下部尿路機能障害と認知症の関係
Relationship between Lower Urinary Tract Dysfunction and Dementia

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7521953/

Dement Neurocogn Disord. 2020 Sep; 19(3): 77-85.

2020年9月17日オンライン公開

要旨

下部尿路機能障害（LUTD）は、認知症患者に共通する健康上の課題であり、罹患率および社会経済的負担が大きい。下部尿路症状、日常生活動作の制限、QOLの低下をもたらすことが多い。いくつかの下部尿路機能の中でも、尿失禁（UI）は認知症後期における最も顕著な貯蔵症状である。認知症患者における尿失禁は、認知機能障害だけでなく、起立性調節障害などの泌尿器系の障害にも起因している。

認知症患者における尿路結石症の管理は、認知状態、機能障害、併存疾患、ポリファーマシー、泌尿器科疾患など複数の要因に基づいて行われる。これらの患者の尿路結石に対しては、介護者のサポートのもとで行動療法を行うことが適切な治療戦略となる。行動療法に抵抗性のある患者には薬物療法を考慮することができるが、行動療法と併用することでより効果的となる。

抗ムスカリン薬とβ3受容体作動薬であるミラベグロンは、LUTに関わる蓄尿症状の管理に有効である。しかし、高齢者では抗コリン作用の副作用が懸念され、特に抗ムスカリン薬の長期使用で認知障害を悪化させる危険性がある。認知症における下部尿路機能障害の適切な認識と治療は、これらの患者のQOLを向上させることができる。

キーワード：膀胱、下部尿路症状、尿失禁、認知症、過活動膀胱、過活動膀胱、低活動膀胱

はじめに

平均寿命の延長に伴い、高齢者人口が急速に増加している。また、加齢に伴う代表的な疾患である認知症の有病率も急速に増加している。認知症の患者では、高齢化に伴い増加する下部尿路症状（LUTS）の一つである尿失禁に悩まされることが少なくない。尿失禁は認知症患者のQOLに影響を及ぼし、医学的罹患、自尊心の低下、介護施設への早期入所、家族や介護者のストレス、そして多大な経済的負担をもたらすと言われている1。

神経因性下部尿路機能障害（LUTD）とは、臨床的に確認された関連する神経疾患による膀胱及び尿道の機能異常を指す。2 下部尿路機能障害は下部尿路症状の原因となり、症状の重症度や尿路機能障害が健康に及ぼす幅広い影響から、幅広い下部尿路症状の主要サブグループである2、3 正常な膀胱排尿周期は、貯蔵と排泄という2相から構成されている。貯留期には、膀胱は受動的に尿で満たされ、排尿期は膀胱の起立筋を収縮させることにより行われる。貯蔵期には、膀胱への求心性信号が脳幹、特に尿道周囲灰白にある特定の閾値を超えるまで強度が増加する。4 膀胱が完全に空になると、蓄尿が再開される。

下部尿路機能障害は蓄尿と排尿のいずれにも関与する可能性がある。蓄尿症状には頻尿、尿意切迫、夜間頻尿、尿失禁などがあり、排尿症状には弱い尿流、躊躇、緊張、二重排泄、不完全な排尿感、尿閉などがある。特に、皮質下白質、脳幹、脊髄白質の病変は、尿路機能を制御する神経ネットワークに影響を与え、神経原性十字靭帯過活動（DO）を引き起こす5。

認知症患者における尿路結石の特徴

尿失禁

国際大陸学会によると、尿失禁は「不随意の尿量減少を訴えるもの」と定義されている7。また、原因により、切迫性、ストレス性、溢流性の3つのタイプに分類される。切迫症状を伴う切迫性尿失禁は、高齢者に比較的多くみられる。8 切迫性尿失禁はDOと密接な関係があり、大脳の接続経路の損傷や棘球脊髄性排尿反射を抑制する皮質下制御回路の機能障害によって起こる4。

