Uncertainty around the Long-Term Implications of COVID-19
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34684216/
オンラインで2021年10月1日公開
要旨
重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は，2021年9月26日現在，世界保健機関（WHO）によって2億3,100万人以上が感染し，470万人以上が死亡したと記録されている。このパンデミックに対して、一部の国（ニュージーランド、ベトナム、台湾、韓国など）では、感染率を限りなくゼロに近づけて維持し、新たな感染者に積極的に対応するための抑制戦略、いわゆるZero COVID政策を進めている。一方、ヨーロッパ諸国や北米では、主に医療システムの破綻を防ぐことを目的とした緩和戦略（強度や効果は様々）を採用している。SARS-CoV-2とその生物学についての理解が進み、COVID-19には急性感染以外にも多くの問題があることが認識されつつある中で、突然変異の逃避、ウイルスの持続、再感染、免疫調節障害、神経系や多臓器の合併症（Long COVID）などの長期的なリスクについての見解を述べる。
キーワード SARS-CoV-2,COVID-19,Long COVID、急性期後COVID-19症候群、再感染、コロナウイルス、神経浸潤
1. はじめに
重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は、全世界で2億3,100万人以上が感染し 2021年9月26日時点で470万人以上の死亡者が世界保健機関によって記録されている[1]。
このパンデミックに対応して、一部の国（ニュージーランド、ベトナム、台湾、韓国など）では、感染率を限りなくゼロに近づけて維持し、新規症例に積極的に対応するための抑制戦略、いわゆるZero COVID政策を推進している[2]。それに比べて、ヨーロッパ諸国や北米では、主に医療システムの圧迫を防ぐことを目的とした緩和戦略（強度や効果は様々）を採用している。これらの緩和戦略は、社会的措置と公衆衛生モニタリングシステムによって管理されている。また、パンデミックを抑制するための長期的な戦略として、急性感染症に対処するための治療薬の開発やワクチンの開発にも力を入れている。現在、世界のいくつかの国では、1日の感染者数が数万人に上るなど、高いレベルの地域感染が発生している[1]。この戦略に懸念を抱く科学者たちは、抑制を目的とした汎欧州戦略を求めている[3]。
近年、SARS-CoV-2とその生物学についての理解が進み、COVID-19には急性感染以外の問題があることが認識されつつある中で[4]、地域社会での感染の急増を防ぐことができない戦略には、いくつかのリスクが内在していることが明らかになっている。ここでは、これらについての見解を述べ、主要な発見を表1にまとめた。
表1 主要な発見事項
| 見つける | Ref。 |
|---|---|
| Beta / B.1.351は、元の野生型よりもワクチンおよび回復期の血清に対して著しく耐性がある。 | 王ら。（2021）[ 8 ] |
| P1変異株の出現により 2020年6月の攻撃率は66%であったが、送信は継続され 2020年10月には76%に上昇した。 | バス他 （2020）[ 9 ] |
| デルタはより伝染性が高く、部分的な血清の逃避があり、ワクチンの有効性を低下させる。 | Mlcochova etal。（2021）[ 10 ] Lopez etal。（2021）[ 11 ] |
| ウイルスの進化は、病気の重症度を高める可能性がある。 | Ong etal。（2021）[ 15 ] |
| SARS-CoV-2粒子と抗原は、ヒトの腸内で最大4か月間持続する可能性がある。 | Gaebler etal。（2021）[ 18 ] |
| 免疫不全の患者は、急速な進化を促進し、70日以上脱落する可能性がある。 | Avanzato etal。（2020）[ 22 ] |
| SARS-CoV-2の再感染は、より軽度でより重症になっている。 | Parry（2020）[ 29 ] Tillett etal。（2020）[ 30 ] |
| ワクチン接種後でも、再感染はより深刻になる可能性がある。 | Jayanthi etal。（2021）[ 32 ] Slezak etal。（2021）[ 33 ] |
