Contents
A Review of Red Yeast Rice, a Traditional Fermented Food in Japan and East Asia
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33803982
オンライン公開 2021年3月15日
要旨
紅麹は、中国や韓国では古くからアルコール飲料や様々な発酵食品の製造に使われてきた。また、日本では18世紀から豆腐ようの製造に使われてきた。近年、コレステロール低下作用を持つモナコリンK（ロバスタチン）がモナスカス菌の一部の菌株から発見された。スタチンはコレステロール低下剤として世界的に使用されていることから、天然スタチンを含む加工食品は生活習慣病の一次予防素材として注目されている。近年、伝統的な固体発酵法による紅麹の大規模商業生産が可能となり、発酵過程ではスタチン以外にも天然色素として広がる様々なモナスカス色素（ポリケチド）をはじめとする様々な有用物質が生産されている。紅麹は薬用食品として多くの可能性を秘めている。本稿では、特に日本および東アジアにおける食品としての紅麹の歴史、その生産方法、利用法、薬理活性を持つ成分について述べる。次に、紅麹の脂質代謝および循環器系の改善における有益な効果のエビデンスと、機能性食品としての安全性について概説する。
キーワード：紅麹、モナスカス菌、固体発酵、モナコリン、スタチン、LDL-コレステロール、ポリケチド、色素、脂質代謝、心臓血管系
1. はじめに紅麹の概要、歴史、製造方法、利用法
1.1.麹と紅麹の歴史
世界各国にはそれぞれの伝統的な食文化があり、発酵の仕組みが異なる独自の醸造食品を持っている国も少なくない。発酵に麦芽や果汁を使う欧米諸国とは対照的に、東アジアや東南アジアでは、アスペルギルスなどの糸状菌で麹を作った米や豆を使って発酵食品を製造する。この地域は高温多湿の気候であるため、菌類が広く使われている。
麹は、米、小麦、大豆などの穀物を発酵させる食品用のカビを品種改良して作られる。味噌、醤油、酢、みりん、漬物、日本酒、蒸留酒はすべて、日本の食文化である「和食」の中心的役割を果たす様々な麹から作られている。
味噌、醤油、みりん、清酒の原料となる黄麹菌（A. oryzae）、泡盛の原料となる黒麹菌（A. awamori）、焼酎の原料となる黒麹菌または白麹菌（A. Kawachii）がある。モナスカス菌を使った紅麹（紅麹、紅麹、紅麹）は、台湾や中国では古くから豆腐の製造に使われており、日本でも豆腐ようの製造に使われている。
モナスカス菌は赤色色素を産生し、モナスカス菌で製造された麹は濃い赤色を呈する（図1）。この赤色色素は、日本では1950年代から工業的に使用されてきた。例えば、カニ風味かまぼこなどの水産練り製品や、ハム・ソーセージなどの食肉加工品に使用されてきた。最近では、パンやお菓子、甘酒などの飲料など、さまざまな食品に広く使われている。
図1 紅麹の外観
紅麹は、中国で古来より珍重されてきた漢方薬の代表的な書物である『本草綱目』（1596）に収載されている。コレステロール低下作用を持つロバスタチン（モナコリンK）は、モナスカス菌の有効成分として発見された[1,2,3]。ロバスタチンやその類似体などのスタチンは、血清コレステロール低下薬として世界中で使用されており、動脈硬化性疾患の第一選択薬として用いられている。スタチンの有益性および多面的作用に関するエビデンスが報告されており、今後さらなるエビデンスの蓄積が期待されている。紅麹にもロバスタチンが含まれており、現在は機能性食品として利用されているが、食生活の改善を通じて、メタボリックシンドロームやメタボリックドミノを軽減する生活習慣病予防に利用できる可能性がある。
本研究では、モナスカス菌について、その歴史、紅麹の製造方法、紅麹を使った食品、特徴的な成分、脂質代謝や循環器系を改善する潜在的な有益性の証拠、安全性について概説する。
1.2.モナスカス菌と紅麹
モナスカス菌は分類学上、ヘミアスコミセテスに分類され、アスペルギルスに似た子のう菌綱に属する糸状菌で、味噌、醤油、清酒などの製造に利用されている。これらのモナスカス菌は、赤い色素を生成することから紅麹菌（または紅麹菌）と呼ばれ、これまでに約20株が確認されている（表1）。モナスカス菌の多くは、1920年代後半から1930年代前半にかけて、中国、台湾、韓国で生産された紅麹および紅麹を用いた醸造食品・飲料から発見された[4]。日本の独立行政法人製品評価技術基盤機構（NITE）生物工学部生物資源センターには、約50株のモナスカス菌が保存されている（表2）[5]。
表1 代表的なモナスカス菌とその分離源
| ストレイン | 出典 |
