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ダウン症とCOVID-19
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32501455/
ダウン症とCOVID-19 パーフェクト・ストーム？
要旨
ダウン症の人は、自己免疫疾患の有病率が高いこと、呼吸器ウイルス感染時の入院率が高いこと、肺炎や敗血症による死亡率が高いことなど、慢性的な免疫調節障害の徴候を示している。分子レベルおよび細胞レベルでは、インターフェロンの過活動、多くの炎症性サイトカインおよびケモカインのレベル上昇、一般集団で観察される炎症状態を連想させる多様な免疫細胞型の変化など、慢性的な自己炎症のマーカーを示している。
しかし、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染症および2019年のCoV病（COVID-19）におけるこの免疫異常の影響は不明のままである。
本パースペクティブでは、ダウン症の患者を重症COVID-19のリスクが高い集団とみなすべき理由を概説している。具体的には、トリソミー21によって引き起こされる免疫異常は、双子集団で観察されるものと比較してサイトカイン放出症候群の悪化をもたらす可能性があり、したがって、この脆弱な集団に対する追加のモニタリングと専門的なケアを正当化することになる。
本文
ダウン症候群（DS）の患者は、広範囲で慢性的な免疫異常を示している。この集団は、自己免疫性甲状腺疾患1、2、3セリアック病4、5、6、7、8、9、10自己免疫性皮膚疾患（例えば、円形脱毛症、乾癬、白斑、アトピー性皮膚炎および／または湿疹、膿瘍性ヒドラデニティス）11、12、13、14および1型糖尿病を含む多様な自己免疫疾患の割合が増加している15。16, 17
分子レベルおよび細胞レベルでは、トリソミー21の患者は、強力な炎症性サイトカインやケモカインのレベルの上昇など、検出可能な感染症がないにもかかわらず、明らかな炎症の徴候を示している18, 19 。21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29
さらに、トリソミー21を有する個体は、呼吸器同期ウイルス（RSV）やH1N1インフルエンザA感染時の入院率の増加など、肺ウイルス感染時により重篤な結果を示する30 , 31 。33 このような知見にもかかわらず、現在進行中のコロナウイルス感染症2019（COVID-19）パンデミックの文脈では、DSを持つ患者が重症急性呼吸器症候群CoV 2（SARS-CoV-2）感染症にどのように反応するかは不明であり、この問題に対処するために十分な疫学的および臨床的データが収集されるまでには数カ月を要するかもしれない。
利用可能なデータの不足により明らかな制限が課せられているにもかかわらず、私は、トリソミー21を有する個人は、一般集団と比較して、より重篤な症状を発症し、入院、集中治療、二次的な細菌感染、およびSARS-CoV-2感染による死亡率の増加のリスクが高いと考えられるべきであるという証拠を提供し、したがって、COVID-19およびDSを有する人々のためのモニタリングおよび専門的なケアを増やすことを正当化する。
呼吸器感染症時のサイトカインストームの悪影響
SARS-CoV-2感染時の罹患率および死亡率は、ウイルスに対する免疫反応の悪化によって引き起こされ、サイトカインストーム、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、および最終的な心筋損傷と多臓器不全を含むイベントのカスケードを導くという考えを支持する証拠が多数存在する。35
この病理学的カスケードは、肺にウイルスが存在することで、I型およびIII型インターフェロン（IFN）を含むサイトカインの第一波が誘発され、免疫細胞の活性化およびリクルート、サイトカインおよびケモカインのさらなる産生、免疫活性化の悪化、および呼吸機能の漸進的な停止につながる、他の致死的な肺ウイルス感染症で観察されるものと類似している36。