| 症候性の再感染は、感染の可能性がある。 | ホールら。（2020）[ 34 ] |
| SARS-CoV-2は、リンパ球の免疫調節不全と機能的消耗を引き起こす。 | Kalfaoglu etal。（2020）[ 35 ] Zheng etal。（2020）[ 36 ] Kratzer etal。（2020）[ 50 ] |
| SARS-CoV-2には、MIS-Cに現れる可能性のあるスーパー抗原が含まれている。 | デビアシ他 （2020）[ 37 ] Cheng etal。（2020）[ 38 ] |
| SARS-CoV-2は、さまざまなメカニズムを使用して適応免疫と自然免疫を抑制する。 | Park（2020）[ 39 ] Zhang etal。（2020）[ 40 ] Thoms etal。（2020）[ 41 ] |
| SARS-CoV-2は、リンパ球減少症、白血球減少症、および血小板減少症に現れる。 | Guan etal。（2020）[ 46 ] |
| スパイクタンパク質は、invitroで造血機能障害を引き起こす。 | Xu etal。（2020）[ 47 ] |
| 細胞傷害性T細胞は回復期に活性化されたままである。 | Chen etal。（2020）[ 49 ] Kratzer etal。（2020）[ 50 ] |
| SARS-CoV-2は自己免疫を引き起こす。 | Bussani etal。（2020）[ 19 ] Woodruff etal。（2020）[ 52 ] Talotta＆Robertson（2020）[ 53 ] Zuniga etal。（2021）[ 56 ] Murugan＆Alzahrani（2020）[ 57 ] |
| SARS-CoV-2は、T細胞エピトープエスケープの可能性を示している。 | Agerer etal。（2020）[ 54 ] Pretti etal。（2020）[ 55 ] |
| SARS-CoV-2感染は持続的な症状を引き起こす。 | Whitaker etal。（2021）[ 61 ] Blomberg etal。（2021）[ 62 ] |
| SARS-CoV-2感染は、脳卒中、肺塞栓症、および心臓損傷を引き起こす。 | メリルら。（2020）[ 64 ] Bose＆McCarthy（2020）[ 65 ] |
| SARS-CoV-2は神経浸潤性である。 | Matschke etal。（2020）[ 21 ] Geidy etal。（2021）[ 70 ] Song etal。（2021）[ 71 ] |
2. ウイルスの進化
ワクチンは、ウイルスに対する中和抗体の誘導に依存している。地域社会での感染率が高いと，中和抗体を逃れる変異が発生するリスクが高まり，ワクチンの効果が低下する可能性がある[5,6,7]。南アフリカで最初に確認された変種B.1.351（現在はBetaとして知られている）は、回復期の血清から逃れる証拠を示し、ワクチンの効果を低下させる可能性があり、すでに少なくとも32カ国で循環している[8]。変異型P1（現在のガンマ）は、マナウスで急速に広まったが、その時点では人口の約76%が第1波でSARS-CoV-2に感染したと考えられていた[9]。変異型デルタ（B.1.617.2）は感染力が強く、ワクチン血清による中和が8倍に減少し[10]、症候性疾患に対するワクチンの効果も低下している[11]。
スパイクタンパク質の免疫優勢ドメインの「可塑性」により、SARS-CoV-2の感染に必要なACE-2受容体との結合を阻害することなく変異を起こすことができる。このことは、突然変異のエスケープに重要な意味を持つ。このことは、ヒトコロナウイルスHCOV-229Eについても示唆されている[12]。デンマークのミンクの個体群から変異したウイルスが導入され、中和抗体に対する感受性が低くなっている可能性が報告されていることから、潜在的なリスクをもたらす可能性のある動物個体群を介して、分岐した株が再導入される可能性も指摘されている[13]。ワクチンは、パンデミックを抑制するための大きな要因であり、開発には多大な時間と投資が必要である。現在、世界中で多くのワクチンが承認され、使用されているが、ワクチンが成功する可能性を最大限に高めるために、あらゆる努力をする必要がある。ワクチンの更新は可能かもしれないが、これには時間がかかり、集団での試行錯誤が必要となり、その間に多くの命が失われることになる。SARS-CoV-2のようなコロナウイルスはRNA校正機構を持っているが[14]、このウイルスは適応性があることが証明されており、変異逃避の可能性を高めるレベルで感染を許すと、より効率的なヒトからヒトへの感染が起こり、この戦略が大きく損なわれる可能性がある。