神経変性疾患のうち、パーキンソン病やレビー小体型認知症では、黒質ドパミン系の神経変性により排尿反射が抑制され、排尿障害を引き起こすといわれている9。 しかし、アルツハイマー病では、前頭葉内側のMeynert基底核のCh4細胞群に由来するコリン作動性経路の病変が排尿障害を引き起こすことから、皮質のコリン作動性ニューロンが排尿反射の抑制的役割を担っていると考えられている8,10。DOはDLB患者の92％、AD患者の40％に認められ、尿失禁の主要な原因となり得る。9 しかし、血管性認知症患者では、脳の損傷部位により様々な尿失禁の様相を示す1。

LUTに起因しない尿失禁は、機能的失禁を特徴とし、認知活動の低下や十分な試行回数の不足により、時間内にトイレに到達することができない場合に起こる。認知症患者では、トイレへのアクセス困難、異常な身体活動、心理的要因が既存の尿失禁を悪化させる可能性がある。機能性尿失禁は、特に血管性認知症、DLB、正常圧水頭症、前頭側頭型認知症では比較的早期に発生するが、ADや認知症を伴うPDでは、かなり病状が進行してから機能性尿失禁が発生する9,11,12。

過活動膀胱

変性神経疾患の中でも、十字膀胱機能低下症（DU）は、PD、多系統萎縮症（MSA）、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群で典型的に認められる。13 DU患者では、膀胱がいっぱいになったときの感覚が低下し、不十分な十字収縮のために排尿時間が長くなることがある13。PD患者では、最も顕著な下部尿路機能障害はDOであり、その割合は疾患の重症度とは無関係であった6。したがって、黒質のドパミン神経細胞の変性がDOを促進する可能性がある。MSAや自律神経障害では、神経細胞の直接的な損傷により排出神経が障害され、その結果、神経筋の活性化が低下し、起立筋収縮の欠如や低下として現れる可能性がある13。

認知症患者における下部尿路機能障害の有病率

認知症における尿失禁の有病率に関する研究のほとんどは、患者と介護者の両方からの報告に基づいている。10 これらの研究における尿失禁の有病率は、認知症患者の11％から93％とかなり幅があり、これは患者の選択の違いに起因すると思われる1,10。韓国のデータによると、Na ら 15 は、AD 患者の有病率は 24.8%で、最も一般的な 2 つのタイプは切迫性尿失禁（44.3%）と機能性尿失禁（25.3%）であると報告している。

Ouslanderら16は、尿失禁を持つ被験者の65%が週3回未満、11%が週3〜6回、24%が1日1回以上の尿失禁を経験していると報告している。McLarenら17は、失禁者の90％が3週間の評価期間中に少なくとも1回の失禁を報告し、78％が毎週1回の失禁を経験し、40％が1日1回の失禁であることを明らかにした。これらの研究を合わせると、認知症患者の3分の2以上が週に1回以上の失禁を経験していることになる。この結果は、一般的な高齢者を対象とした研究で、5％近くの高齢者が少なくとも週に1回失禁していたことと対照的である18。

評価

下部尿路機能障害を持つ認知症患者の評価は、LUT機能に影響を与える複数の要因に基づき、個人の特性や治療目的に応じて診断方法を調整する必要がある。認知症の診断は通常神経内科医が行うが、泌尿器科で下部尿路症状を有する患者は未診断の認知症の徴候や症状を示すことがある。したがって、認知症の下部尿路症状患者の評価と管理には、神経内科医と泌尿器科医の密接な協力が必要である12。表1に、下部尿路機能障害の必須評価の概要を示す。

表1 下部尿路機能障害の必須評価

PVR：排尿後残尿感。

病歴聴取

詳細な病歴は、原因究明と診断に不可欠な情報を提供し、治療計画を可能にするため、下部尿路機能障害評価の最初のステップとなる。患者の水分摂取量、排尿習慣、抗コリン薬を含む投薬、薬物相互作用の可能性を慎重に調査する必要がある。認知症や慢性疾患のある患者では、ポリファーマシーが一般的である。しかし、不安、うつ、不眠のために服用する薬剤は、予期せぬ鎮静、混乱、運動障害を誘発することがあり、機能性失禁を誘発する可能性がある。