サイトカイン放出症候群（CRS）または高サイトカイン血症としても知られるサイトカインストームは、無数の感染性疾患および非感染性疾患における病理学的要因として記述されてきた36。感染症の中でも、サイトカインストームは、1918年のスペイン風邪の流行38やH5N1鳥インフルエンザなどのインフルエンザ37、39、2003年のSARSの流行40、ハンタウイルス41、エボラ42、天然痘などの重度のウイルス感染時の死亡率を促進すると考えられている43。
COVID-19の特定の症例では、サイトカインストームの大きさが病理の重症度、集中治療を必要とする可能性、および死亡と正の相関があることが独立した報告で示されている。多くの炎症性マーカー、サイトカインおよびケモカインは、C反応性蛋白（CRP）、インターロイキン-6（IL-6）、IL-2、IL-7、IL-10など、予後の悪化と有意に関連していることがわかっている。
顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、インターフェロンγ誘導性プロテイン10（IP-10）、単球化学吸引性プロテイン1（MCP-1）、マクロファージ炎症性プロテイン1A（MIP-1A）、および腫瘍壊死因子α（TNF-α）。 34 , 35 他の呼吸器感染症におけるサイトカインストームの役割に関する現在の理解と統合すると、これらの知見は、COVID-19の治療戦略として抗ウイルス治療と標的免疫抑制剤の併用という考えを支持するものである。
現在、複数の臨床試験が行われており、IL-6シグナル伝達阻害剤（トシリズマブ、サリルマブなど）、TNF-αシグナル伝達剤（ヒュミラなど）、IL-1βシグナル伝達剤（アナキンラなど）、およびヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤（ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブなど）などの標的免疫抑制剤の効果が検証されており、サイトカインストームを減衰させることで予後が改善されることが期待されている。
DSにおけるインターフェロン多動症
DS患者で観察される免疫異常をトリソミー21が引き起こす正確なメカニズムは、まだ解明されていない。しかし、21番染色体上にコードされたいくつかの遺伝子は、免疫制御において役割を確立しており、それらの遺伝子の過剰発現はDSの一般的な免疫表現型に寄与している可能性がある。
21番染色体上にコードされた免疫調節因子の中で最も顕著なものは、6つのインターフェロン受容体のうちの4つである：2つのI型IFN受容体IFNAR1とIFNAR2、II型IFN受容体IFNGR2、そしてIII型IFNリガンドとサイトカインIL-10、IL-22、IL-26の両方の受容体サブユニットとして機能するIL10RBである45。
いくつかの証拠から、DSにおけるIFNシグナル伝達の過剰活性化が証明されている。第一に、21番染色体上にコードされたIFN受容体（IFNR）は、トリソミー21を有する個体の複数の細胞型で過剰発現している。この過剰発現は、複数の免疫細胞型および非免疫細胞型のmRNAレベル（図1）46だけでなく、細胞表面レベルでも明らかであり、最近の100種類の免疫細胞型のマスサイトメトリー解析でも実証されている21。21
第二に、DS患者の免疫細胞型および非免疫細胞型は、下流のJAK/STATシグナル伝達およびIFN刺激遺伝子（ISG）の超誘導によって示されるように、IFN刺激に対して過敏である。 20, 21, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 第三に、トランスクリプトーム解析により、DS患者の多様な免疫細胞型および非免疫細胞型における過剰活性なIFNシグナル伝達を示す遺伝子発現シグネチャが明らかになっている20, 21, 46。
さらに、多くの独立した研究により、DS患者の慢性的な自己炎症を示す変化が明らかになっており、その中には、IFNシグナル伝達の下流で作用することが知られている多くのサイトカインやケモカインの上昇も含まれている。19, 20 , 47 サイトカインストームの話題で重要なことは、DS患者はCRP、IL-6、IL-2、TNF-α、IP-10、IL-10、およびMCP-1などの主要なサイトカインのレベルが有意に上昇していることである19 , 20 , 47