進化を続けることによる長期的なリスクは、免疫逃避だけではない。進化の結果、伝達性や疾患の重症度が上昇する可能性がある。懸念される変異株が疾患の重症度に与える影響を調べた研究では、デルタ変異株に関連して疾患の重症度が上昇するシグナルがあり、Ct値が低く、ウイルスの排出時間が長いことから、伝達性が上昇するメカニズムがあると結論づけている[15]。研究者の中には、進化を続けることで時間の経過とともにウイルスが弱体化すると期待する人もいるが、仮にそうなったとしても、このプロセスにどれくらいの時間がかかるのかを予測するのは困難であり、これまでのところ、懸念される新種の変異株は病気の重症度の増加に対応している。集団免疫は、病原性や伝染性の増加の影響を鈍らせるかもしれないが、ある程度の免疫逃避や免疫力の低下と組み合わさった場合、このような進化は問題となる可能性がある。
3. ウイルスまたは抗原の持続性
ヒトのコロナウイルスは、動物のコロナウイルスと同様に、低複製状態で宿主に持続する能力があることを示唆する証拠がいくつかある[16]。入院中の患者では、鼻咽頭ぬぐい液や排泄物サンプル中のウイルスRNAが最大6週間にわたって持続的に排出されることが報告されている[17]。最近の報告では，SARS-CoV-2の粒子と抗原は，中和抗体の存在下で，感染後4カ月までヒトの腸内に残存することが示唆されている[18]．これらが生存しているウイルス粒子であるかどうかは不明である。予想されることであるが、これらの人々のB細胞は、抗原への曝露が続いていることを示すように進化し続けていた[19]。剖検では、症状が出てから数週間後に、肺の肺細胞、内皮組織、嗅覚神経上皮にウイルスRNAが残存していることが明らかになっており[20]、ウイルスの残存が重篤な意味を持つ可能性があることを強調している[21]。免疫不全の患者において、感染性ウイルスが70日以上にわたって排出され、生体内でウイルスが継続的に変異している証拠が得られたという報告は、特定の状況下で、生存能力と複製能力のあるウイルスが長期間にわたって持続することを示唆している[22]。最後に、別の報告では、あるコホートの5.3%の人が回復後、中央値で85～105日間、SARS-CoV-2の複製が持続したとしている。これらの人々は、非持続性RNAグループと同等の抗体反応を示したにもかかわらず、CD8 T細胞の反応が著しく大きかったことから、免疫学的補償を示している可能性がある[23]。SARS-CoV-2の抗原性またはウイルス性の持続性については、その有病率、メカニズム、臨床的意義、長期的影響など、まだ分かっていないことが多い。
4. 再感染
現在までに、SARS-CoV-2に再感染した遺伝子配列上の症例が少なくとも362例報告されている[24]。再感染を確認するために必要な証拠の閾値が高いことを考えると、これは過小評価であると思われる。ケベック州では少なくとも1588件の再感染推定例があり[25]、イギリスでは少なくとも23,105件の再感染の可能性があるとされている[26]。パンデミックしているヒトコロナウイルスによる再感染の可能性は高く、頻度も高く[27]、その間隔は中央値で9カ月[28]であるにもかかわらず、ヒトコロナウイルスによる再感染のメカニズムは十分に理解されていない。ウイルスの進化や突然変異による逃避、免疫反応の低下、あるいはこれらの複合的な要因によるものなのかは不明である。SARS-CoV-2で観察された再感染は、記録されている症例では初感染から10～282日後に発生することが示されており[24]、2回目の感染では症状が軽くなるか同程度の重症化を経験する人もいれば[29]、より重症化する人もいる\[30]。
政府の中には、ワクチンによって将来の感染や再感染が免疫ブースターとして機能することを期待しているところもあるが [31]、複数回の感染や完全なワクチン接種後であっても、再感染によってより重篤な疾患を引き起こす可能性があるという証拠がある [32]。米国の医療従事者を対象とした研究では、再感染後に入院する可能性が高いことがわかった[33]。英国のSIREN研究では、事前に感染していれば、5か月後の再感染に対して、対照群と比較して80%程度の防御効果があるものの、ウイルス量が多く、感染の可能性がある症候性の再感染が依然として見られることが示唆されている。再感染の発生率はまだ不明であるが、短い間隔で再感染する可能性があり、特にその後の感染が重症化した場合、地域社会での感染率が高い場合には深刻なリスクとなる[34]。世界の多くの地域で、新しいウイルスの変異株が、野生型ウイルスや以前の変異株に向けられた免疫反応から少なくとも部分的に逃れることができる可能性があることを考えると、この点は今まで以上に重要だ[8]。
