツハイマー病トランスジェニックマウスのシナプス機能障害および空間記憶障害を救済したことが報告されている[248]。軽度から中等度のアルツハイマー病患者24人を対象としたAZD0530の第Ib相試験では、妥当な安全性と耐性プロファイル、および良好なBBB浸透性が示された[252]（NCT01864655）。現在、アミロイド画像診断で確認された軽度アルツハイマー病患者を対象に、AZD0530の2用量（100mgと125mgを1日12ヶ月間投与）とプラセボを比較する第Ⅱ相試験が進行中であり、試験デザインの際にはApoE遺伝子型の影響を考慮している（NCT02167256）。

アルツハイマー病における認知機能向上薬としてのPDE阻害薬の治療的意味合いが検討されてきた。PDEは、二次メッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（cAMP）と環状グアノシン一リン酸（cGMP）を加水分解する重要な酵素として、脳機能に重要なシグナル伝達経路の調節に重要な役割を果たしている。アルツハイマー病治療のためのPDE阻害薬開発の大きな課題は、用量反応範囲の狭さとアイソフォーム特異的な阻害薬の選択である。11のファミリーメンバーのうち、PDE3,4,5および9を標的とした阻害剤は、アルツハイマー病を対象とした臨床試験で試験されている[253,254]。PDE3阻害薬シロスタゾールのいくつかの臨床試験では、MCIおよびアルツハイマー病患者の認知機能に有益な効果が示されている[255,256,257]（NCT02491268）。現在進行中の第IV相試験では、アルツハイマー病患者の皮質下白質肥大に対するシロスタゾールの効果が研究されている（NCT01409564）。PDE4阻害剤としては、HT-0712（NCT02013310)ロフルミラスト（NCT02051335,NCT01433666,ISRCTN96013814)BPN14770（NCT02648672,NCT02840279)PDE9阻害剤がある。BI 409306（NCT01343706;NCT02337907）およびPF-004447943（NCT00988598）であるが、現時点での臨床効果を決定するための利用可能な結果は限られている[253,254]。

アルツハイマー病予防のための治療および介入

脳卒中予防と同様に、アルツハイマー病予防も神経内科領域での取り組みの第二の大きな波となっている。本論文では、アルツハイマー病予防への取り組みを二次予防と一次予防に分けて考える。二次予防のキーコンセプトは、認知症状の発症を予防するために、基礎となる病態生理を治療することを期待して、メカニズムに基づいた介入を開始することである[258]。二次予防試験とは異なり、一次予防試験では、ライフスタイル介入、併存疾患治療、補足的介入およびマルチドメイン介入を含む戦略を用いて、アルツハイマー病の修正可能なリスクを減少させることを目指している [259]。

二次予防介入

2011年以降、世界的な連携による二次予防試験が開始された。5つの大規模試験には以下のものがある。1）API Autosomal-Dominant アルツハイマー病（アルツハイマー病アルツハイマー病アルツハイマー病）試験、2）API APOE4試験、3）DIAN-Trials Unit（DIAN-TU）試験、4）Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s Disease（A4）試験、5）TOMMORROW試験である。API、DIAN、A4は、すでにCollaboration for Alzheimer’s Prevention（CAP）と呼ばれるアンブレラグループを形成しており、試験デザインやアウトカムバリデーションに関する定期的な対話を維持している。上記の5つの試験のうち4つは、アミロイド仮説の試験を継続することに合意しており、認知アウトカムが同等で意味のあるものであることを確認するために積極的に協力している[260]。取り組むべき問題には、ARIAに対する被験者の安全なモニタリングのためのガイドライン[261]、予防の最大の利益を得るための介入のタイミング[260]、および承認後のモニタリングを伴う早期アルツハイマー病に対する治験薬の承認のための革新的な認知アウトカム[262]が含まれている。

一次予防介入

特定の生活様式の介入を対象とした一次予防には、心血管疾患や代謝性危険因子の管理、食事や運動の変更、認知刺激やトレーニング、社会的関与などが含まれることが多い[260]。