この点をさらに強化するために、DS患者は明らかな感染症がなくても軽度のサイトカインストームの徴候を示すことを示すデータをここに掲載する（図2 ）（http://explorer.trisome.org/proteome/）。
最後に、血漿と脳脊髄液の両方のメタボロミクス研究により、DS患者はトリプトファン異化のIFN誘導性キヌレニン経路の制御異常を示し、神経毒性のあるトリプトファン異化産物であるキノリン酸のレベル上昇につながることが明らかになった47。
ダウン症患者はIFN受容体を過剰発現している
21番染色体上にコードされたI型IFNR、IFNAR1およびIFNAR2のmRNA発現を示すボックスおよびウィスカープロット。データは、マップされた100万分の1キロベースの転写物（RPKM）あたりのリードで示されている。データは、Arayaら,20 Sullivanら,46およびPowersら,47によって記載されているようにRNAシーケンシング（RNA-seq）トランスクリプトーム解析を介して生成された。
全てのボックスプロットは中央値、25％、75％のパーセンタイル値を示している。エラーバーは、四分位間距離（IQR）の1.5倍、またはIQRが1.5未満の場合は最大データポイントを示している。データは、研究ポータルTrisomExplorer（http://explorer.trisome.org/transcriptome/）で公開されている。
ダウン症患者におけるベースラインのサイトカインレベルの上昇
典型的な人とダウン症の人のサイトカインレベルを示すボックスプロットとウィスカープロット。血漿中サイトカインレベルは、Meso Scale Discovery V-PLEX 54-PLEX Human Cytokine KitおよびU-PLEXカスタムアレイを使用して測定した。すべてのボックスプロットは、中央値、25％、および75％のパーセンタイル値を示する。エラーバーはIQRの1.5倍、またはIQRが1.5未満の場合は最大データポイント。データは explorer.trisome.org/proteome/ で公開されている。
この一連の証拠は、抗ウイルス反応の発現とサイトカインストームの開始と増幅の両方の鍵を握るIFN反応が、DS患者ではより活発であることを示している。このような知見から、いくつかの疑問が生じてくる：SARS-CoV-2感染はDS患者の免疫応答にどのような影響を与えるのか？また、トリソミー21を有する患者は、重度のサイトカインストームや下流の病理を発症する可能性が高いのか、あるいは少ないのか？
より強力なIFN応答の潜在的な利点
一見すると、トリソミー21を持つ細胞がSARS-CoV-2との最初の接触時に、より強い抗ウイルス反応を起こすことを可能にするという意味で、IFNの多動は有益であると考えられるかもしれない。最初のウイルス粒子がトリソミー21を持つ個人の肺上皮細胞に入ると、結果的にI型およびIII型のIFNリガンドが産生され、隣接する上皮細胞およびIFNRを過剰発現する常駐免疫細胞においてより強い反応を誘発する可能性がある。
理論的には、このより強い初期反応は、ウイルスの拡散を抑制することができる。この潜在的に有益な側面は、トリソミー21を有する者の間でSARS-CoV-2キャリアの割合を低下させることになるであろう。しかしながら、CoVはIFN反応の抗ウイルス効果を回避するための戦略を開発してきた。
SARS-CoV-1および中東呼吸器症候群CoV（MERS-CoV）の研究により、これらのCoVのゲノムには、IFNシグナル伝達カスケードを減衰または中和する異常な数のタンパク質がコードされていることが明らかになった（Kindler et al.55でレビューされている）。
SARS-CoV-2は、SARS-CoV-1およびMERS-CoVを含むBetacoronavirus cladeのメンバーであるため、SARS-CoV-2は同様の抗IFN戦略を用いている可能性が高い56 。したがって、DS患者で観察されるIFNの過活動性は、SARS-CoV-2感染に対する追加的な防御を提供するには十分ではないかもしれない。