5. 免疫制御の乱れ
SARS-CoV-2は、急性感染時に深刻な免疫調節障害を引き起こす[35]。抗ウイルスリンパ球の機能低下が報告されており[36]、同時に「ポリクローナルなスーパー抗原主導のT細胞活性化」に似たサイトカインの産生も見られる[37]。スパイクタンパク質上のスーパー抗原様領域は、小児における多臓器炎症症候群（MIS-C）として現れる反応を引き起こす可能性がある[38]。
SARS-CoV-2には、病気の重症度に影響を与え、抗原／ウイルスの持続性を高める可能性のある、いくつかの重要な免疫逃避機構がある。ORF8とNSP1のウイルスタンパク質は、MHC Iの発現を低下させ、宿主タンパク質の翻訳を停止させることで、適応および自然免疫反応の主要な構成要素を無力化し[39,40,41]、抗原の蓄積と拡散を可能にしている[42]。SARS-CoV-2は，Tリンパ球を含む白血球に感染できるという証拠があり[43]，その際，ウイルスはCD4分子を利用して，免疫反応をさらに回避することができると考えられている[44]．新しい変異株に関する初期の研究では、N501Y変異がT細胞とB細胞の連携を弱めることで、免疫逃避を促進する可能性が示唆されている[45]。
入院患者におけるCOVID-19に関連する臨床症候群の主な特徴は、末梢リンパ球減少、白血球減少、血小板減少である[46]。SARS-CoV-2が造血幹細胞に与える潜在的な影響も懸念される。ウイルスのスパイク抗原のみを試験管内試験で暴露すると、造血幹細胞や前駆細胞に機能障害や増殖障害が生じることが示されている[47]。同様の影響が抗原にさらされ続けている患者に生じると、骨髄不全として現れる可能性がある[48]。さらに、CD4+およびCD8+の異常な反応が、急性感染後、より長い期間継続する可能性があるという証拠がある[49]。COVID-19感染後10週間経過しても、回復期の患者では細胞傷害性のCD3,CD4,CD8 T細胞が活性化されたままである[50]。軽度の感染症患者では、CD8+T細胞における疲弊遺伝子シグネチャーの増加が見られる[51]。重症のSARS-CoV-2感染症では、自己免疫反応や臨床的に識別可能な自己反応を起こす患者もいる[52]。これらには、小児の川崎病様疾患、抗カルジオリピン抗体関連の血栓イベント、自己免疫性溶血性貧血、血小板減少症などが含まれる[53]。SARS-CoV-2感染者の間では、幅広い自己反応性が確認されており、免疫受容体のシグナル伝達を阻害することでウイルス制御の障害に関連している。この自己反応性は、臨床転帰の重症度と相関していることが示されている[21]。また、SARS-CoV-2は、MHCIで制限されたウイルスエピトープのエスケープ変異により、CD8+ T細胞のサーベイランスを妨害するという証拠もある[54,55]。免疫系への長期的な影響はまだ分かっていないが、特にウイルス／抗原の持続性や再感染の可能性を考慮すると、持続的な免疫機能障害や損傷のリスクを懸念すべきである。急性COVID-19疾患をウイルス性肺炎とはみなさず、自己免疫疾患とみなすべきだという意見さえある[56]。また、SARS-CoV-2は、バセドウ病の自己免疫性甲状腺機能亢進症の誘発に重要な役割を果たしていることが示されている[57]。我々は、British Society for Immunologyがこの分野での早急な研究を求めていることに賛同する[58]。
6. 神経学的および多系統の合併症（Long COVID）
COVID-19は、長期的な合併症を引き起こす可能性のある多臓器疾患である。Long COVIDは、様々な症状をカバーするために、患者支援団体によって付与されたキャッチオール用語である[59]。症状の現れ方の多様性と原因を理解するための研究が進められているが、今回の目的では、Long COVIDを急性期後の症状を指す用語として使用する。