抗コリン薬は排尿障害を誘発することがある。12 第一世代の抗ヒスタミン薬、三環系抗うつ薬、抗精神病薬、アレルギーや呼吸器疾患に用いられる抗コリン薬は、排尿障害や尿閉による過流性尿失禁を引き起こすことがある。また、特に耳鼻科疾患に使用される鼻腔内充血抑制のためのα-アドレナリン受容体作動性交感神経刺激薬は、前立腺肥大症などの膀胱出口閉塞を有する患者の排尿症状を著しく増悪させる可能性がある。鎮痛に使用される麻薬性鎮痛剤は、膀胱の収縮力を低下させ、中枢神経系に作用し、尿閉および溢流性尿失禁を誘発することがある。

下部尿路機能障害患者の下部尿路症状を評価するために、いくつかの有効な質問票が使用されてきた。特に、国際前立腺症状評価点（International Prostate Symptom Score）は、女性だけでなく男性の尿失禁の程度と重症度を評価するためによく用いられ、強く推奨されている。また、蓄尿症状のある患者には、過活動膀胱の4つの症状に対応した質問からなる過活動膀胱症状スコアも推奨されている。

3日間の排尿日誌は、失禁と切迫の各排尿エピソードの時間と量を記録するもので、病歴聴取や問診では不可能な、リアルタイムで客観的な患者報告による下部尿路症状の測定が可能である12。

身体検査

身体検査には、腹部、腰部、骨盤、生殖器の検査が含まれ、必要に応じて泌尿器系の感覚、球海綿体反射や肛門反射などの仙骨反射、肛門括約筋の緊張を確認する12。

尿検査

尿検査は、尿路感染症を示唆する化膿や細菌尿、悪性腫瘍を示唆する血尿、糖尿病を示唆する糖 尿病やケトン尿を調べるために不可欠である19。

排尿後残尿量（PVR）測定

PVR尿量は、膀胱造影検査やカテーテル検査などの超音波検査で測定することができる。PVR量の上昇は、排尿機能障害を示唆する。しかし、DUによるものか、膀胱出口閉塞によるものかを特定することはできない12。

治療法

患者のケアと周囲のケア状況を評価し、疾患の関連性と治療計画を立てる必要がある。さらに、第5回国際失禁コンサルテーションで言及されているように、患者と介護者双方の期待、提案されている治療の内容、利益と害の可能性も考慮する必要がある。1 第一選択治療として、非薬物療法による行動療法が望ましいとされている。行動療法だけで効果がない場合は、薬物療法を検討するが、行動療法と薬物療法を併用することでより効果的になる。

行動療法

促通排泄、定時排泄、習慣訓練などの行動療法プログラムは、身体能力や認知能力に制限のある介護施設に住む高齢者の尿失禁を軽減するのに役立つことがある。骨盤底筋運動、バイオフィードバック、電気刺激療法は、高度な身体的・認知的機能障害のない高齢者に推奨されている20。

排尿動作の促通

排尿動作の促通は、介護者依存型と患者依存型に分類される。10,20 認知機能が低下した患者には、あらかじめ設定されたスケジュールに従って、促成排泄を試みることができる。家族または専門家である介護者が、一定の時間間隔（日中2時間、夜間4時間）で排泄の必要性を患者に尋ね、トイレに行くための援助を行うことができる。認知症であっても、自分の名前を言える、2つの物を区別できる場合は、速やかに排泄させることを優先させることが望ましい。また、定期的な排泄が困難な重度の認知症患者であっても、促通排泄を開始することにより、徐々に尿失禁を改善することが可能である21,22,23。

定時性排泄と習慣づけ

即発性排泄は介助者が誘導し、定時性排泄は予定時刻に尿失禁が起こる前に膀胱を空にするように患者自身が調節する。定時排泄は、神経症状により膀胱の感覚に障害のある認知機能に問題のない高齢者に有効である。習慣トレーニングは、排尿パターンに基づいて患者の排尿習慣またはニーズに合わせる排泄プログラムである。目標は、患者が患者の通常の排尿パターンよりも短い計画的なスケジュールに従うことであり、尿失禁エピソードの可能性がある前に時間を決めて行うことだ。自立して排泄できる患者には、時間差排泄と習慣づけのトレーニングが推奨される20。