高血圧と高脂血症は、アルツハイマー病と認知症予防の対象となった2つの主要な心血管系危険因子であった。血管性認知症プロジェクトとも呼ばれるヨーロッパにおける収縮期高血圧（Systolic Hypertension in Europe）試験（Syst-Eur）では、収縮期血圧を少なくとも20mmHg下げて150mmHg以下を目標にすることで、脳卒中に対する有意な有益性が示された[263]。介入は認知症の発生率を50%減少させることが明らかになり、アルツハイマー病認知症はサブカテゴリーに含まれていた。高血圧の治療を5年間受けた1000人のうち、19例の認知症を予防できると計算された。Framingham Heart Studyの参加者を対象とした最近の研究では、30年間で認知症の発生率が減少しており、これは心血管系の健康状態が時間の経過とともに改善していることと一致している[264]。一方で、アルツハイマー病の潜在的な危険因子としての高脂血症については、まだ議論の余地がある。アルツハイマー病におけるスタチンの効果を評価するためにいくつかの試験が実施されている。コクランレビューで包含基準を満たすと考えられた2つの試験は、Heart Protection Study（HPS）試験とProspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk（PROSPER）試験[265]（NCT00939822）であった。しかし、これら、2つの研究のいずれも、アルツハイマー病予防または認知機能低下に対するスタチンの有益な効果を示していない[266,267]。

糖尿病はアルツハイマー病予防のもう一つの焦点となっている。最も著名な試験は、Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Trial with Memory in Diabetes（ACCORD-MIND）サブスタディと呼ばれる多施設無作為化試験で、ヘモグロビンA1cが6%未満の集中的な血糖コントロールを受けた群では、MRIで測定した脳の総容積は大きいが、ヘモグロビンA1cが7～7.9%の範囲にある標準治療群と比較して認知スコアに差がないことが示された[268]（NCT00182910）。

一方、アルツハイマー病におけるインスリン抵抗性の観察は、インスリンやインスリン増感剤の効果を評価するための基礎を形成している[269, 270]。MCIとアルツハイマー病の被験者を対象としたインスリン治療の初期のパイロット試験では、認知機能に対する有益な効果が示された[271,272,273]（NCT00438568）。現在進行中の無脳性MCIおよび軽度アルツハイマー病の被験者を対象とした第II/III相臨床試験（SNIFF：Study of Nasal Insulin to Fight Forgetfulness）では、認知機能の低下、脳体積減少、および脳脊髄液バイオマーカーの変化に対する経鼻インスリンの効果が決定される（NCT01767909）。メトホルミン[274]やピオグリタゾン[275]のようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）アゴニストのようなインスリン増強薬は、アルツハイマー病の臨床試験に進められている（NCT02432287; NCT00982202）。臨床的有効性の将来のフォローアップ評価が必要である。

食事療法、運動、認知訓練、ビタミン補給などの非薬理学的介入もアルツハイマー病予防試験で研究されている。最も有望な食事介入は、果物や野菜が豊富な地中海式食事にオリーブオイルや魚を組み合わせたものである。スリーシティ(3C)研究では、地中海式食事を遵守した参加者は、ミニメンタルステータス検査(MMSE)では低下率が遅かったが、他の認知テストでは低下しなかったことが示唆されている[276]。また、Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay（MIND）食事療法はアルツハイマー病のリスクを50%まで低下させる可能性があり、食事療法の推奨事項が厳密に守られていない場合でも、その予防効果は後の時点まで持続することが研究で示されている [277, 278]。認知障害のない65歳以上の太りすぎの人を対象とした進行中の予防試験では、3年間の認知機能の低下と脳神経変性に対するMINDダイエットの効果が決定される(NCT02817074)。

