査読論文：健康と疾患における上気道のマイクロバイオーム

The microbiome of the upper respiratory tract in health and disease

オンライン公開 2019年11月7日. doi: 10.1186/s12915-019-0703-z

Christina Kumpitsch,1 Kaisa Koskinen,1 Veronika Schöpf,2,3,4 and Christine Moissl-Eichingcorresponding author1,3

AIによるまとめ

この論文は、ヒトの上気道（鼻腔、副鼻腔、上咽頭など）に生息する微生物（マイクロバイオーム）について、最新の研究成果をまとめたものである。

• 1. 上気道には、さまざまな種類の微生物が生息しており、それらは年齢や生活習慣、病気などによって変化する。例えば、高齢者では鼻腔内の細菌叢が口腔内のものに近くなる傾向がある。
• 2. 喫煙は上気道のマイクロバイオームに悪影響を与え、有害な細菌を増加させる。禁煙すると、徐々に正常な状態に戻ることが期待できる。
• 3. 慢性副鼻腔炎などの病気では、上気道内の細菌叢のバランスが崩れ、多様性が失われている。このような状態を「マイクロバイオーム異常症」と呼ぶ。
• 4. 鼻の中の細菌は、においを感知する嗅覚にも関係している。嗅覚障害のある人では、鼻腔内の細菌叢が健康な人とは異なることが報告されている。
• 5. 抗生物質の使用は、上気道の細菌叢を大きく変化させ、多様性を減少させる。そのため、抗生物質は慎重に使用する必要がある。
• 6. 鼻うがい（鼻洗浄）は、副鼻腔炎などの予防や治療に効果的であり、薬の使用量を減らすことができる可能性がある。
• 7. プロバイオティクス（有益な細菌）を経鼻的に投与することで、上気道の細菌叢を改善し、病気を予防・治療できる可能性がある。ただし、安全性については十分な検討が必要である。

以上のように、上気道のマイクロバイオームは、健康と密接に関係している。喫煙をやめる、鼻うがいを行う、プロバイオティクスを取り入れるなど、日常生活での工夫によって、上気道の細菌叢を健康的に保つことが期待できるだろう。

要旨

ヒトの上気道（URT）には、微生物のコロニー形成に適した様々なニッチが存在する。局所的な微生物群集は、URT内の特定の場所のさまざまな特性によって形成されるが、加齢、疾患、免疫反応、嗅覚機能、喫煙などの生活習慣など、外的要因や内在的要因との相互作用によっても形成される。ここでは、健康と疾患における鼻腔内マイクロバイオームに関する現在の知見を要約し、方法論的な問題について議論し、鼻腔内マイクロバイオームが医療診断や治療の標的として利用される可能性について考察する。

キーワード マイクロバイオーム、上気道、URT、ヒトマイクロバイオーム、鼻腔マイクロバイオーム、上気道疾患

はじめに

ヒトマイクロバイオームは複雑な微生物群集であり、ヒトの微小環境において共生関係にある。微生物のニッチ特異性により、微生物の組成と機能は、消化管、皮膚、気道など、ヒトの身体の部位によって異なる [1, 2]。

健康な成人は1日に7000リットル以上の空気を呼吸するため、上気道（URT）は常に外部環境からの気流にさらされている。空気とともに、1日に空気1立方メートルあたり10＾4～10＾6個の細菌細胞が吸入される。このような生物学的微粒子以外にも、URTは、湿度、酸素、免疫学的因子、栄養素の変化など、大気の物理的・化学的パラメータにさらされている。解剖学的構造とともに、これらの要因は、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔咽頭など、尿路管内の特定の微小環境を形成する [3-5] 。その結果、尿路管内の特定の微小環境には、様々な割合の常在微生物および一過性の微生物からなる、異なる微生物群集が生息している [6] 。

他の人体部位と同様に、上気道も出生直後から様々な微生物種によってコロニー形成される。最初のコロニー形成は分娩様式（経膣分娩か帝王切開か）によって異なり、最も劇的な変化は生後1年間に起こることが示されている。その後、この最初の微生物群集は、成人のURTマイクロバイオームへと変化し、密度が低くなり、多様性が増す。高齢者では、特定の微小環境の異なるマイクロバイオームがより類似してくる [8, 9]。

多くの研究で、健康なヒトの鼻腔マイクロバイオームは、主にアクチノバクテリア（Actinobacteria）、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）、ファーミキューテス（Firmicutes）、プロテオバクテリア（Proteobacteria）門で構成され、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属、コリネバクテリウム（Corynebacterium）属、スタフィロコッカス（Staphylococcus）属、ストレプトコッカス（Streptococcus）属、ドロシグラヌラム（Dolosigranulum）属、モラクセラ（Moraxella）属の代表が優勢であると報告されている [9-12] 。しかし、ほとんどの研究はヒトの鼻腔内の細菌に焦点を当てており、ウイルス、古細菌、真菌などのマイクロバイオームの他の構成要素については、具体的に取り上げられることはほとんどないため、見過ごされている可能性が高い [13] 。

ヒトの健康は、マイクロバイオームと宿主との間の複雑な相互作用の結果として説明されている [14] 。マイクロバイオームの機能的あるいは組成的な異常は、さまざまな身体部位で起こりうるものであり、このような微生物叢の異常は、さまざまな疾患と関連している。例えば、炎症性腸疾患や代謝異常は、消化管の微生物叢の異常と関連しており、尿路感染症（URTI、慢性鼻副鼻腔炎[CRS]など）は、尿路の微生物叢の異常と関連している [15-18]。このような腸内細菌異常症は、日和見病原性細菌の過剰増殖を防ぐ有益な常在菌の減少によって特徴づけられることが多い [6, 19, 20]。

現在、炎症性尿路結石の治療にはいくつかの異なる治療法が提案されている [21-24] 。抗菌作用と抗炎症作用を併せ持つ抗生物質や経鼻コルチコステロイドが使用されている [21, 24]。これらの治療により微生物の多様性が失われ、鼻内のグラム陰性菌が増加する可能性がある [25-27] 。