|---|---|
| 紫斑病 | 紅麹、麹（中国語ではmiquzi）（中国、韓国、台湾） |
| アンカ | 紅麹（台湾）、紅牛麹 |
| ルベルス | 赤い老酒の製造工程で出る粕 |
| バークリ | 参鶏湯用麹 |
| アルビダス | 昌徳府（上海） |
| アラネオサス | 高粱の麹 |
| フリギノサス | 麹（中国・貴州省） |
| M・メジャー | 麹（中国・福州） |
| M. albidus var. | 麹（中国・福州） |
| ピロサス | 高粱麹（中国・奉天産） |
| ルブロパンクタス | 薬酒用粉末麹（韓国・仁川） |
| プビジェラス | 高粱麹（中国・遼陽市） |
| ルビノサス | 麹（広東省） |
| セロリュベスケンス | レッド・フニュ（香港） |
| 硝子体 | レッド・フニュ（香港） |
| M. kaoliang | 高粱麹（台湾） |
| ラバー | サイレージ、土、腐った果物など |
| M. paxi | 植物の枯れ枝や葉 |
表2 NITE生物資源センター（NBRC）に保存されている代表的なモナスカス菌
| ストレイン |
|---|
| M. anka中澤ら NBRC 4478 |
| M. パープレウス・ウェントNBRC 4513 |
| M. anka中澤・佐藤（長谷川） NBRC 6540 |
| M. メジャー・サトー NBRC 4485 |
| M. rubervan Tieghem NBRC 4492 |
| M. pubigerusサトウ NBRC 4521 |
| M. araneosusサトウ NBRC 4482 |
| M. rubiginosusサトウ NBRC 4484 |
| M. ankavar.rubellusサトウ NBRC 5965 |
| M. rubervan Tieghem（宇田川聡） NBRC 9203 |
| M. pilosusSato (FAT) NBRC 4520 |
| M. fuliginosusサトウ NBRC 4483 |
| M. pilosusサトウ NBRC 4480 |
| M. paxiiリンゲルスハイム NBRC 8201 |
| M. vitreusサトウ NBRC 4532 |
| M. vitreusSato (J. Nicot) NBRC 7537 |
| M. albidusサトウ NBRC 4489 |
| M. ankavar.rubellusSato (H. Iizuka) NBRC 6085 |
| M. serorubescensサトウ NBRC 4487 |
| M. albidusvarglaberサトウ NBRC 4486 |
| M. serorubescensSato (FAT) NBRC 4525 |
1.3.紅麹の製造
紅麹は、1329年に段武が著した漢方書『日用本草』に血行を良くする漢方料理として記載されている。紅麹は丹菊（たんぎく）とも呼ばれ、その製法は17世紀に中国で宋英が著した『工農藝大要』（天宮開悟）に記載されている（図2）[4,6]。簡単に説明すると、7日間水に浸した後、精米した米を蒸し、紹興酒の搾りかすを種菌として加え、瓦室で約1週間培養する。興味深いことに、この方法は日本の黄麹の製造方法とよく似ている。モナスカス菌（紅麹菌）は増殖力が弱く、紅麹の製造には約1週間を要するが、黄麹の製造は2日で済む。長期間の培養は雑菌汚染の可能性が高くなるため、各製造工程を清潔に保ち、無菌培養した紅麹を種菌として使用する。
図2 『天宮凱風』に記載されている紅麹の製造方法
モナスカス菌を植え付けた米を複数の竹製トレイに分け、棚に置いて空気の循環をよくする。培養中の空気は重要な要素である。棚を置く部屋は広く、天井が高くなければならない。また、午後の日差しを避けるために南向きでなければならず、温度も管理しなければならない。菌を植え付けた米は、2時間ごとに3回上下させる
紅麹そのものは、中国や台湾では古くから食品、特に食肉の着色料として使用されてきた。紅麹から抽出・分離された紅色色素は、1945年以来、工業的規模で天然色素として生産されてきた。合成紅色顔料の発がん性が発見されて以来、モナスカス菌が作る天然顔料（紅麹色素）の消費が増加している。
紅麹関連食品の伝統的な製造方法は、上述の固体培養法であったが、現在では、紅麹から抽出・濃縮という簡単な工程を経て、通気攪拌培養法（液体培養法）で増殖させた色素が工業的に生産されている（図3）[7]。
図3 紅麹の固体／液体培養法
1.4.紅麹を使った醸造食品
紅麹は、中国や台湾でアンコウや豆腐の原料として、また食品の着色料や食肉の保存料として広く使われてきた。