SARS-CoV-2がトリソミー21を有する患者の初期免疫反応をIFNシグナルを減衰させることで回避した場合、これらの患者が経験する生涯にわたる慢性的なIFN過活動は、サイトカインストームの超誘導のために免疫系を駆り立てる可能性が高い。
この考えを裏付けるように、21番染色体上にコードされたI型IFNAR1（IFNAR1）の1つを欠失させるとSARSの病理学的発症が抑制されたマウスモデルでは、I型IFNシグナル伝達はSARS-CoV-1感染および病理学的に有害であることが明らかになっている57。SARS-CoV-2の動物モデルについては、IFNRのコピー数の役割を論じたデータはなく、2つの関連ウイルスが同様の病理学的カスケードを誘発すると仮定すると、DSで観察された悪化したタイプI型IFNRシグナル伝達がCOVID-19病理学の悪化に寄与していると考えられる（図3）。
図3
トリソミー21のCOVID-19病理学的カスケードへの影響の提案モデル
トリソミー21は、4つのIFN受容体、I型IFN受容体IFNAR1およびIFNAR2、II型IFN受容体IFNGR2、およびIII型IFN受容体IL10RBの三重化を伴う。IFN受容体の過剰発現は、肺上皮細胞をSARS-CoV-2に曝露した際に、I型およびIII型IFNに対する過敏症を引き起こす。樹状細胞やT細胞を含むダウン症患者の主要な免疫細胞タイプは、SARS-CoV-2感染前であっても、活性化亢進と炎症状態への分化亢進を示す変化を示している。このような免疫活動の亢進は、ダウン症患者の免疫系にサイトカインの過剰産生を引き起こし、急性呼吸窮迫症候群、心筋損傷、臓器不全、二次的な細菌感染症のリスクを高める可能性がある。
DSにおけるサイトカインストームの増悪リスクの増加
SARS-CoV-2感染が確認された時点で、DS患者はより強力で長期化したサイトカインストームを発症する可能性が高いという考えを支持する証拠がある（図3）。
呼吸器ウイルス感染時には、ウイルス粒子が肺組織に入ると、肺常在型呼吸器樹状細胞（rDC）が上皮細胞から抗原を獲得するか、またはそれ自体が感染し、活性化されて縦隔リンパ節および頸部リンパ節に排出され、そこでウイルス抗原を処理し、ナイーブな循環T細胞に提示する（Channappanavar et al.58で検討）。
rDCsの表面上のペプチド-主要組織適合性複合体（MHC）複合体によるT細胞受容体（TCR）のエンゲージメントに応じて、T細胞は活性化され、増殖し、感染した肺組織に移動する。肺に入ると、ウイルス特異的エフェクターT細胞は、いくつかのプロ炎症性サイトカインおよびケモカイン（IFN-γ、TNF-α、IL-2、C-X-Cモチーフケモカインリガンド9 [CXCL9]、およびIP-10）を産生することにより、サイトカインストームに貢献し、順番に、より多くの自然免疫細胞および適応免疫細胞を募集している。
SARS-CoV-1感染マウスの肺へのリンパ球リクルートの詳細な解析では、肺組織に3つのパターンの免疫細胞浸潤が確認された59 。これに続いて、ナチュラルキラー（NK）T細胞、NK細胞、マクロファージ、CD4+ T細胞の第2波が現れた。最後に、第三の波として好中球およびCD8+ T細胞が関与した。
この実験モデルでは、SARS-CoV-1感染は肺でウイルス特異的なT細胞応答の増強を誘導し、肺炎の発症とウイルスクリアランスとが一致していた。さらに、CD4+ T細胞の減少は、肺におけるウイルス特異的抗体反応の低下とTh1およびTh2サイトカイン産生の減少をもたらした。
この枠組みの中で、DS患者から分離されたDC、単球系統、NK細胞、およびエフェクターT細胞における炎症性の変化の明確な兆候を考えると、20 , 21、上述のイベントのカスケードが悪化し、より強力なサイトカインストームに向かって推進されることが予測される。
まず、DS患者の全血が生きたインフルエンザAウイルスに曝露されると、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IFN-α、およびIFN-γの産生が典型的な兄弟と比較して有意に上昇する。60 しかし、このin vitro実験では、両群ともウイルスクリアランスは同等であった。著者らは、「高レベルのプロ炎症性サイトカインの産生が、これらの子供たちのウイルス性疾患のより重篤な臨床経過に関与している可能性がある 「と結論づけている。