慢性鼻副鼻腔炎の場合、副鼻腔手術（粘液の排出を改善するのが目的）とさまざまな抗生物質の併用が最も一般的な治療法である [22] 。この種の治療は侵襲性が高いが、その結果は通常満足のいくものである [28] 。しかし、炎症性メディエーターやその他の汚染物質から鼻粘膜を洗浄する生理食塩水洗浄のような、侵襲性の低い治療法でも、気道疾患を予防・治療できる可能性がある [23] 。

比較URTマイクロバイオーム研究は、サンプリング技術（スワブ、鼻洗浄液、乾燥ろ紙など）やサンプリング部位の選択など、さまざまな方法論的問題に直面している。ほとんどの場合、前鼻腔、中咽頭、上咽頭がサンプリング部位として好まれている [9, 11, 12, 29-31] 。このため、例えば慢性鼻副鼻腔炎を研究する際に副鼻腔ではなく中肉をサンプリングするなど、研究課題と研究プロトコルに齟齬が生じることが多い[29]。しかし、マイクロバイオーム異常症はしばしば研究対象疾患部位以外にも及ぶため、隣接する部位の微生物群集構造にも有意な変化が観察されることがある [6, 32]。とはいえ、研究仮説を証明または否定するためには、マイクロバイオーム解析のサンプリング部位を賢く選択する必要がある [6]。

本総説の目的は、上気道のマイクロバイオームに関する現在の情報を要約すること、サンプリング方法やサンプリング部位などの方法論的問題について議論すること、上気道のマイクロバイオーム組成と免疫系、特定の疾患との関連性を提示すること、一般的な治療法が上気道のマイクロバイオームに及ぼす影響について考察すること、そして我々の知識における現在のギャップを特定することである。

サンプリング、サンプル処理プロトコル、研究対象集団と部位、結果など、引用した研究の詳細は、Additional file 1にまとめてある。

上気道の景観

上気道（URT）は、前鼻腔、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、耳管、中耳腔、口腔、口腔咽頭、喉頭からなる。鼻腔は、3つの鼻甲介によって、下鼻甲介、中鼻甲介、上鼻甲介に仕切られている。[3, 33]（図1a）。本総説では、前鼻腔、鼻腔、副鼻腔、上咽頭のマイクロバイオームと、ヒトの健康におけるそれらの重要性に焦点を当てる。

図1

上気道（a）と副鼻腔（b）。a 異なる典型的なマイクロバイオームサンプリング部位（AN前鼻甲介、MM中鼻甲介、OR嗅覚野、上咽頭）と鼻腔内皮を有する上気道、 2 微絨毛を伴わない扁平上皮、3 繊毛細胞を伴う移行上皮、4 繊毛細胞を伴う仮層化円柱上皮、5 多くの繊毛細胞を伴う仮層化円柱上皮。b 鼻腔の副鼻腔

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吸入した空気のろ過、加温、加湿など、多くの重要な生理的機能が副鼻腔によって提供されている。[3, 34]。鼻腔は外部環境と常に接触しているため、外部環境と下部呼吸器管および消化管との間のインターフェイスを形成する物理的な移行部として機能している。[3, 33]。その他の機能としては、嗅覚感知や、味覚受容体による細菌性ラクトンの感知など、病原体の即時検出を含む重要な免疫学的タスクがある。[32, 35-38]。

鼻腔は異なるタイプの上皮で覆われており、異なるマイクロニッチを提供している（図（図1 a）：1a）：前鼻甲介は、非角化皮膚様上皮(1) から始まり、微絨毛を持たない層状扁平上皮細胞(2) 、短い微絨毛を持つ移行上皮(3) へと変化し、その後、仮層状柱状上皮（4および5、中肉孔）へと移行する[32, 33, 35]。鼻腔マイクロバイオーム解析のための最も一般的なサンプリング部位は、前鼻腔（AN）、中肉孔（MM）、上咽頭である。[9,12,29,31]（図（図11a）。

前鼻腔と鼻前庭の表面は、他のURT部位と比較して比較的乾燥している。これらの部位は外部環境に最も曝され、皮脂腺（下記参照）と毛（vibrissae）を含んでいる。これらの毛は、吸入された空気から大きな粒子（3μm以上）を捕捉する一方、小さな粒子状物質（微生物を含む0.5～3μm）は、鼻腔全体を覆う流れる粘液ブランケットによって捕捉される。[32, 33, 35, 39]。

中肉孔は鼻前庭に隣接している。前篩骨洞、上顎洞、前頭洞からの排液を受けるため、この部位は多くのマイクロバイオーム研究で注目されている。[32]。上咽頭は多くの陰窩と襞によって特徴付けられ、その壁は角化および非角化層状扁平上皮と仮層状繊毛上皮によって支配されている。[40]。

上顎洞、篩骨洞、蝶形骨洞、および前頭洞は、顔面骨格内にある空気で満たされた対をなす空洞であり、吸入した空気の加湿と加温に重要である（図（図1b）1b）。それらは繊毛化した柱状上皮で覆われており、粘液を産生し、鼻腔に運ばれる。[41]。これらの排水路は、鼻腔内に特定の微生物集団を擁する局所的なマイクロニッチを形成している。[42]（図2）。最近の研究で、嗅覚機能と鼻腔内マイクロバイオームの分類学的構成との相関の可能性が示されたためである。[43]。嗅覚野は鼻腔の天井に位置する。[33]。

図2

様々な構造を示す健常者の鼻粘液の走査型電子顕微鏡写真（赤矢印は細菌様構造、黄色矢印は鼻痰のある部分を示す）

上気道（免疫）防御システム

呼吸器は、自然免疫系と適応免疫系の構成要素を含む様々な機構を駆使して、有害と思われる吸入微生物から身を守っているが、一方で、慢性的に存在するURTマイクロバイオームの常在微生物は、宿主の免疫系の応答性が低いために容認されている。[44]。