赤い老酒（中国のアルコール飲料）の製造技術は、中国のフィジー省で生まれ、約200年前に台湾に伝わった。お祭りや結婚式で親しまれている現在の台湾の赤いアルコール飲料「本ルーチュウ」の起源と言われている[4]。
ふにゅう、またはにゅうふとも呼ばれる豆腐は、豆餅に繁殖したカビを塩漬けにし、清酒に漬けて熟成させた風味食品である[8,9]。紅麹を使った発酵豆腐は紅鮒と呼ばれることが多く、約1500年前の中国が発祥の地と言われている。紅麹は現在、江蘇省、浙江省、四川省、香港、台湾で生産されている。
東アジアの醸造食品は、いつの間にか日本に伝わった。豆腐よう（図4）は沖縄の発酵食品で、中国や台湾の赤フンユに似ている。1832年に編纂された食用植物に関する書物『沖縄の食用植物』（行前本草）によると、豆腐ようは「香りがよく、甘くておいしい食品で、消化機能を改善し、さまざまな病気の治療に効果がある」として日本に伝わった[4]。1800年代には栄養食やおかずとして珍重されていた。現在、豆腐ようは熟成酒や泡盛を使った新しい製法で作られている。
図4 沖縄で代々受け継がれてきた食べ物、豆腐よう
フンユは中国で1000年以上前から食べられている。日本では、紅麹で作られた味噌を使って調理される。1985年、伝統的な方法で醸造された味噌にモンサス菌が使用され、それ以来使用されている[10]。
沖縄では18世紀からアンチュが生産されており、文献や製品リストが残されている[11]。中国では古くから、モナスカス菌を繁殖させた麹を用いて生産されていた。1850年から1900年の間、赤飯と笹の葉で包んだ蒸し赤飯は沖縄の伝統的な食べ物であったと言われている[12]。中国では、1751年に出版された『本草綱目』という書物に、紅餅の調理法として、米に紅麹を混ぜて蒸し、できた紅餅を食用に供することが記載されている。赤飯は、米粒を紅麹と混ぜてから蒸して作る。紅餅は、酒に浸した紅麹をあらかじめ潰して混ぜておく。上記の紅麹色素は、魚肉練り製品（カニ風味かまぼこを含む）、ジャム、トマトケチャップ、あんこ、タコ煮、イクラ、ハム・ソーセージなどの食肉加工品に使用されている。また、紅麹色素はパン、米菓などの菓子類、甘酒などの飲料の着色料として使用されており、アジアやヨーロッパでは食品の色素としても広く使用されている[6,13]。
2. モナスカス菌が生産するポリケチドとその他の代謝産物
2.1.紅麹で同定されたポリケチド類
『天宮凱武』には、魚肉について「一般に腐敗しやすいが、紅麹を表面に塗ることによって、高温条件下でも品質を保つことができる」。この記述から、紅麹には殺菌・静菌作用があり、細菌汚染による魚肉の劣化を防ぐことができる（他のメカニズムでハエの発生を防ぐこともできる）。紅麹を食品の保存に使う習慣は現在でも使われており、台湾では豚肉や鶏肉の保存によく使われている。最近の研究では、M. purpureusがBacillus属、Streptococcus属、Pseudomonas属に対して抗菌活性を持つ物質を生成することが実証されている。これらの物質の一部は色素であると考えられている。1590年に李時珍によって書かれた。”本草綱目”(Compendium Materia Medica, vol.25)には、紅麹の多くの薬効が記載されており、その中には、紅麹は血液循環を改善し、消化を助け、脾臓の機能を活性化し、下痢を治し、打ち身や怪我を治し、血液の健康を増進し、出産直後の女性を瘀血から守ることが含まれている。
紅麹色素（ポリケチド）はアザフィロン系色素と呼ばれ、モナシン、アンカフラビン、モナシノール（黄色色素）、ルブロプンクタミン、モナスコルブラミン（紫色色素）、ルブロプンクタチン、モナスコルブリン（赤色色素）が単離・同定されている（図5）[4,7,14]。さらに、紅麹がモナスクミン酸やγ-アミノ酪酸（GABA）などのポリケチド誘導体を生成することも報告されている[15,16,17]。[15,16,17].モナスカス色素には抗菌作用や抗がん作用が、GABAには血圧調整作用があることが知られている[18,19,20]。また、発酵させた米ぬかにモナスカスを加えると、フェノール酸が増加し、抗酸化活性が高まることも報告されている[21,22]。さらに、紅麹に含まれる成分として、有機酸、アミノ酸、ステロール、デカリン化合物誘導体、フラボノイド、リグナン、クマリン、テルペノイド、多糖類が報告されている[23]。
図5 モナスカス菌が生産する主な色素（ポリケチドまたはアザフィロン色素）
コレステロール合成の強力な阻害剤であるモナコリンK（ロバスタチン）は、1979年に遠藤らによってモナスカスの菌株から発見された[1,2,3,24]。その後、モナコリンKと類似した構造を持つ活性物質が他にも見つかっている（図6）[25,26]。モナコリンは、溶液の条件、特にpHによって、酸型とラクトン型の2つの形態を持つ（図7）[27]。