英国国家統計局（ONS）のデータによると、感染者全体の11.7%が12週間以上続く症状を報告しており[60]、中等学校の生徒の12.3%が4週間以上の症状を報告している[61]。REACT-2の調査では、英国で200万人以上が12週間以上持続するLong-COVIDの症状に悩まされていると推定されている[62]。ONSは、英国で100万人が現在Long-COVIDに罹患しており、そのうち2/3は日常生活に何らかの制限があり、～384,000人は1年以上症状が続いていると推定している[63]。
COVID-19 は呼吸器症候群として記述されているが、肺、心臓、腎臓、中枢神経系（CNS)肝臓、副腎、骨髄、リンパ節、消化管での線維化や炎症など、複数の器官系が関与していることを裏付ける証拠がある[64]。また、SARS-CoV-2感染症は、脳卒中、肺塞栓症、心筋梗塞などの重篤な血栓性合併症との関連も指摘されている[65,66]。SARS-CoV-2感染後の急性パーキンソン病の症例報告[67]や、急性感染後6カ月までの神経精神疾患のリスクが高まるという証拠の増加[68,69,70]は、COVID-19による重篤な長期合併症の可能性を示唆している。これらの影響が、直接的な感染の結果であるのか、それともウイルスに対する炎症反応の影響であるのか、その程度は明らかではない。自然なSARS-CoV-2の神経侵襲は、剖検によって証明されており[21,71,72]、COVID-19患者数百人を感染前後にスキャンした画像研究では、マッチさせた対照群と比較して、感染後に嗅覚、記憶、感情処理に関連する脳の領域で灰白質が失われた証拠が示された[73]。重症のCOVID-19患者を対象とした研究では、神経学的症状を末期のインフルエンザを含む他の疾患と比較した結果、脳や脈絡叢の細胞タイプの調節障害、COVID疾患に関連するミクログリアやアストロサイトの亜集団が、ヒトの神経変性疾患で報告されている病理学的な細胞状態と共通する特徴を持つことがわかった[71]。注目すべきは、COVID-19患者ではT細胞が脳実質に浸潤していたが、インフルエンザの致死例ではそのような浸潤は観察されなかったことである[74]。小児患者を対象とした研究では、感染の急性期における初期の重症度が低いにもかかわらず、小児患者は平均して5ヶ月後に成人のLong-COVID患者に見られるものと同様の脳の低代謝パターンを示し、両側の側頭葉内側、脳幹、小脳、右嗅回が侵されることがわかった[75]。軽度および重度のCOVID-19感染後の認知機能低下が最近の研究で明らかにされており、回復の軌跡を描き、COVID-19生存者の認知機能低下の生物学的基盤を特定するために、縦断的なコホートや神経画像コホートを用いた更なる研究を求める著者の声に同意するものである[76]。
COVID-19感染者を対象とした長期追跡調査では、息切れの症状や画像上の肺の変化が12週間を超えても多くの患者で持続することが示されている。これらの長期的な影響は、SARS-CoV-1で観察されたものと一致しており、急性感染後15年経過しても4.6%が肺に目に見える病変を持ち、38%が拡散能力を低下させてた[4]。最近の研究では、COVID-19患者の40%以上が入院後2カ月でも息苦しさを訴え、50%以上が疲労感を訴えており、COVID-19感染後6カ月目には、自宅で隔離された若年成人の52%がLong COVID症状を経験している[77]。
7. 結論
上記の調査結果は、COVID-19が短期的な臨床リスクを伴う急性感染症のみを扱うものではないことを強調している。長期的に健康に重大な影響を及ぼす可能性があり、まだ解明されていないことも多いが、予防原則に基づけば、この潜在的なリスクを最小限に抑えるアプローチをとることが提唱されるだろう。このため、公衆衛生政策は、ワクチンの普及と並行して、地域社会での感染を大幅に減らすことに重点を置くべきである。入院や死亡を唯一の結果としてとらえるのは近視眼的である。ワクチン接種後の感染を免疫の「ブースター」として頼ることは、そのような感染が病気の重症度を高める可能性があるため、深刻なリスクを伴う可能性がある [32]。
この新規ウイルスの理解が深まるまでは、長期的なリスクを低減し、感染を抑制することで新たな変異株の出現リスクを低減することが不可欠である。フェイスマスクの普及[78,79,80,81]、換気の改善[82]、空気のろ過[83]によって感染を減らすことができるという広範な証拠が出ている。接触者の追跡と隔離は、感染を減らすための確立された効果的な方法である。政府は、長期的な公衆衛生とワクチンの有効性を守るために、これらの緩和策を実施すべきである。