粘液層

腺、杯細胞、繊毛細胞は、脂質、糖タンパク質、糖複合体を含む水和粘液層を分泌する。この層は、吸入空気を加湿するのに役立つだけでなく、URTに流入する環境からの微生物や微小粒子を捕捉する。[33, 45]。この「汚染された」粘液は、繊毛上皮細胞（上気道にある）によって、鼻腔から食道へと導かれる。[33, 45]。この浄化のプロセス全体は、粘液繊毛クリアランスとしても知られている。[46, 47]。さらなる防御は、粘液中に存在する抗菌化合物と、免疫プライミングの即時開始によってもたらされる。[32, 48]。興味深いことに、免疫調節特性を持つ常在細菌は、宿主の免疫反応をプライミングし、病原体に対する効率的かつ迅速な防御を保証することができる。[49, 50]。

抗菌ペプチドと活性酸素種

呼吸器表面上皮は、さまざまな抗菌成分を分泌している。これらには、リゾチーム、ラクトフェリン、ディフェンシンなどの抗菌ペプチドや、過酸化水素、一酸化窒素（NO）などの活性酸素種（ROS）が含まれる。[51-55]。一酸化窒素は、その抗菌活性（微生物細胞内に拡散し、細胞内成分を破壊する）の他に、プロテインキナーゼGとグアニリルシクラーゼの活性化により、粘膜繊毛クリアランスを直接増加させ、繊毛拍動の頻度を速める。[38, 56-58]。

上咽頭関連リンパ組織

上咽頭扁桃（アデノイド）、対をなす管扁桃、対をなす口蓋扁桃、舌扁桃は、上咽頭のリンパ組織の一部であり、微生物の認識と防御の主要な部位として機能している。[59, 60]。上咽頭関連リンパ組織（NALT）には、樹状細胞、マクロファージ、リンパ球など、多種多様で多数の免疫細胞が存在する。[61] （図（図1a）1a）。これらのリンパ球の50%は免疫グロブリンを産生するBリンパ球である。[62-64]。小腸と同様に、リンパ組織にもM細胞が存在し、M細胞は経上皮輸送によって微生物を先端表面から、免疫細胞がすでに待機している基底側部位に輸送する。[65]。NALT関連細胞（副鼻腔孤発性化学感覚細胞など）はケモカインやサイトカインを排泄し、下流の免疫カスケードを活性化する。[66-68]。

嗅覚および味覚が引き起こす免疫反応

URT内の異物は、拡張嗅覚系と三叉神経化学系という別の2つのシステムによっても検出される。前者には、嗅上皮と鋤鼻器官が含まれる。[69]。さまざまなシグナル（食物の匂い、性的・社会的シグナル、ホルミルペプチドのような細菌感染産物）による刺激は、マウス実験で行動反応を引き起こすことが示された。[70, 71]。

三叉神経化学感覚系（孤立性化学感覚細胞（SCC）を含む） [69] は、三叉神経を介した保護的気道反射（咳、くしゃみ、呼吸数の減少）や局所炎症反応を引き起こす。[72-74]。これらのSCCは副鼻腔の繊毛上皮の全細胞の1%を占め [66, 75]、苦味と甘味の2種類の味覚受容体を発現している。[76, 77]。これらの受容体はGタンパク質共役型受容体（GPCR）グループに属する。[78, 79]。

苦味受容体（例えば、T2Rファミリー）により、SCCの感覚系は、病原体が放出する苦味分子を介して鼻腔上皮表面上の細菌の存在を直接検出することができ [56, 73, 76]、細菌が病原性負荷に達してバイオフィルムを形成できるようになる前でさえ、免疫応答（例えば、炎症）を開始する可能性がある。[38, 56, 80]。苦味のある微生物由来分子の例として、アシルホモセリンラクトン（AHL）がある。AHLは重要な細菌のクオラムセンシング分子で、[36-38]、苦味受容体T2R38を刺激し、カルシウム依存性の一酸化窒素（NO）産生を引き起こす。[56]。

苦いシグナルと甘いシグナルは、自然免疫に相反する影響を与えることに留意すべきである。スクロースやグルコースなどの糖類は、苦味誘発性カルシウム放出を阻害する。その結果、組織レベルでの自然免疫系（繊毛細胞からの抗菌剤の放出など）のカルシウムを介した下流のイニシエーションが阻害される。[76, 80]。

糖尿病予備軍や糖尿病患者では、鼻汁中のグルコース濃度が上昇していることが認められている。[81]。さらに、慢性鼻副鼻腔炎患者では、健常対照群と比較して、甘味（スクロース）の強度が高い一方で、苦味成分の味覚能力は低下していることが報告されており、毛様体拍動の低下などにより、病原体の検出と防御が低下している。[38, 82, 83]。さらに、細菌感染時には細菌負荷のために気道内のグルコースレベルが急速に低下するという仮説もある。[82, 84]。

上気道マイクロバイオームは加齢や生活習慣によって変化する

これまで見てきたように、様々な上皮ライニングと状態を持つ上気道の景観は、微生物群集に数多くの異なる（マイクロ）ニッチを提供している。前鼻腔（皮膚と鼻腔の間の通路）には、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、プロピオニバクテリウム（現在はクチバクテリウム）・アクネス、ドロシグラヌム・ピグラム、フィネゴルディア・マグナ、コリネバクテリウム属、モラクセラ属、モラクセラ属のような常在菌や日和見病原体が生息している、 Moraxella spp.、Peptoniphilus spp.、Anaerococcus spp.などである。[85, 86]が、鼻腔の他の場所や上咽頭の微生物群集構造は、特に成人では異なっている。[9, 10]（追加ファイル1も参照）。上気道マイクロバイオームの大部分は個体差であるにもかかわらず、季節（冬と夏）や年齢による個体間の細菌群集プロファイルの変化が観察されることがある。[1, 86-89]。

乳児の上気道マイクロバイオーム

Moraxella属、Staphylococcus属、Streptococcus属、Haemophilus属、Dolosigranulum属、およびCorynebacterium属が6つの最も一般的な属であり、そのうちの1つまたは2つが通常、乳児の鼻腔および鼻咽頭マイクロバイオームを支配している。[11, 90, 91]。出生直後から上咽頭の初期細菌群が形成され、乳児の上咽頭マイクロバイオームは母親の膣や皮膚のマイクロバイオームに類似している。[3, 92]（図3）。