図6 モナスカス菌が生産するモナコリン（ポリケチド）
図7 モナコリンKのラクトン型と酸型
2.2.従来の固体発酵における代表的なポリケチドを含む代謝産物の生産
遠藤らもまた、天然のスタチンを含み、日本人が好んで食している紅麹について研究した。彼らは様々な紅麹の色、味、香りを調べた。近年、モナコリンKを効率的に生産するためのモナスカス菌株の育種や生産条件に関する多くの試みが報告されている[28]。開発された紅麹は、伝統的な固体発酵法を用いて生産された[7]。
M. pilosusは日本では健康食品としてよく利用されているが、その生育過程における代謝産物含量の変化を調べた。蒸気滅菌した米にM. pilosusNITE BP-412を接種し、含水率が42%に達した時点で固体培養を開始した。最初の4日間は30℃、残りの期間は22℃で培養し、代謝産物含量の変化を分析した。43日間の紅麹の外観変化を図8に示すが、白色から赤色に徐々に変化していることがわかる。発酵中の紅麹中のモナコリンK含量の変化を測定した：ラクトン型と酸型の含有量は時間依存的に増加した（図9）。紅麹中の3種類のアザフィロン系色素（モナシン、モナシノール、ルブロプンクタミン）の含量を測定した：モナシン含量は培養開始から20日後にピークに達した。モナシノールは培養開始から30日後にピークに達し、ルブロプンクサミンは培養開始から約10日後に増加し始め、約30日後にピークに達した。すべての色素はピーク後、停滞した（図10）。紅麹中の2種類のアミノ酸（GABAとモナスクミン酸）の発酵中の含量の経時変化も調べた。GABA含量は20日目頃をピークに増加し、その後徐々に減少した。モナスクミン酸含量も増加し、20日目にピークを迎え、その後はプラトーとなった（図11）。
図8 発酵中に赤くなる紅麹の外観の時間的変化
図9 発酵中の紅麹中のモナコリンKのラクトン型および酸型の含量の経時変化（韓国食品医薬品安全庁（KFDA）が指定した方法で定量）[29]
図10 紅麹中の3種類のアザフィロン色素の発酵中の時間変化
図11
液体クロマトグラフィー質量分析法（LC-MS）で定量した、紅麹発酵中の2種類のアミノ酸（GABAとモナスクミン酸）含量の時間変化[16,17]。
その結果、M. pilosusは外敵と戦うために、生育前半では抗菌活性を持つモナスクミン酸を、生育後半ではコレステロール合成阻害活性を持つモナコリンKを利用していたことが示唆された。GABAは、栄養が不足する生育後半に窒素源として利用される可能性があるが、生育後半の中盤に減少することから、GABAは主に外敵との戦いに利用されたものと考えられる。これらの知見から、従来の固体発酵法をさらに改良することで、紅麹生産に有用な素材が開発されることが期待される。
3. 紅麹の有効性：紅麹の機能性成分と脂質代謝・循環系への生理作用
3.1.モナコリンとそのコレステロール低下作用
モナコリンは、肝コレステロール合成を制御する重要な酵素である3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA（HMG-CoA）還元酵素の阻害剤であり、強力な血清コレステロール低下作用を示す（図12）。
図12 コレステロールの生合成経路と紅麹の作用
ロバスタチンおよびその類縁化合物（誘導体を含む）は、1987年より国内外の製薬会社により医薬品として使用されている。スタチンはHMG-CoA還元酵素を阻害し、肝コレステロール生合成を低下させ、肝LDL受容体の発現を上昇させてコレステロールの恒常性を維持し、LDL-コレステロールの肝臓への取り込みを促進して血中コレステロール値を低下させる[31,32,33]。LDL-コレステロールは粥腫形成に関与し、動脈硬化を引き起こすため、悪玉コレステロールとして知られている。スタチンは優れたLDL-コレステロール低下作用を有するため、高コレステロール血症患者の第一選択薬として使用されており、スタチンに関する世界規模の大規模臨床試験がいくつか実施されている。これらの臨床試験では、心筋梗塞や脳梗塞などの心血管系疾患に対する有効性だけでなく、骨折予防作用など様々な作用が確認されている。冠動脈疾患に対する一次予防効果および二次予防効果を評価した臨床試験において、スタチンは心血管イベントを25～30%予防しており、スタチンが心血管疾患患者にとって必須の医薬品であることを示している[34,35]。近年、スタチンが血管内皮機能の回復作用や抗炎症作用などの多面的効果を示すことが報告されており、様々な疾患に対する治療効果や予防効果に関するエビデンスの蓄積が期待されている[36,37]。
