論文『閉経後女性のエストロゲンと脳構造、認知機能の関係』2020年

概要

閉経前、閉経中、閉経後のエストロゲンレベルの低下は、記憶力やアルツハイマー病のリスクに影響を及ぼす可能性がある。ホルモンの変動による好ましくない副作用は、認知症の発症を遅らせるなどの効果が期待できるホルモン療法（ホルモン療法）の役割を強調しているが、知見は一致していない。ホルモン療法の効果は、脳内に存在するエストロゲン受容体が関与している可能性がある。また、その効果は、生活習慣、使用時期、遺伝的リスクなどにも依存すると考えられる。本研究では、認知機能に差のある高齢女性562名（71～94歳）を対象に、自己申告によるホルモン療法の使用が脳体積に及ぼす影響を、前述の要因を調整しながら検討した。16の予測因子を含むモデルを用いた共変調整済みのボクセル単位の線形回帰分析では、認知状態にかかわらず、ホルモン療法の使用は脳の局所体積と正の相関があることが示された。更年期障害、卵巣摘出、子宮摘出に関連する他の因子をモデルに加えると、それぞれ脳体積に正の効果があった。また、ホルモン療法xBMIという相互作用項を検討したところ、脳全体の体積と有意な負の相関が見られ、BMIのみの場合よりも脳体積の減少が大きいことが示唆された。ホルモン療法と脳の局所体積に関する主な結果は仮説通りであったが、いくつかの探索的な分析は既存の仮説と一致しなかった。研究によると、卵巣摘出や子宮摘出によるエストロゲンレベルの低下は脳容積にマイナスの影響を与え、ホルモン療法の追加はBMIと脳容積の関係をプラスに修正する。ホルモン療法の効果は評価する年齢層に依存する可能性があり、より広い年齢層を対象とした研究や無作為化デザインを行うことが望まれる。

キーワード アルツハイマー病、脳容積、ホルモン療法

4. 考察

本論文の主な発見は、大規模な高齢女性コホートにおけるエストロゲン使用歴が、前頭葉、側頭葉、頭頂葉などの認知機能に関連する脳領域の灰白質および白質体積の増加と関連していたことである。これらの所見は、エストロゲン使用歴の時期、心血管リスク因子、遺伝的構成、身体活動（Erickson、Raji et al 2010）や肥満（Raji et al 2010）などの既往のライフスタイル因子にかかわらず、統計的に有意であった。

これらの結果は、エストロゲンと脳構造との関係を示す先行研究の多くと比較して、比較的大きな女性グループから得られたものである。今回の結果と同様に、閉経後の健康な女性40名を対象とした研究では、17名がエストロゲンを使用しているか使用歴があったが、海馬を含む前頭葉、側頭葉、頭頂葉の構造的MRIにおいて、ボクセルベースモルフォメトリーによる灰白質体積の増加が認められた（Boccardi er al)。） 46人の被験者（性差による影響を調べるために男性15人、治療による影響を調べるために健康な閉経後の女性31人）を対象とした研究では、エストロゲンの使用量が増えると、前頭葉の灰白質体積は大きくなるが、海馬は萎縮することが示されたが、これは今回の結果と一致しない（Lord, Engert, Lupien, & Pruessner, 2010）。我々の結果と一致する先行研究としては、エストロゲン補充療法を受けている、または受けたことのある30人の女性を対象とした研究がある。この研究では、エストロゲンの使用と使用期間の長さの両方が、エストロゲンの使用歴のない女性と比較して、前頭葉、側頭葉、頭頂葉の灰白質体積の増加と相関していた（Erickson er al)。） より最近の研究では、複雑な結果が示されている。UK Biobankの16,000人の女性を対象とした大規模コホートでは、機械学習を用いて、「脳年齢」（MRIから得られる脳の老化の複合指標）と外因性エストロゲンの使用、すなわちホルモン療法の使用との間に関連性があることが示され、ホルモン補充療法の早期開始がAPOE e4キャリアのみで明らかな脳の老化が少ないことと関連していた（de Lange er al 2019）。今回も、APOE4陽性の状態が、ホルモン療法の脳への影響に対するポジティブなモデレーターとして機能することを示すことで、この知見を裏付けることはできなかった。我々の分析は、両方の形質を持つ被験者が少なかったため、力不足であったと考えられる。

ホルモン療法はいくつかの経路を介して脳の構造に影響を与える可能性がある。1つの可能なメカニズムは、エストロゲン受容体の発現における遺伝的または他の自然発生的な変化によるものである。外因性エストロゲンへの継続的な暴露は、エストロゲン受容体の発現を促進し続けるかもしれない。まだ発見されていないものも含めて、遺伝的な変異が、女性の脳に対するエストロゲンのさまざまな影響を媒介しているのかもしれない。さらに、もう一つの重要な要因は、エストロゲンを使用するタイミングと期間である。過去に行われた複数の動物実験を検討した結果、脳の構造と機能を維持するためにエストロゲンの使用が有益となる重要な時期があることが示唆された（Daniel, 2013）。正常な内因性ホルモンの機能が停止する時期にエストロゲンを投与すると、脳の健康に最大限の効果があった。一方、内因性エストロゲンの産生から外因性投与までの時間が長すぎる場合、エストロゲンの脳に対する有益な効果は認められなかった。このような間隔が人間の集団にどのように反映されるのか、また、どのような遺伝的または環境的要因がそのような間隔を調節するのかについては、不確実性が残っている（Wang, Mishra, & Brinton, 2020）。今回の研究では、このような間隔の有意な影響を検出することができなかった。これは、ベースライン（1989～1990）でのデータが限られており、11年目（1998～1999）に得られた高解像度MRIデータに近接していないことに起因すると考えられる。