 

図3

a出生直後、乳児の尿路は母親の膣内細菌と皮膚細菌によってコロニー形成される。b鼻腔マイクロバイオームは徐々に減少し、サンプリング部位によって微生物組成が変化する。図に示した細菌属は、分子生物学的手法（NGSによる16S rRNA配列決定）により、記載された生活時点またはその間に発見されたものである。参考文献は本文およびAdditional file 1を参照のこと。

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生後1.5カ月では、この初期マイクロバイオーム組成は母乳栄養によって維持され、安定したドロシグラヌム／コリネバクテリウムプロファイルを支えている。これは、黄色ブドウ球菌のシグネチャーが増加する粉ミルク栄養児とは異なる。母乳栄養児の微生物プロファイルには、呼吸器感染症に対する防御効果があるようである。[3, 93]（図33）。

生後1.5カ月の乳児では、鼻腔と上咽頭はブドウ球菌、モラクセラ属、レンサ球菌、コリネバクテリウム、ドロシグラヌラムのシグネチャーで占められている[92]。モラクセラ属が優勢なプロファイルを持つ小児は、URTIに罹患する可能性が低かったが、モラクセラ・カタルハリスは例外であり、インフルエンザ菌や肺炎球菌とともに生後1カ月の乳児の喘鳴と関連していることが判明した。鼻咽頭レンサ球菌は、約2カ月児の喘息の強力な予測因子であることが判明した。[27, 47, 92, 94]。1.5カ月後、乳児のURTでは、ヘモフィルス属が支配的な共存微生物のクラスターが出現する一方、ブドウ球菌が支配的なプロフィールは消失し、コリネバクテリウム/ドロシグラヌムのパターンがモラクセラ/ドロシグラヌムが支配的なクラスターに取って代わった[92]（図（図33）。

全体として、生後2年間の小児の観察から、コリネバクテリウムと組み合わせたドロシグラヌムとモラクセラは、連鎖球菌やヘモフィルスが優勢なプロファイルと比較して、より安定したマイクロバイオームを形成していることが示された[26, 92]。後者のプロファイル（H. influenzaとS. pneumoniae）は、呼吸器ウイルスと関連しており、幼少期の細気管支炎のリスクが高かった。[30, 92, 95-97]（追加ファイル1）。

成人の上気道マイクロバイオーム

成人の上気道マイクロバイオームは乳幼児のそれとは異なるが、ニッチの特徴はよく似ている。比較すると、小児の鼻腔マイクロバイオームはより高密度（細菌量が多い）であるが、多様性は低い。[3, 8, 12, 47, 98]。成人の前鼻腔には、主に放線菌、ファーミキューテス属、そして頻度は低いが嫌気性バクテロイデーテス属が生息している[3, 31, 43, 98-100]（図（図3;3; Additional File 1）。

異なる鼻腔サンプル部位の比較から、中肉孔（MM）と蝶形骨凹部（SR）は微生物群集組成に関してほぼ同じであるのに対し、前鼻腔は微生物群集の多様性が著しく低下していることが示された。さらに、前鼻腔はMMやSRと比較して、ファーミキューテス属と放線菌の割合が高く、プロテオバクテリアの割合が低い。[32]。

鼻粘膜の主な機能である吸入空気のクリアランスが、鼻粘膜サンプルの多様性の増加を説明しているのかもしれない[32]。門レベルでは、成人の上咽頭マイクロバイオームは成人の前鼻腔のマイクロバイオームと類似しているが、同定された下位分類群は異なる場所においてかなり特異的である。[12] （追加ファイル1）。

高齢者の上気道マイクロバイオーム

成人（18～40歳）の前鼻腔の微生物群集は、他の上気道サンプリング部位（鼻咽頭、舌、頬粘膜、口腔咽頭）の微生物群集とは大きく異なるが、こうした特徴的な変異は加齢とともに徐々に減少する。鼻腔微生物群集の変化は中高年（40～65歳）から始まり、その鼻腔微生物群集はクチバクテリウム（Cutibacterium）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、スタフィロコッカス（Staphylococcus）のシグネチャーで占められているのに対し、高齢者（65歳以上）の鼻腔微生物群集はより口腔咽頭の集団へとシフトしている（図（図3）3）[9, 47]。このような細菌群集組成の変化は、おそらく加齢に伴う免疫老化の結果であり、その結果、炎症性マーカーが増加し、免疫ストレスの処理能力が低下し、種の豊富さが失われた後に新たな環境ニッチが形成される。[9, 101] （追加ファイル1）。

喫煙は鼻腔マイクロバイオームに影響を及ぼす

タバコの煙への曝露は、能動的であれ受動的であれ、がん、歯周炎、心血管疾患だけでなく、慢性呼吸器疾患（慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息など）や急性呼吸器感染症のリスク上昇とも関連している。[47, 102]。

タバコの煙は鼻腔表面と直接接触するため、酸素欠乏、抗菌活性、その他のメカニズムによりマイクロバイオームに直接影響を及ぼす。[103, 104]。

有害物質は下気道および上気道における効果的な粘液毛様体クリアランスを阻害し、病原体に対する免疫反応を損なう。[105-109]。

タバコの煙はまた、例えば細菌のフィンブリアタンパク質FimAの産生を誘導することによって、気道上皮細胞への細菌の付着を促進し、強固で可逆的なバイオフィルムの形成を促進する。このようなバイオフィルム形成は、鼻腔における細菌の難治性持続性を支えている可能性がある。[87, 110-112]。

他の研究では、黄色ブドウ球菌の侵入とバイオフィルム形成がタバコ曝露後に上昇することがすでに示されていることから、細菌感染と保菌経路の直接的な変化が示唆された。[47, 113, 114]。同様の効果が肺炎球菌のバイオフィルムでも観察された[115, 116]（追加ファイル1）。