日本では、セクション2.2で述べた伝統的な固体発酵法で製造された紅麹を含む加工食品についても臨床研究が行われている[38,39,40]。
血漿中のLDL-コレステロール値が120mg/dL以上の健常人ボランティアにおいて、固体発酵により製造された紅麹100mgまたは200mgを含む加工食品を長期間摂取させたところ、摂取開始後2～8週間における血漿中のLDL-コレステロール値および総コレステロール値は、プラセボを摂取したボランティアと比較して有意に低下した。低下した値は、紅麹の摂取終了後には初期値に戻った。HDL-コレステロール値、トリグリセリド値および安全性評価項目については、3群間で有意差は認められなかった（図13）[38]。また、NCEPパネルによる1カ月の食事療法で改善しなかった高脂血症患者において、紅麹を含む加工食品を1g/日反復摂取することで、総コレステロール値とLDL-コレステロール値が約10%有意に低下した[40]。ヨーロッパにおける臨床試験の報告でも、3～10mgのモナコリンKを含む紅麹の摂取により、高コレステロール血症が有意に改善したことが示されている[41,42]。
図13
血漿コレステロール値が120mg/dL以上の健常ボランティアにおける固体発酵法で製造された紅麹の摂取効果。各棒は平均値±標準偏差を示す。*:摂取開始時からの有意差（p＜0.05、paired ANOVA）。#プラセボ群との有意差（p＜0.05、Bonferroniによる多重比較）
最近、我々は雄性SDラット（7週齢）に精製モナコリンK（ラクトン体、純度99%）と固体発酵により製造された紅麹を経口投与した後の血中モナコリンKの薬物動態を比較した。血漿中のモナコリンKのほとんどは酸の形で検出された：モナコリンK投与群と紅麹投与群の両方で。驚くべきことに、投与4時間後の血漿中モナコリンK濃度の最大値（C max）および曲線下面積（AUC）は、紅麹投与群の方が精製モナコリンK投与群よりも数倍高かった（図14、表3）。これらの結果から、紅麹にはモナコリンKの血中吸収を促進する成分が含まれていることが示唆された。紅麹の薬効はモナコリンK単独の薬効とは異なると考えられる。さらに、最近の実験では、モナコリンL、モナシノール、モナスコジロンにもHMG-CoA還元酵素活性があることがわかっている。紅麹には様々な成分が含まれているので、相乗効果が期待される。
図14
雄性SDラット（7週齢）に精製モナコリンKまたは紅麹（40 mg/kgモナコリンKまたは40 mg/kgモナコリンKと等価量の紅麹）を単回投与した後のモナコリンKのラクトン型および酸型の血漿中濃度。各バーは平均値±標準偏差を示し、参考法[43]に従って定量した。
表3
精製モナコリンKまたは紅麹（40 mg/kgモナコリンKまたは40 mg/kgモナコリンKに相当する量の紅麹）を単回投与した後の血漿中におけるモナコリンKのラクトン型および酸型の薬物動態パラメータ。ピーク分析は、参照法[44]に従って実施した。
| モナコリンKラクトンのPKパラメータ | モナコリンKヒドロキシ酸のPKパラメータ | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| モナコリンK経営グループ | モナコリンK経営グループ | ||||||||||
| PKパラメータ | 101 | 102 | 103 | 平均 | S. D. | PKパラメータ | 101 | 102 | 103 | 平均 | S. D. |
| t1/2(h) /td> | ノースカロライナ州 | ノースカロライナ州 | ノースカロライナ州 | – | – | t1/2(h) /td> | 2.7 | 1.7 | ノースカロライナ州 | 2.2 | – |
| Tmax(h) /td> | 1.0 | 1.0 | ノースカロライナ州 | 1.0 | – | Tmax(h) /td> | 1.0 | 1.0 | 2.0 | 1.3 | 0.6 |
| Cmax(ng/mL) | 3.11 | 1.85 | ノースカロライナ州 | 2.48 | – | Cmax(ng/mL) | 72.6 | 113 | 55.5 | 80.4 | 29.5 |
| AUC0-4h(ng-h/mL) | 3.11 | 1.85 | ノースカロライナ州 | 2.48 | – | AUC0-4h(ng-h/mL) | 143 | 274 | 153 | 190 | 73 |
| 紅麹投与群 | 紅麹投与群 | ||||||||||
| PKパラメータ | 201 | 202 | 203 | 平均 | S. D. | PKパラメータ | 201 | 202 | 203 | 平均 | S. D. |