第二に、DSを発症した成人の免疫系を詳細にマッピングしたところ、単球系統とDCの間で、プロ炎症状態の亢進を示す多くの変化が明らかになった21。DSにおける単球系統は、炎症状態に関連した中間的で非古典的な状態に向かっており、多様なDCサブセットは、炎症と細胞障害性の亢進状態と一致する変化を示している21。したがって、SARS-CoV-2粒子が肺上皮を横切り、肺胞マクロファージやDCと遭遇することで、DSにおけるこれらのミエロイド細胞タイプの炎症促進状態がサイトカイン産生の促進に寄与することが予測される。
第三に、T細胞コンパートメント内では、DSを発症した成人のT細胞株は、明らかな感染症がない場合でも、明らかな分化と過活動化の兆候を示しており、これは慢性的なIFNの過活動性によって説明される可能性がある20。
活性化されると、トリソミー21を有するCD4 T細胞はIL-10、IL-17A、IL-22、MIP-3αを過剰生産し、CD8 T細胞はTNF-α、IFN-γ、IL-2、MIP-1α、GM（顆粒球-マクロファージ）-CSF、IL-8、MIP-1β、およびeotaxinを過剰生産する。このように、DS患者のT細胞は、感染した肺上皮に浸潤するため、より強力なサイトカインストームを煽る可能性が高い。
さらに、トリソミー21を持つエフェクターCD4およびCD8 T細胞は、調節性T細胞（Tregs）による抑制に抵抗性であることが示されている20。Tregsは、ウイルスがクリアされると、エフェクターCD4およびCD8 T細胞の作用を減衰させることで、感染症の解決に重要な役割を果たする。しかし、DS患者のエフェクターT細胞は、活性化後のTregsによる減衰に抵抗性であることが判明しており、その結果、エフェクターT細胞の増殖がユープロイドと比較して多くなることがわかっている20。20
DS患者の免疫系がSARS-CoV-2に感染した細胞を攻撃するため、サイトカインの過剰産生を含むT細胞反応がより強く、より長く持続することが予測される。これは、成人のDS患者のNK細胞におけるさらなる炎症性の変化によってさらに悪化する可能性がある21。
全体として、この証拠は、DS患者のCOVID-19はより強いサイトカインストームを示し、サイトカイン主導の病理学的発症を加速させるという考えを支持するものである（図3）。
二次性細菌感染症の負担増
呼吸器ウイルス感染のパンデミックの後に細菌性肺炎の症例が急増することはよく記録されており、細菌性肺炎感受性のウイルス後の状態という概念を支持している61 , 62 。実際、ほとんどのインフルエンザ関連死は、肺炎球菌や黄色ブドウ球菌などの鼻咽頭管に一般的に存在する細菌による二次感染が原因である62 。62 , 63
1918-1919年のスペインのインフルエンザ大流行では、死亡者の90％以上がその後の細菌性肺炎に起因していた64 , 65 1950年代および1960年代のその後のインフルエンザ大流行では、細菌性肺感染による死亡者の割合は50％～70％と推定されており、その減少は抗生物質の広範な使用によって説明されていた66 67
COVID-19パンデミックでは、アジスロマイシンのような広汎に作用する抗生物質の使用により、二次的な細菌感染の影響はさらに減少すると考えられる。しかし、二次性細菌感染症は、特にDS患者にとっては依然として懸念材料となっている。
DSにおける二次感染に重要なことは、抗ウイルス反応中のI型IFNの産生が、マウスモデルにおいて二次細菌感染のリスクの増加を促進することである。68 I型IFNシグナル伝達の有害な影響は、IFN誘発性サイトカイン、特に抗炎症性サイトカインIL-10によるマクロファージおよび/または好中球機能の障害によって引き起こされているように思われる。
IL-10は、免疫応答の減衰および解消に関与しており、DS19を有する人ではベースラインで一貫して上昇している（図3）。さらに、IL-10受容体のサブユニットの1つであるIL10RBは、21番染色体上のIFNRクラスターの4つの遺伝子のうちの1つによってコードされている。