タバコを吸うと、正常な気道常在細菌叢が減少し、潜在的な病原体（H. influenzae、M. catarrhalis、Campylobacter spp.、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes）が増加することが、いくつかの研究で示されている。[47, 87, 117]。一般に、喫煙者のURT群集は、非喫煙者と比較してより多様であるが、経時的な組成の安定性は低いことが判明している[87]（表1;追加ファイル1）。

表1 能動的・受動的喫煙によるURTマイクロバイオームの有意な変化のまとめ

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喫煙者の鼻咽頭では、グラム陽性嫌気性系統（Eggerthella、Erysipelotrichaceae I.S.、Dorea、Anaerovorax、Eubacterium spp.）が保菌されている可能性が高く、その中にはURT感染症や心内膜炎に関連する病原体（Abiotrophia spp.など）も含まれている[87]（表（表Table ;1;Additional file 1）。対照的に、非喫煙者の上気道には、特にペプトストレプトコッカス属、α溶血性連鎖球菌、プレボテラ属が生息しており、病原体の存在と負の相関があるようである。[47, 117]。

興味深いことに、1年（12～15カ月）禁煙すると、マイクロバイオーム組成は回復し、日和見病原体の割合の減少を伴って、非喫煙者の微生物パターンに類似するようである[87,111,120]（表（表Table 1）。

喫煙は成人だけでなく、乳幼児が受動喫煙にさらされた場合にも有害である。一般に、喫煙者の両親を持つ乳幼児では肺炎桿菌が増加していることが判明している[118]。喫煙者の両親を持つ2歳児は、中耳炎、髄膜炎菌性髄膜炎、下気道感染症にかかるリスクも高い[111,121,122]（追加ファイル1）。

注目すべきは、タバコそのものがこれらの日和見病原体の発生源となっている可能性があることである。Sapkotaらは、市販タバコの細菌メタゲノムを研究し、アシネトバクター、バークホルデリア、クロストリジウム、クレブシエラ、緑膿菌、セラチアなどのシグネチャーを発見した[119]（表（表Table ;1;Additional file 1）。

URTにおける微生物の競合

ヒト宿主に関連するほとんどの微生物は、宿主と積極的に相互作用している。このような協力関係は、ほとんどが共栄（すなわち、共食）ネットワークに基づいている。[123]。しかし、ある種の資源が制限されたり、ニッチが重なったりすると、常在菌の間（図4）や日和見病原体と宿主との間で競争的相互作用が生じることがある。このような相互作用には、競争相手の直接攻撃や間接攻撃が含まれる。

 

図4

鼻腔微生物群集のメンバー相互の影響。異なるコリネバクテリウム属は試験管内試験でブドウ球菌と肺炎桿菌の増殖を抑制するだけでなく促進することができるが、他の種はバイオフィルム形成の増加と病原性の低下をもたらした。参考文献は本文を参照

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例えば、上気道に生息する微生物は、自由に利用できるグルコースと鉄の不足に対処しなければならない。このような制限を克服するために、微生物はヒト細胞から鉄を回収するか [124]、隣接する環境から鉄を結合する鉄キレート分子（シデロフォア）を放出する。[128]。

URT内での直接的（抗菌ペプチドの分泌など）および間接的な微生物の競合作用のメカニズムを理解することは、例えば黄色ブドウ球菌や肺炎球菌によって引き起こされるような様々な疾患に対する新しい抗菌療法を開発するための新たなアプローチにつながる可能性がある。[32, 129-132]。

微生物と微生物の相互作用に関する研究は、ヒトの上気道に存在する他の豊富な属にも焦点を当てているが、[1, 86, 132-138]、黄色ブドウ球菌感染症の潜在的治療のための微生物競合に関する知識は特に重要である。この日和見病原体は、ヒトの皮膚や鼻の無症候性コロニー形成者であるが、過剰に増殖した場合には、慢性的で緩慢な感染症から急性で攻撃的な感染症まで引き起こすことがある。[139-141]。

治療に応用できる可能性のある物質のひとつに、S.ラグドゥネンシスから分泌されるルグドゥニン（チアゾリジン含有環状ペプチド）があり、試験管内でS.アウレウスの増殖を阻害する。[142]。もう一つの候補は抗菌ペプチドヌカシンIVK45で、S. epidermidis IVK45が試験管内試験酸化ストレスと鉄制限下で産生する。[130, 143]。コリネバクテリアについても、ブドウ球菌に対する種特異的、あるいは株特異的な阻害や促進が観察されている。[32, 129, 130]。一部のC. pseudodiphteriticumは黄色ブドウ球菌の増殖を抑制することができたが、C. accolensと共培養すると、両菌株の増殖が支持され、増殖が促進されたことから、協調的相互作用の可能性が示唆された。[32]。

コリネバクテリウム（Corynebacterium）種、あるいはその無細胞条件培地は、AGRオペロンや溶血活性に関与する遺伝子など、コロニー形成や病原性に関与する成分をダウンレギュレーションすることにより、S. aureusをより通性的な状態に移行させ、病原性を減弱させることが判明した。[129, 144, 145]。

対照的に、C. striatumと共培養した場合、S. aureusではメチオニン合成と鉄獲得がアップレギュレートされることが判明した。この観察に基づき、Ramseyらは試験管内試験でのメチオニンと鉄の競合状況を想定している[129]。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌は、低レベルのシデロフォアを産生するため、この種の栄養競合に対してより敏感であることに注意すべきである。

コリネバクテリウムの他に、クチバクテリウム属（およびその無細胞条件培地）もまた、黄色ブドウ球菌の増殖に影響を与えることができる。Cutibacterium属が分泌する最も豊富なポルフィリンであるコプロポルフィリンIII（CIII）は、培養において黄色ブドウ球菌の凝集とバイオフィルム形成を誘導する。したがって、CIIIは鼻孔内の微生物群集の他のメンバーとのバイオフィルム形成も促進する可能性がある。[132, 147, 148]。