| t1/2(h) /td> | ノースカロライナ州 | ノースカロライナ州 | ノースカロライナ州 | – | – | t1/2(h) /td> | 1.4 | 1.1 | 0.98 | 1.1 | 0.2 |
| Tmax(h) /td> | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 0.0 | Tmax(h) /td> | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 0.0 |
| Cmax(ng/mL) | 4.32 | 4.03 | 3.54 | 3.96 | 0.39 | Cmax(ng/mL) | 254 | 349 | 406 | 336 | 77 |
| AUC0-4h(ng-h/mL) | 7.20 | 5.22 | 6.46 | 6.29 | 1.00 | AUC0-4h(ng-h/mL) | 457 | 470 | 632 | 520 | 98 |
| S. D：標準偏差 | |||||||||||
3.2.紅麹の血中胆汁および高脂血症による粘度上昇に対する改善効果
一般に、高脂肪食や高コレステロール食を摂り続けると高脂血症になり、血液中にリポ蛋白を主成分とする白濁物質であるチャイルが発生する。チャイル血症は循環器疾患の危険因子とされており、その抑制はリスク低減のために重要であると考えられている。最近われわれは、雄の日本白色ウサギ（10-12週齢）に0.25%のコレステロールを含む餌を2週間与え、胆汁酸血症を起こさせる実験を行った。その後、粉末紅麹を3週間経口投与する紅麹投与群と無投与群に割り付けた。両群から血液サンプルを採取し、血漿生化学検査と血漿濁度の測定を行った。巨視的観察では、紅麹投与群は非投与群に比べて血漿濁度が低く、生化学的分析では、紅麹投与群は非投与群に比べて光線伝染率が統計学的に有意に上昇し（図15）、血漿総コレステロール値が低下した。
図15
高コレステロール食を与えた雄性日本白色ウサギ（10-12週齢）の紅麹処理群（2週間）と無処理群との血漿伝染率の差。紅麹処理群では濁りが減少していることがわかる。各バーは平均±標準偏差を示す。有意差はスチューデントのt検定で検定した。血漿の濁りは、吸光度計を用いて波長660 nmにおける伝染率を測定することにより評価した。
また、高脂血症がリポ蛋白の代謝異常や血漿粘度の上昇を引き起こし、心疾患や脳血管疾患のリスクを上昇させることも報告されている[45,46,47]。抗高脂血症薬であるロバスタチンやエゼチミブは血漿粘度を低下させることが報告されている[48,49]。本研究では、高脂血症モデル動物として雄性日本白色ウサギ（14週齢）にコレステロール0.25%含有飼料（HC飼料）を3カ月間給与した。3カ月の飼育期間中、対照群にはHC飼料のみを、紅麹投与群にはHC飼料に紅麹を500 mg/kg体重で給与した。摂食期間中に行われた血液生化学分析では、血漿の濁度、粘度、リポ蛋白のコレステロール含量が測定された。血漿濁度は改善され、総コレステロールおよびLDL-コレステロール血漿中濃度は、対照群と比較して、実験期間の1～3カ月目に紅麹投与群で低下した。さらに、投与開始から3カ月後においても、紅麹投与群では対照群と比較して、リポ蛋白中の低比重コレステロール含量および血漿粘度が低下していた（図16）。特に、カイロミクロンとVLDL中のコレステロール含量は有意に低下した（図17）。これらの結果は、紅麹に含まれる成分が、VLDLの放出とカイロミクロンのクリアランスを減少させることにより、大（低）密度リポ蛋白の含量を減少させ、血漿粘度の上昇を抑制したことを示している。
図16
高コレステロール血症モデルウサギにおける対照群と紅麹投与群の血漿粘度の経時変化。各バーは平均±標準偏差を示す。コントロール群と紅麹投与群間の有意差はStudent’st-testで検定した（#:p< 0.05, ##:p< 0.01）。血漿粘度は、参照法[50]に従ってプレート・コーン粘度計を用いて測定した。
図17
高コレステロール血症モデルウサギの紅麹処理群および対照群から得られた血漿中低比重リポ蛋白（カイロミクロン-コレステロールおよびVLDL-コレステロール）中のコレステロール含量の時間変化。各バーは平均±標準偏差を示す。コントロール群と紅麹群との間の有意差はStudent’st-testで検定した（##:p< 0.01）。血漿リポ蛋白コレステロールは、参考法[51]に従って定量した。
紅麹は、アテローム形成を抑制することにより、高脂血症に伴う血管疾患を予防したり、これらの疾患のリスクを低減したりする可能性があり、また、血漿胆汁の主成分であるリポタンパク質であるカイロミクロンやVLDLのレベルを低下させることにより、血液流動性を改善する可能性がある。