IL10RBは、IL-10受容体だけでなく、III型IFNs、IL-22、IL-26受容体のサブユニットとしても機能している71。この時点で、すべての証拠は、DSにおけるIL-10シグナルの上昇は、明らかに過敏で過剰反応な免疫系のバランスをとるには十分ではないという考えを支持している。
DS患者のT細胞の解析では、トリソミー21を持つCD8+ T細胞は刺激を受けるとIL-10を過剰に産生し、さらにTNF-α、IFN-γ、MIP-1α、IL-2、IL-8、MIP-1β、eotaxinなどの多くの炎症性サイトカインを過剰に産生することが観察された20。しかし、免疫系の抗菌分枝に対するIL-10の抑制効果は、二次的な細菌感染のリスクを増加させる可能性がある62 , 70
この現象におけるIL-10の役割は、肺炎球菌肺炎や結核についてよく研究されている。インフルエンザAのマウスモデルでは、S. pneumoniaeを接種する前に抗IL-10中和抗体を投与すると、二次性細菌性肺炎中の細菌の増殖が減少し、致死率が低下することが示された。
これらの観察結果は、タイプIFNの過活動と下流のIL-10シグナル伝達の増加が、DS患者の細菌性肺炎に対する既知の感受性の推進因子であるという考えを支持するものである。DS患者の小児は典型的な小児に比べて肺炎の発生率が60倍以上高く74 、細菌性肺炎はDS患者の成人における死亡原因の第一位である75 。
DSにおけるCOVID-19病理学を悪化させる他の潜在的な危険因子
上記で概説された証拠は、DSにおけるCOVID-19は、呼吸困難、ARDSおよび心筋損傷への進行を加速させ、二次的な細菌感染のリスクを増加させる可能性があることを示している。さらに、DSにおける免疫異常の影響は、他の潜在的な危険因子によって調節される可能性がある。
DS患者は心血管疾患および心肺疾患のユニークなプロフィールを持っている79 。DS患者の新生児の50％近くが何らかの先天性心疾患（CHD）の影響を受けており、多くの場合、心臓手術による修復が必要となる80 。軽度で生存可能で修復されていないCHDは重度のCOVID-19の危険因子となる可能性が高いが、心臓外科手術で効果的な修復を受け、それ以外は正常な心機能を有する患者では、その評価はあまり明確ではない。
さらに、上気道の多様な解剖学的異常は、DSにおける呼吸器感染症の主要な危険因子と考えられている82, 83, 84 DSでより一般的な嚥下障害および誤嚥も、この集団における肺感染症の素因を増加させる可能性がある85 , 86。83 , 86 閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）は、DS患者に非常によくみられる87 , 88 、
慢性の間欠性低酸素症と呼吸器アシドーシスを引き起こすことが多く、これはDS患者にも多くみられる肺高血圧症を引き起こす可能性がある。COVID-19に関しては、慢性肺疾患と肥満は認識されている危険因子であるが、OSAの自律的な影響はまだ十分に解明されていない。
まとめると、トリソミー21による免疫異常によるリスクに加えて、他のリスク因子がDSにおけるCOVID-19のより重症化に寄与している可能性がある。
注意事項
全体として、免疫異常とその他の潜在的な危険因子の組み合わせから、DS患者およびSARS-CoV-2感染が確認された患者は、炎症性マーカー（例：CRP、IL-6、TNF-α）、心筋損傷（例：脳内ナトリウム利尿ペプチド、心筋トロポニン、ミオグロビン）、および二次的な細菌感染症の迅速かつリアルタイムなモニタリングなど、より詳細なモニタリングを受けるべきであることが示唆された。
標的免疫抑制剤の臨床試験が世界中で行われるようになると、DS患者はこの介入やサイトカインストームをトーンダウンさせる他のアプローチの第一候補となる。
明らかに、DS患者におけるCOVID-19の影響を定義する臨床データおよび疫学的データがない場合、本見解およびここに述べられている仮説は懐疑的にアプローチされるべきである。とはいえ、この文献の分析が世界中の医師にDS患者に特別な注意を払い、この集団におけるサイトカインストームや他の潜在的な危険因子の影響を打ち消すための対策を採用するよう促してくれることを期待している。