身体活動とアルツハイマー病との関連を調査している研究は数多くある。プロスペクティブな観察研究と介入研究の文献レビューに基づく中程度の質の高い証拠にもかかわらず、逆相関が示唆されている[279]。しかし、現在のエビデンスでは、運動の種類、頻度、強度、運動時間など、アルツハイマー病予防に関連する特定の身体運動に関する詳細な推奨事項を提供するには不十分である[279]。全体的には、身体活動と社会的・認知的刺激や食事の変更を組み合わせた方が、アルツハイマー病のリスクを軽減する上でより有益である可能性が示唆されている[279]。例えば、Fitness for the Aging Brain Study（FABS）として知られる最近の無作為化比較試験では、6ヵ月間の運動プログラムを受けた記憶障害を持つが認知症はない被験者では、18ヵ月後に中程度の認知機能の改善がみられた（ADAS-cogスコアで0.26ポイント上昇）のに対し、対照群では1.04ポイント低下した[280]（ACTRN12605000136606）。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21143943/

地中海式食生活と組み合わせると、身体活動はアルツハイマー病発症率の有意な低下と関連していた。健康的な食事と身体活動の両方のスコアが高い人では、アルツハイマー病のハザード比は0.65であった[281]。身体活動以外にも、認知トレーニングの効果も評価されている。現在までに行われた最も信頼性の高い研究はAdvanced Cognitive Training for Independent and Vital Elderly（ACTIVE）試験であり、認知機能障害の予防における認知介入の有益な効果について最も強いエビデンスを提供した[282]（NCT00298558）。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4055506/

過去10年ほどの間に、ビタミンE、イチョウ葉、オメガ3脂肪酸などのサプリメントをアルツハイマー病予防に使用することが注目されるようになった。最近のシステマティックレビューに基づいて、MCIからアルツハイマー病への転換を予防する、またはMCIまたはアルツハイマー病患者の認知機能を改善する上でのビタミンEの有益な効果を示唆する証拠はない[283]。しかしながら、アルツハイマー病患者におけるビタミンEとメマンチン療法を併用した単一の研究からの結果は、ビタミンEがこれらの患者の機能低下を4年間の期間で1年あたり19%遅らせる可能性があることを示唆している[284, 285]（NCT00235716）。

EGb 761としても知られるイチョウ葉エキスの臨床試験では、アルツハイマー病予防に有益な効果は認められなかった。75歳以上の認知的に正常な被験者3069人とMCIの被験者482人を対象としたGEM（Ginkgo Evaluation of Memory）試験では、6年間の追跡調査の間、イチョウ葉は正常な加齢者やMCIの被験者の認知機能の低下を予防しなかったことが示された[286, 287]（NCT00010803）。GuidAgeと呼ばれる別の試験では、主観的な記憶の不定愁訴を持つ2854人の被験者グループに同じイチョウ葉エキスを5年間投与したところ、同じ結果が得られた[288]（NCT00276510）。

オメガ3脂肪酸は、最近のシステマティックレビューで指摘されているように、アルツハイマー病との複雑な関連性を持っており、11の観察研究のうち7つは肯定的な知見を持っていたが、4つの臨床試験ではいずれも認知症の予防や治療に有益な知見を持っていなかった[289]。オメガ3脂肪酸の有用性が示された臨床試験の例として、ドカサヘキサエン酸を用いた記憶改善試験（MIDAS）[290]（NCT00278135）がある。より大規模な臨床試験でオメガ3脂肪酸の効果を決定するためには、今後の研究が必要であり、アルツハイマー病予防のためのマルチモーダル介入の可能性がある。

最後に、以前に説明したように、血管および生活習慣の危険因子を標的としたマルチドメイン介入は、アルツハイマー病予防試験で試験されている。

• 1）集中的血管ケアによる認知症予防試験（PreDIVA)
• 2）認知機能障害と障害を予防するフィンランド老年者介入試験（FINGER;NCT01041989）[291]、
• 3）マルチドメインアルツハイマー予防試験（Multidomain Alzheimer Preventive Trial：MAPT)
• 4）アルツハイマー病のためのマルチモーダル予防試験（Multimodal Preventive trial for アルツハイマー病：MIND-アルツハイマー病MINI;NCT03249688）