3.3.紅麹に含まれる成分の循環器系疾患リスク軽減に対する有望な効果
上に示したエビデンスは、紅麹が高脂血症に伴う血管疾患のリスクを軽減する可能性を示唆している。しかし、紅麹にはスタチンや循環器系に有効な他のさまざまな成分も含まれている。表4は、モナコリンK（ロバスタチン）の心疾患を含む循環系疾患に対する潜在的効果をまとめたものである。動脈硬化におけるアテローム形成を抑制するHMG-CoA還元酵素阻害活性[52,53,54]、血液循環の改善作用[55,56]、心血管系の恒常性とNO合成酵素-NO経路において極めて重要な役割を果たす一酸化窒素（NO）産生に対する多面的作用[57,58,59]など、スタチンの好ましい作用については多くの証拠が報告されている。アテローム性シグナル伝達カスケード[60]に対するロバスタチンの効果も報告されている[61,62,63]。また、紅麹抽出物についても、高コレステロール食摂取による動脈硬化モデルラットにおいて、構成的NO合成酵素発現のアップレギュレーション、血漿中の一酸化窒素濃度の上昇、異常な血液レオロジーの改善など、同様の良好な報告がある[64]。これらの効果は、循環器疾患の予防や血液循環の改善に有益であると考えられている。
表4 モナコリンK（ロバスタチン）の循環系および関連領域への作用
| 評価対象 | 研究対象または研究材料 | モナコリンKの効果 | 参照 |
|---|---|---|---|
| アテローム形成 | 高脂肪食を与えたウサギ | 大動脈と肺動脈のプラーク数の減少 | [52] |
| 高コレステロール血症の患者 | 血小板凝集、マクロファージ泡沫細胞形成およびLDL酸化の抑制 | [53] | |
| ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVECs） | CRPによるNF-KB活性化の抑制 | [54] | |
| 血液循環 | 高血圧モデルマウス | 腎血流量の増加 | [55] |
| 実験動物を用いたいくつかの研究 | 脳血流増加と脳血管運動反応 | [56] | |
| NOSシグナル伝達経路 | 心筋細胞 | IL-1による亜硝酸塩産生の増加（Rho阻害を介したNOS発現およびNO産生の増加） | [61] |
| 扁平上皮がん細胞 | Rhoファミリータンパク質の発現誘導 | [62] | |
| ラット骨髄由来間葉系幹細胞 | AI3K/Akt経路およびMEK 1/2経路の活性化（リン酸化 | [63] |
スタチン以外で紅麹に有効であることが知られている成分には、GABAがあり、GABAはシナプス前GABA受容体を介した交感神経伝達物質の放出抑制作用により、アドレナリン作動性血管収縮を抑制して血圧降下作用を発揮する[65,66]。さらに、GABAは腎臓からのナトリウム排泄を促進し、血圧上昇を抑制する[67,68]。
酸化ストレスもまた、動脈硬化に関連した治療標的であると考えられている。活性酸素はNOを不活性化すると同時に血管内皮細胞を傷害し、NO産生を低下させる。また、血漿LDLがヒドロキシラジカルなどにより血管内皮細胞のNOS活性を抑制することで、NO産生を低下させ、動脈硬化を促進することも示唆されている。[69,70].ロバスタチンはLDLの酸化を抑制することにより、高脂血症における血管内皮機能（血管収縮反応）を改善し、特に抗酸化剤の併用によりその機能を著しく改善することができる[64,71]。紅麹色素にも抗酸化活性が報告されている[72,73]：モナシンおよびアンカフラビンは、LDL-コレステロールの酸化を抑制した[74]。さらに、以前の臨床研究では、紅麹抽出物が酸化ストレスの指標である酸化LDLの血漿レベルとリポタンパク質関連ホスホリパーゼA2活性を低下させたことが報告されている[75]。玄米、黒米、赤米から作られた紅麹もまた、NO産生を増加させて血管内皮機能を改善することが示されている[76]。
モナシンおよびアンカフラビンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）、例えばPPARαのアゴニストとして作用することが報告されている[77]。糖質、脂質、エネルギーの代謝に関与するPPARは、肥満や動脈硬化などの生活習慣病の発症にも深く関与している。PPARαアゴニスト（フィブラート）は、抗高脂血症薬として臨床的に使用されている。
血管機能は、NOの増加、酸化ストレスの抑制、高血圧、肥満などによって改善することができる。[78,79,80].紅麹に含まれるモナコリンK（ロバスタチン）、GABA、紅麹色素（アザフィロン色素）などの成分が、動脈硬化などの循環器系疾患のリスクを低下させる相乗効果や相加効果を発揮することが期待される（図18）。