肺炎、副鼻腔炎、中耳炎などの鼻腔内疾患の一般的な誘発因子である肺炎桿菌（S. pneumoniae）[131,149]は、宿主のトリアシルグリセロール（TAG）から遊離脂肪酸（FFA）を産生し、抗菌性ヒトβ-ディフェンシン-2の発現増加を引き起こすことにより、C. accolensによって阻害される可能性がある[131,150,151]。

ヒトの鼻における非細菌性微生物

細菌やウイルスの他に、鼻腔にはユニークで多様性の高い古細菌群集が存在する。古細菌は、その異なる生物学的性質から細菌とは異なる微生物である。彼らはまた、消化管、口腔、皮膚などに生息するヒト微生物叢の重要な構成要素でもある。[152]。鼻腔の古細菌群集は、皮膚に関連するThaumarchaeota（Nitrososphaera）や、消化管の古細菌群集に特徴的なメタン生成Euryarchaeota（Methanosphaera、Methanobrevibacter）が優勢である点で、皮膚や腸管の古細菌群集と類似している。[13]。特筆すべきは、鼻腔が他の体内部位の中でも古細菌のホットスポットであり、古細菌の16S rRNA遺伝子含量が高いことである。[153]。鼻腔における古細菌の重要性は、難治性副鼻腔炎におけるメタン-古細菌の存在という最近の相関関係によって支持された。[154]。

上気道の常在細菌叢とウイルソームに関しても、深刻な知識ギャップが存在する。これらの分野は本総説の対象外であるため、これらのトピックに関する最近の総説 [96, 155-158] （追加ファイル1）を参照されたい。

上気道マイクロバイオームと疾患との関連性

前鼻腔は開放的な環境であり、毎日数千リットルの吸入空気と接触している。[159]。そのため、消化管以外にも鼻腔は病原体、汚染物質、花粉の主な侵入口であり、鼻腔微生物群集の組成の不均衡を引き起こす可能性が示唆されている。[89, 160, 161]。マイクロバイオーム異常症は、慢性鼻副鼻腔炎などのヒト疾患の重要なバイオマーカーと考えられている。[6, 162]。

慢性鼻副鼻腔炎では、URTマイクロバイオームの多様性と特定の健康関連細菌が減少している。

慢性鼻副鼻腔炎（CRS）は、ヒトの副鼻腔の一般的な慢性かつ有害な炎症性疾患である。12週間以上持続し、人口の16%が罹患する。[15, 163, 164]。CRSは感染性疾患ではなく炎症性疾患であることが示唆されているが、炎症の開始と進行に対する細菌の寄与を考慮することは重要である。[165-167]。

先行研究では、CRSの背後には多細菌性のプロセスがあることが示唆されている。[168]。微生物の多様性、豊富性、均等性の低下は、他の慢性炎症性疾患でも頻繁にみられる特徴であるが、CRS患者ではいくつかの研究で観察されている。[15, 20, 47, 169-171]。この減少は、バイオフィルム内で増殖する嫌気性細菌の存在量が増加するために起こる可能性がある。[172, 173]。注目すべきことに、全体的な細菌量と門レベルの存在量は一定であるのに対し、特定の細菌属の相対的な存在量はCRS患者で変化することが判明した。[171, 174]。Hoggardらは、CRS患者におけるAnaerococcus属、Corynebacterium属、Finegoldia属、Peptoniphilus属、Propionibacterium属、Staphylococcus属のシグネチャーの枯渇を報告した-これらはすべて、以前から典型的な健康関連URT細菌として同定されていたものである。[162, 170]。このような健康的な微生物群からのシフトは、炎症反応（Toll様受容体反応）と臨床的重症度の上昇につながる可能性がある[20, 175]（表（表Table ;2; Additional file 1）。

表2 慢性鼻副鼻腔炎患者の鼻腔マイクロバイオーム

Copelandらは、中肉管において、CRSの病状とStaphylococcus属、Corynebacterium属、Dolosigranulum属に属する6つのOTU（操作的分類単位）との負の相関を見出した。Corynebacterium OTU410908は、疾患の重症度を示すSNOT-22（Sinonasal Outcome Test）スコアと負の相関を示した唯一のシグネチャーであった[6]（表（表Table 2）。

一般に、嫌気性菌属（Anaerococcus属、Lactobacillus属、Finegoldia属、Peptoniphilus属）は、健常人の中鼻腔と比較してCRS患者により多く存在することが判明した[6]（表（表Table ;2; Additional file 1）。

従来、CRSは2つのサブタイプに分類されている： CRSは、鼻ポリープ（炎症により生じる肉質の腫れ）がない場合（CRPsNP）とある場合（CRPwNP）に分類される。[6, 15, 163]。特に、CRSwNP患者では、アスピリン不耐症や喘息などの併存疾患が生じやすい。[177]。これらの異なる表現型の下中腔マイクロバイオームを比較すると、CRSwNPサンプルはアロイコッカス属、スタフィロコッカス属、コリネバクテリウム属のシグネチャーで濃縮されていたのに対し、CRSsNP患者は主にヘモフィルス属、ストレプトコッカス属、フソバクテリウム属などの嫌気性菌で濃縮され、ロチア属、アロイコッカス属、コリネバクテリウム属、フィネゴルディア属の枯渇がみられた。通常、副鼻腔は嫌気性ではない。したがって、CRPsNP被験者におけるこの嫌気性菌の濃縮は、おそらく疾患の進行と病態の結果であろう。[178]。例えば、フソバクテリアは化膿と関連しており、副鼻腔に嫌気状態を引き起こす可能性がある。[29, 176]（表（表Table ;2; Additional file 1）。さらに、炎症の重症度は、CRSにおけるバクテロイデーテス門（Prevotellaなど）およびプロテオバクテリア門（Pseudomonas）と正の相関があった[179]。

もうひとつ興味深い点は、CRS患者では味覚分子に対する反応が変化することである。苦味分子には鈍感で、甘味分子には敏感である。[83]。上述したように、鼻の苦味受容体は細菌の検出と防御に重要な役割を果たす。これらの変化の結果、CRS患者はURTの毛様体拍動の刺激が減少し、NOレベルが変化している。[38, 180]。注目すべきことに、URTにおけるこれらの味覚受容体の機能的能力は、CRSの重症度と相関することがすでに示されている。[80, 83, 181, 182]。