である。これらの進行中の多施設共同試験は、国際的な共同研究と試験デザインの標準化の重要性を強調している。これらの試験は、治療法の組み合わせを検討する最初の無作為化対照試験であるため、アルツハイマー病臨床研究の中でもユニークなものとなっている。

アルツハイマー病治療薬開発の今後の方向性

アルツハイマー病の研究が進展するにつれ、基礎となるアルツハイマー病の病態に関する知識は、将来の医薬品開発の努力の指針となるであろう。過去20年ほどの間に、アミロイドが唯一の重要なステップではないかもしれないし、アルツハイマー病において標的とされる唯一の作用機序ではないかもしれないということがわかってきた。タウ修飾薬が開発されているだけでなく、表2にまとめられているように、この記事で取り上げた他の多くの薬剤が開発されており、がん、心血管、感染症治療の場合のような併用療法の扉を開いている[260]表2。

前臨床アルツハイマー病の診断を助けるためにバイオマーカーを利用することの重要性は、この分野でますます認識されてきている[292]。アルツハイマー病のバイオマーカーには、アミロイドやタウなどのアルツハイマー病の病理を反映する主要なタンパク質のほか、神経細胞の損傷のバイオマーカーや、疾患の発生と進行の間接的な証拠を提供する様々なイメージングモダリティによって検出された異常の局所的なパターンが含まれる[293, 294]。アルツハイマー病の臨床試験はバイオマーカーを組み込むことができるので、臨床試験のデザインにおいて介入の正確なタイミングを明らかにすることができ、また介入の対象となる患者のサブグループを決定し、転帰指標をモニターすることができる。例えば、タウPETイメージングは、現在注目されており、アルツハイマー病の前臨床段階をさらに洗練させるのに役立つだけでなく、アルツハイマー病予防試験における重要なアウトカム指標として機能する可能性がある。最終的な目標は、リスクのある人の認知症への転化や進行の確率を予測するために、複数のバイオマーカーを利用するアルゴリズムを開発することである[293]。

最近のいくつかのアルツハイマー病臨床試験の失敗は、アルツハイマー病がある時点まで進行すると、過剰な神経変性は不可逆的なものとなり、異常な神経ネットワークはアミロイド負荷や酸化ストレスの軽減だけでは修復できないことを実感させている。現在の努力は、疾患の初期段階でのアルツハイマー病予防にシフトしている[260, 295]。最近の抗アミロイドβ抗体BAN2401によるアルツハイマー病の進行を遅らせる有益な効果の報告は、病気を改善する治療を可能な限り早期に開始することの実現可能性を示唆している。この記事で議論されているように、神経保護、認知機能の強化、生活習慣の改善など、他の多くの予防策は、疾患プロセスの初期段階で介入を開始すれば、相乗的にアルツハイマー病の進行を遅らせることに貢献する可能性がある[296]。他の主要な焦点は、アルツハイマー病におけるマルチターゲット薬剤開発と薬剤の再配置である[43]。

結論

アルツハイマー病は複雑で多因子性の疾患であり、そのメカニズムはまだ十分に解明されていない。アミロイドβ中心の単一標的アプローチが成功しなかったことは、アルツハイマー病治療薬デザインのパラダイムをシフトさせる必要があることを示す説得力のある証拠である。アルツハイマー病の病態や進行に関する新たな知見が得られるにつれ、疾患の病態の異なる側面を一度に標的とする能力を持つ薬剤の開発や再利用が、アルツハイマー病治療において有望になってきている。また、アルツハイマー病における新規バイオマーカーやイメージングツールの開発は、この10年間で飛躍的に進歩した。しかし、これらのツールの臨床試験への応用はまだ十分に最適化されていない。いよいよ「ビッグデータ」の時代に突入している。リスクの早期スクリーニングと病態生理の発見に焦点を当てた患者中心のアプローチを活用することを目的とした「プレシジョン・メディシン」という概念がアルツハイマー病領域に導入されている。カスタマイズされたマルチターゲット戦略とバイオマーカー誘導戦略を用いることで、個々の患者さんの疾患特性に基づいた効果的かつ安全な予防治療を実現することができる。