骨盤底筋運動

骨盤底筋運動は、骨盤より下の筋収縮の強度と持続時間を高めるために行われる。24 その原理は、意図的に筋肉を収縮させて排尿反射を抑え、尿道閉鎖の圧力を高めて切迫性尿失禁を改善させることだ。患者には、骨盤底筋の収縮のための方法を教育している。骨盤底筋の収縮は、切迫や尿失禁が起こりそうなときに、起立筋の収縮を抑制する。

骨盤底筋を最大限の強さと持続力で収縮させるように指導する。一般に、患者は骨盤底筋の代わりに腹直筋や臀部筋など他の筋肉を使う傾向がある。20 一般的には、両足を軽く伸ばした状態で肛門を持ち上げるようにまず引き締め、骨盤底筋を収縮させ、その後骨盤底筋を弛緩させる。30 分で 1 回、週 2 回、1 ヶ月以上など、地道に複数回繰り返すことで、運動効果を高めることができる。軽度の認知障害のある高齢者でも、専門のインストラクターによるトレーニングが可能である25。

バイオフィードバック

バイオフィードバックは，膣内圧や筋電図の測定に基づいて，患者の骨盤底筋に対する理解を深めるものである12。また，骨盤底筋運動の精度や再現性を直接評価することにより，強い動機付けを与える教育訓練である。バイオフィードバックを骨盤底筋の運動と併用することで、治療効果が高まる26。

薬物療法

行動療法が有効でない場合、薬物療法が検討されることがある。認知症患者における尿失禁の薬物療法は、蓄尿障害（UI）か排尿障害（膀胱機能低下）かによって異なる。貯蔵性尿失禁は、抗ムスカリン薬（抗コリン薬）、最近では臨床で初めて使用されたβ3受容体作動薬であるミラベグロンが、単独または併用で緩和することができる5,23。しかし、排尿障害に対する薬物療法は、現在α遮断薬のみであり、排尿やDUを改善するための推奨薬はない。表2に、現在韓国で尿失禁などの蓄尿症状の治療に使用されている薬物を示す。

表2 韓国で使用可能な下部尿路機能障害による尿失禁の治療薬

医薬品（商品名）		用法・用量	周波数	コメント
抗ムスカリン薬
	オキシブチニン（ディトロパン）	5mg	1日3回	M1、M3、M4選択的、局所麻酔作用、カルシウム拮抗作用、IR型は高齢者において認知機能を悪化させる可能性がある。
	オキシブチニン（リリネルXL）*1	5mg、10mg	1日1回	長時間作用型製剤は短時間作用型製剤に比べ副作用が少ない
	プロピベリン（BUP-4）*1	10mg、20mg	1日1回	非選択的なカルシウムチャネル拮抗作用を併せ持つ。
	トルテロジン（デトルシトールSR）※1	2mg、4mg	1日1回	非選択的
	フェソテロジン（トビアス）*1	4mg、8mg	1日1回	5-HMT、活性代謝物
	ソリフェナシン（ベシケア）※1	5mg、10mg	1日1回	中程度のM3選択性
	イミダフェナシン（ウリトス）	0.1mg	1日2回	高いM3選択性、短い半減期
	塩化トリスピウム（スパスモリット）	20mg	1日2回	第四級アンモニウム化合物、BBBを通過する性質が低い、他の抗コリン薬に比べて認知機能の副作用が少ない。
β-3アドレナリン受容体アゴニスト
	ミラベグロン（ベットミガ）*1	50mg	1日1回	抗コリン作用のある副作用を避ける

M：ムスカリン受容体、IR：即時放出、HMT：ヒドロキシメチルトルテロジン、BBB：血液脳関門。

*放出制御型

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抗ムスカリン薬

抗ムスカリン薬は、アセチルコリンのムスカリン受容体への結合を競合的に阻害し、蓄尿期における起立筋の不随意収縮を抑制し、切迫性尿失禁を改善する11。オキシブチニンの登場以来、オキシブチニン、プロピベリン、トルスピウム、トルテロジン、フェソテロジン、ソリフェナシン、イミダフェナシンなど、いくつかの抗ムスカリン薬が販売されている12。M3ムスカリン受容体は十字筋、尿路上皮、尿路上皮下に広く分布しており、ムスカリン受容体の発現は、尿路上皮、尿路上皮下、と多岐にわたる。しかし、抗ムスカリン薬はM1ムスカリン受容体を遮断するため、特に脳内アセチルコリン活性がすでに低下している認知症患者では、認知機能の悪化を伴う。1,19 一般に、抗ムスカリン薬による認知障害は抗ムスカリン薬治療を中止すると可逆的であるとされている。しかし、いくつかの研究では、抗ムスカリン薬は認知症のリスクを高める可能性があることが示唆されている1,28。いくつかの抗ムスカリン薬の中で、オキシブチニンは、より重大な認知機能の悪影響を示すことが示されている1。