鼻洗浄、副腎皮質ステロイド、副鼻腔手術は、CRSに対する最も一般的な治療法であり、尿路管マイクロバイオームに大きな影響を与える可能性がある。治療法の選択肢とその効果については、本総説で後述する。[21-24]。

鼻腔マイクロバイオーム組成は神経疾患に関連している可能性がある

パーキンソン病（PD）、アルツハイマー病（AD）、多発性硬化症（MS）における（鼻）マイクロバイオームの関与の可能性を示す報告もある。[183]。特にPDとADでは、最初の症状は嗅覚機能障害であり（下記参照）、微生物が嗅覚上皮の正常な発達に寄与していることから、嗅覚領域の鼻腔マイクロバイオームとの関連性が仮定されている。[184]。ADとMSにおける鼻腔マイクロバイオームについてはまだ詳しく研究されていないため、ここでは例としてPDを取り上げる。PDは神経変性疾患であり、神経細胞におけるα-シヌクレインというタンパク質の凝集を特徴とする。中枢神経系（CNS）のドパミン作動性黒質では、レビー小体とも呼ばれるこれらの凝集体が神経細胞の消失を引き起こす。[185, 186]。α-シヌクレインの病態は嗅球機能に影響を及ぼすことが明らかにされており、[160, 185, 186]、パーキンソン病患者の90%以上が、運動症状が現れる前から嗅覚機能の低下や嗅覚低下を患っている。[187]。

上咽頭微生物叢による自然免疫系のプライミングの失敗が、α-シヌクレインに対する炎症反応、酸化ストレス、クロスシードミスフォールディング、ひいては神経変性疾患の発症につながる可能性を示唆した研究もある。[188-191]。したがって、微生物群集がPDの発症に寄与しているという仮説が立てられた。[187, 192, 193]。

これまで、パーキンソン病患者と健常者の鼻腔マイクロバイオーム間で、αおよびβ多様性に有意差は認められていなかった。[192]。しかしながら、Pereiraらは、パーキンソン病患者では健常対照者と比較して2つの分類群、すなわちFlavobacteriaceae科のシグネチャーとMarmoricola属のシグネチャーが少ないことを示した。[192] （追加ファイル1）。

他の研究では、現在未知の伝達性感染因子が消化管や鼻腔から脳に侵入し、中枢神経系で病的プロセスを開始するという仮説が立てられている。[160, 193]。

しかし、この研究は初期段階にあり、PDの開始における微生物群集の重要性についてはさらなる調査が必要である。

嚢胞性線維症患者の気道マイクロバイオームは、明確なパターンに従っており、すでに生後早期に確立されている可能性がある。

嚢胞性線維症（CF）は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（CFTR）遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性の生命を制限する疾患である。様々な臓器に影響を及ぼすが、ほとんどの場合、慢性肺疾患 [117, 120]を引き起こし、粘膜繊毛クリアランスの欠損と粘液膿性分泌物を特徴とする。[194-197]。CF患者の肺には、Rothia属、Prevotella属、 Streptococcus属、Actinomyces属、Veillonella属の細菌からなる、いわゆる「典型的なCF病原体」が定着している。[195,198,199]。このいわゆるCFコア微生物叢に加えて、緑膿菌、 インフルエンザ菌、バークホルデリア・セパシア複合体、黄色ブドウ球菌などの他のCF関連病原体が、 CFの慢性肺感染症を引き起こす可能性がある[16, 194, 195]。環境に由来する微生物は、おそらく、上気道(URT) からの吸入または微小吸引を介して肺に伝播する。[194, 200]。また、これらの潜在的呼吸器病原体(PRPs)が下気道に拡散する前に、鼻腔と上咽頭が、さらなるコロニー形成のためのリザーバーとして機能することも、いくつかの研究で明らかにされている[26, 201, 202]（追加ファイル1）。

CF児の鼻腔マイクロバイオームには、健常対照児と比較して有意な相違がみられる。例えば、コリネバクテリア科（Corynebacteriaceae）とパストレラ科（Pastorellaceae）のシグネチャーの相対存在量は、CF乳児の鼻腔マイクロバイオームで減少しているのに対し、ブドウ球菌科（Staphylococcaceae）の相対存在量は増加していることが明らかになった。鼻咽頭サンプルでは、S. mitis、Corynebacterium accolens、S. aureus、およびグラム陰性菌が、CF児でより豊富であった[90]。さらに、粘液の蓄積により、CF患者の気道内は微好気的な状態にあり、黄色ブドウ球菌の生存率が高くなる可能性がある[26, 203, 204]。CF小児成人CF患者のURTマイクロバイオームは非常に類似しており、この異常なマイクロバイオームが生後早期に確立されたことを示している[194]（追加ファイル 1）。

嗅覚機能と機能障害における鼻腔マイクロバイオーム

鼻におけるヒトの嗅覚の機能領域は嗅粘膜であり、鼻腔の天井に位置し、長さは8～10mmで、中隔から中・上鼻甲介まで伸びている。この嗅覚領域には、嗅神経由来の双極性ニューロンが多く存在し、ラクトフェリン、IgA、IgM、リゾチームが存在するのが特徴で、篩状板を通して病原体が頭蓋内に侵入するのを防いでいる。[205]。

嗅粘膜の嗅覚受容体細胞は、篩状板を通って中枢神経系の嗅球に入る。これらの細胞は様々な匂い分子を認識できるが、細菌の二次代謝産物も認識できる。[33, 206]。一般に微生物は、短鎖脂肪酸やホルミシス様分子などの二次代謝産物を介して、人体組織と相互作用できることが知られている。[207-209]。

嗅覚消失の多くは、炎症（例えば、ウイルス感染や慢性鼻副鼻腔炎などによる）、外傷性脳損傷、加齢、神経変性疾患（例えば、PDやアルツハイマー病）などによって二次的に起こる。[210, 211]。さらに、嗅覚上皮の生理機能はマイクロバイオームによって調節される可能性があるため、嗅覚機能および機能障害に対する微生物組成の影響も示唆されている。[43, 184]。