エストロゲンの使用期間については、認知機能の向上（Erickson et al 2007）から神経変性疾患のリスク増加（Kang, Weuve, & Grodstein, 2004）まで、さまざまな研究で矛盾が指摘されており、関心を集めている。また、データが限られていることや、高解像度のMRIに比べてデータ収集のタイミングが悪かったこともあり、使用期間に特有の効果を検出することはできなかった。別の小規模な研究では、長期使用（10年以上）で効果が薄れることを発見し、フィットネスレベルが高ければ、ホルモン治療の期間が短くてもプラスの効果が得られ、ホルモン治療の長期化に伴う衰えが改善されると報告している（Erickson er al)。） この結果は、エストロゲンが身体活動やBMIなどのライフスタイル因子と相互作用することを裏付けている。我々の分析では、ホルモン療法xBMIという相互作用項との関連が示されており、相互作用の効果により、どちらかの変数を単独で使用した場合よりもボリュームの減少が大きくなることが示唆された。脳の孤立した前頭葉領域では、ホルモン療法の存在がBMIの脳体積への負の影響を悪化させるか、BMIの存在がホルモン療法の脳への正の影響を否定するように見えた。これはいくつかの研究と矛盾するが（Zsido et al 2019年)高BMIに加えてホルモン療法に存在する過剰なエストロゲンは、脳の健康を含む健康全般（Cleary & Grossman 2009）（乳がんなど）への悪影響に寄与している可能性がある。我々のモデルでは、年齢、糖尿病、高血圧、心臓病、白質等級、身体活動（身体活動）など、他の統計的に有意な相互作用は確認できなかった。しかし、エストロゲンと身体活動の相互作用を調べたところ、統計モデルではエストロゲンと身体活動の両方が存続しており、脳の構造との独自の独立した関係が強化されていた。今回のコホートは年齢層が高く、加齢による著しい萎縮と、加齢に伴う合併症の増加が見られた。これらの混同は、エストロゲンが脳に及ぼす様々な影響の重要な要因となる可能性がある（Wnuk, Korol, & Erickson, 2012）。

動物実験では、エストラジオールが海馬の機能維持に最も関連するエストロゲンであることが示唆されている（Vedder, Bredemann, & McMahon, 2014）。他の研究では、循環エストロゲンはこれまで考えられていたほど重要ではなく、閉経後は脳内の局所的なエストロゲン合成と活動が循環エストロゲンからますます独立することが示唆されている（Li, Cui, & Shen, 2014）。この観察結果は、脳容積に対する早期閉経の影響を見いだせなかったことを裏付けているかもしれない。しかし、卵巣摘出と子宮摘出の有無については、それぞれ独立してモデルに加えたところ、関連性が認められた。それぞれの変数は、脳室容積の減少を含め、脳容積に有意な正の効果を示した。これらの知見は、内因性エストロゲンの減少（Rocca, Grossardt, & Shuster, 2010）が脳に悪影響を及ぼすとする研究と矛盾しているように見えるかもしれない。しかし、この種の手術は、高齢になってから行っても認知機能に悪影響を及ぼさず、むしろ有益であることが一般的に指摘されている（Koebele er al)。） ADのマウスモデルでは、エストロゲン合成の重要な酵素であるアロマターゼの活性低下がADの病理の増加に関係していた（Li et al 2014）。また、エストロゲンは、エストロゲン療法を継続するように無作為化された女性では、エストロゲン療法を中止するように無作為化された女性と比較して、2年間という長期間にわたって適切なグルコース代謝を維持することによって、脳構造を保護または維持するように作用する可能性がある（Rasgon et al 2014）。このように、エストロゲンが脳に及ぼす最終的な影響は、複雑な生化学的プロセスの合流点であり、その中で循環エストロゲンは1つの要因にすぎない。エストロゲンと脳の関連性は、認知状態の機能としては変化しなかった。我々の知る限り、正常な認知状態とMCIからADの範囲の両方で、脳構造に対するエストロゲン使用の履歴を同時に評価した先行研究はない。

本研究の主な強みは、サンプルサイズが大きいこと、高解像度の構造画像、多変量解析の手法である。しかし、この研究の複雑さを考慮すると、結果の解釈には注意が必要である。過去のエストロゲン使用は自己申告によってよく特徴づけられたが、今後の研究では、遺伝的、酵素的、および定量的な循環ホルモン変数の知識を用いて、エストロゲンとその脳構造との関連を分類することが理想的である。今回の研究ではそのようなデータは得られなかったので、結果は慎重に解釈しなければならない。この研究のもう一つの問題は、エストロゲンの使用とエストロゲン・プロゲスチンの併用に強い選択バイアスがかかっていることである。観察研究と臨床試験の違いは、このことに起因しているかもしれない。また、経口エストロゲンは脳卒中のリスクを高め、脳血管障害にも悪影響を及ぼす可能性がある。高血圧、静脈血管疾患、一過性脳虚血発作（TIA）を発症した女性は、CHSに参加する前にエストロゲンまたはエストロゲン・プロゲスチン併用療法を中止した可能性が高い。それでも、エストロゲンがヒトの認知やADリスクに関与していることを裏付ける研究は他にもあり、そのような影響は今回示されたように脳構造への影響によって媒介される。エストロゲンがADのリスクにどのように影響するかを理解するには、無作為化デザインによる追加研究が必要である。同様の結論は、画期的でありながら議論を呼んだWomen’s Health Initiativeの結果に基づいて示唆された（Harman, Naftolin, Brinton, er al)。） このように複雑な問題を抱えているにもかかわらず、エストロゲンの脳への影響をより深く理解するための今後の研究は、健康的な脳の加齢とAD予防のための新たな手がかりを提供するかもしれない。