一方、トロスピウムは、血液脳関門を通過しない。いずれにせよ、抗ムスカリン薬を処方する前に、患者の記憶と認知機能を評価し、治療後の適切な変化を確認する必要がある。

認知症に対するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（AChEI）投与は、中枢神経系だけでなく末梢神経系にも作用するため、尿失禁の著しい悪化につながる1,29,30 この現象は、しばしば疾患進行のサインと誤解されることがある。したがって、認知機能の低下やせん妄のリスクを考えると、尿失禁を有する認知症患者に対して抗ムスカリン薬を追加するよりも、AChEIを減量することがより適切である。29 すでにAChEIによる治療を受けている認知症患者に抗ムスカリン薬を処方すると、血液脳関門を超えてM1ムスカリン受容体と大量に結合し、予期せぬ相互作用や記憶・認知機能の急速な悪化につながる1)。

高齢者は複数の薬剤を摂取していることが多く（ポリファーマシー）、治療前にすべての薬剤を正確に評価する必要がある。31 慢性疾患の治療薬の中には抗コリン薬の成分が含まれていることが多く、抗コリン薬による治療の総量や期間を慎重に決定し計画することが重要である。高齢者では、抗コリン薬の累積使用は認知機能障害のリスク上昇と関連している28。その他、非特異的な抗コリン作用に起因する副作用として、口渇、便秘がよく知られている。

抗ムスカリン薬を処方する前に、PVR尿測定を行うことが望ましいとされている。排尿時の膀胱収縮時には大量のアセチルコリンが分泌されるため、膀胱収縮が正常であれば抗ムスカリン薬の治療用量はPVRに影響を与えない。しかし、起立筋機能が低下している高齢者では、PVRの上昇や尿閉が起こる可能性がある。

ミラベグロン

ミラベグロンは、β3受容体作動薬として初めて承認された薬剤である。本剤は、起立筋のβ3アドレナリン受容体を活性化し、直接的な膀胱弛緩と膀胱容量の増加をもたらし、既存の抗ムスカリン薬と同様の治療効果をもたらす。19作用機序が抗ムスカリン薬とは異なるため、高齢者における抗コリン作用の副作用を回避することが可能である。12週間にわたるミラベグロン投与は、モントリオール認知機能評価に基づき、認知機能障害のリスクがある、または懸念される高齢患者の認知機能に悪影響を及ぼさなかった32。したがって、ミラベグロンが、特に高齢患者における抗コリン剤治療の代替薬として、ますます使用されている5

結論

認知症患者における下部尿路機能障害は、一般的で苦痛を伴う症状であり、患者のQOLに大きな影響を与える可能性がある。その症状は転倒のリスクを高め、早期の施設入所につながる可能性がある。

下部尿路機能障害 の病態生理は、多くの場合、多因子性である。診断に不可欠な評価には、病歴聴取、身体診察、尿検査、PVR尿量測定が含まれる。

認知症患者における下部尿路機能障害の管理は、下部尿路症状のタイプ、認知・機能障害の程度、患者の希望など、複数の要因に左右される。

治療の第一段階は行動療法であり、これには促通排泄、定時排泄、習慣訓練、骨盤底筋運動、バイオフィードバックが含まれる。

薬物療法では、抗コリン薬やβ3アドレナリン受容体作動薬であるミラベグロンが使用される。特に薬物療法中は、薬物のリスクとベネフィットを慎重に分析することが不可欠である。

今後、認知症患者における下部尿路機能障害の病態生理と治療成績について検討することが重要である。

脚注

利益相反 著者らは経済的な利益相反はない．