図18 紅麹とその成分が循環系に及ぼす影響
4. 紅麹の安全性
モナスカス菌を用いた伝統的な固体発酵によって適切に生産された紅麹は、アジアの食卓で長い歴史を持つだけでなく、紅麹メーカーが変異原性試験、急性毒性試験、慢性毒性試験など、さまざまな試験で安全性の確保に努めてきたことから、食品として安全であると考えられている。先の臨床試験で使用された紅麹加工食品は、日本では20年以上前から市販されており、安全性の面で問題となった症例は報告されていない。また、モナスカス菌を用いて工業的に生産された紅麹色素は食品添加物として認可されているため、その安全性は法的基準に基づく各種毒性試験により制度的に担保されている[7]。
モナスカス菌のうち、M. pilosus、M. ruber、M. purpureusは、それぞれ日本、台湾、中国で主に食用にされている。M. purpureusとM. ruberの一部の菌株では、腎毒性の原因となるマイコトキシンであるシトリニンをコードする遺伝子が機能していることが報告されている[81,82]。我々は最近、次世代シークエンサーを用いてこれら3株の全ゲノム解析を行い、M.pilosusがシトリニンを生成できないことを明らかにした[83]。この発見は、商業的に使用されている3つのモナスカス菌のうち、M. pilosusだけがマイコトキシンであるシトリニンを生成しないことを示している。従って、紅麹はその長い歴史と最近の研究結果から、適切に調理され使用される限り、安全な素材であるといえる。
5. 結論
段落1では、紅麹が東アジアで約1500年前から薬用食品として珍重され、近年は食品や色素として広く利用されていることを紹介した。第2項では、紅麹の代謝産物、主にポリケチド化合物について紹介した。これらの成分はモナスカスの種類や培養・製造方法によって異なるが、現在でも伝統的な固体発酵によって製造された紅麹は健康食品素材として広く利用されており、固体発酵過程における代表的な成分の量の変化を示した。今後、安全な古代製法で、より有益な成分バランスを持つ紅麹素材の開発が期待される。
セクション3では、主に紅麹の脂質代謝および循環系に対する有用性に関する知見を紹介した。セクション3.1およびセクション3.2で述べた動物実験のデータから、モナコリンKに加え、紅麹の他の構成成分が脂質代謝を改善する可能性が示唆された。しかし、LDL-コレステロール低下作用以外の効果が紅麹成分単独によるものなのか、モナコリンKと紅麹成分の組み合わせによるものなのかをより詳細に明らかにするために、より適切な対照を用いた実験を行うことが今後の課題である。また、3.3節で代表的な成分としてスタチン、色素、GABAの循環系への作用の知見を紹介したが、紅麹に含まれると報告されているステロール、デカリン化合物、その誘導体、フラボノイド、リグナン、クマリン、テルペノイド、ポリサッカライド、フェノール酸など様々な成分の関与については不明である[23]。紅麹の各成分間の関係のさらなる解明が期待される。
ここでは、モナコリンK（ロバスタチン）の代表的な脂質代謝と循環系への作用を紹介したが、最近の報告では、モナコリンKが神経疾患やがんなどの治療にも有用であることが示されており、これらの研究も脚光を浴びている[84]。さらに、紅麹については、抗がん効果、神経保護効果、肝臓保護効果、骨粗しょう症改善効果、抗糖尿病効果、抗肥満効果、抗疲労効果、抗炎症効果など、さまざまな機能性が報告されている[23]。これらの作用には、モナコリンK以外にも様々な成分が複合的に関与していることが示唆されている。今後、エビデンスが蓄積され、生活習慣病の予防にとどまらず、幅広く生活の質の向上に役立つことが期待される。
結論として、紅麹は生活習慣病の予防に加え、健康の維持・増進に役立つ機能性食品素材として有望である。食品素材として、高い薬効、多様な機能性、安全性を有している。今後、新たな価値の解明が期待される。
謝辞
実験、討論、文献情報の提供にご協力いただいた金容洙氏、立木健介氏、為定誠氏、牧野拓也氏、小関祐樹氏に感謝する。また、薬物動態解析の実施にご協力いただいた鎌倉テクノサイエンス株式会社の吉川田鶴氏、血漿粘度実験の実施にご協力いただいた関西大学基礎工学部機械工学科の田治川勉氏、リポ蛋白の解析にご協力いただいたスカイライトバイオテック株式会社に感謝する。著者らは、本論文の作成において利益相反はないと報告している。本研究は、公的、営利、非営利を問わず、いかなる助成機関からも特定の助成を受けていない。
資金調達
この研究は外部資金援助を受けていない。
利益相反
著者は利益相反がないことを宣言している。本総説の執筆に資金提供団体は関与していない。