健康で正常なボランティアにおいて、Koskinenらは嗅覚野のマイクロバイオームにおいて4つの古細菌門と23の細菌門を同定し、後者では放線菌、ファーミキューテス、プロテオバクテリア、バクテロイデーテスが優勢であった。属レベルでは、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、スタフィロコッカス（Staphylococcus）、ドロシグラヌム（Dolosigranulum）のシグネチャーが最も多いことが示された。[43]。コリネバクテリウム（Corynebacterium）とブドウ球菌（Staphylococcus）は典型的なヒトの皮膚細菌であり、鼻腔で頻繁に検出される。[1, 134, 138, 212, 213]。ドロシグラヌラムは、健康関連常在菌として観察されている。[139]が、日和見病原体であるドロシグラヌラム・ピグラムも、特定の条件下では感染を引き起こす可能性がある。[214, 215]（追加ファイル1）。

健康で正常な被験者の他に、嗅覚能が異なる被験者も研究した。[43]。嗅覚能力は、3つの異なる測定基準で評価することができる：臭い閾値（T;知覚可能な臭気化合物の最低濃度）、臭気識別 （D;異なる臭気の識別）、臭気識別（I;特定の臭気の識別/命名）。これらのスコアに基づき、総合TDIスコアが算出される。このTDIスコアにより、被験者は正常嗅覚者（嗅覚能力が正常）、低嗅覚者（嗅覚機能が低下）、無嗅覚者（嗅覚機能が完全に喪失）に分類される。[216, 217]。

鼻気流の影響は、局所パラメータ（湿度、温度、酸素化など）を変化させることで、間接的にURTマイクロバイオームに影響を及ぼすと考えられている。このような気流の影響は、鼻副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、頭部外傷、鼻の手術、または先天性の原因により起こりうる。[33, 218-220]。

実際、Koskinenらは、低嗅覚症患者のマイクロバイオームは、正常嗅覚症患者と比較して、群集組成と多様性が有意に異なることを観察した。[43]。例えば、カンピロバクター属のシグネチャーはこの状態と負の相関を示し、一方、プロテオバクテリア属、アクチノバクテリア属、ファーミキューテス属、バクテロイデーテス属は臭いの識別が不十分であることと関連していた。さらに、Faecalibacteriumのような酪酸産生菌は臭気閾値および識別と負の相関を示し、Enterobacteriaceaeは臭気閾値および識別と負の相関を示し、Porphyromonasおよび未分類のLachnospiraceaeは嗅覚能力全般（T、D、I）と負の相関を示した[43]。ポルフィロモナスがヒト口腔微生物叢の典型的な代表であるのに対し、フェーカリバクテリウム、腸内細菌科、およびラクノスピラ科は腸内微生物であり、酪酸を産生することができる。酪酸は非常に強く不快な臭いがあり、鼻の領域での産生は場違いであることから、嗅覚性能に影響を与えている可能性が示唆された。[43, 167, 221]（追加ファイル1）。

治療の選択肢（プロバイオティクスなど）を提供する目的で微生物の組成と存在量を分析することは、嗅覚機能障害に悩む一般人口の20%の生活の質を改善する一つの可能な方法となりうる。

治療によってURTマイクロバイオームの組成と多様性が変化する

鼻腔内コルチコステロイド（INS）、生理食塩水洗浄、抗ヒスタミン剤、抗生物質は、上気道の炎症性疾患に対して現在選択されている治療法である。[21, 24]。免疫調節機構を介して作用する抗炎症物質とは対照的に、抗生物質や一部のINSは抗菌作用を有するため、微生物群に直接影響を及ぼす。[24, 222]。

抗生物質とその他の経鼻薬

抗生物質やその他の抗菌作用を有する薬剤は、通常、重度の細菌感染症の治療に使用される。しかし、鼻腔内の細菌量を減少させるために、副鼻腔手術の前などに予防的に使用される場合もある。[24]。

抗生物質の投与は、腸内だけでなく、乳幼児や成人の上気道でも微生物の多様性を減少させ、微生物群集組成に大きな影響を与えることが示されている。URTの微生物プロフィールが変化すると、グラム陰性菌（バークホルデリア、コマツナギ科、ブラジリゾビ科、腸内細菌科）のほか、モラクセラ、ヘモフィルス、ブドウ球菌、レンサ球菌が増加する。[25-27]。通常の状況では、これらの細菌はこのニッチで競争することはできないが、いくつかの抗生物質に対する耐性（例えば、インフルエンザ菌と肺炎クラミジア菌：β-ラクタム系抗生物質に対する耐性、肺炎球菌：アミノグリコシド系、フルオロキノロン系、β-ラクタム系に対する耐性）により、抗生物質治療中に増殖し、病原性を持つようになる。[223, 224]。対照的に、ドロシグラヌムやコリネバクテリウムなどの既知の常在菌は、通常ヒトの鼻に多く存在し、URT感染リスクの低下や微生物叢の安定性と関連しているが、治療により減少する。前鼻腔マイクロバイオームにおけるこのようなシフトは、治療中および治療後（治療後少なくとも2週間）においても持続した。[24, 93]。

ムピロシンなどによる局所抗生物質療法は、非アレルギー性鼻炎（すなわち慢性鼻副鼻腔炎）に対する標準的な術前療法として用いられている。ムロピロシンによる抗生物質治療は、術前にS.aureusを除菌し、手術におけるS.aureus部位感染を減少させることができることが示されている。[24, 225, 226]。

抗炎症作用を有するモメタゾンフロエート一水和物などのINSは、アレルギー性鼻炎（AR）の一般的な第一選択薬である。[21, 24]。INSは鼻腔マイクロバイオームの構成と生物多様性に影響を及ぼす。抗生物質と同様に、この薬剤はいくつかの分類群（モラクセラ属、連鎖球菌）を抑制し、ブドウ球菌などの他の分類群の優勢を促進する可能性がある。[24, 225, 226]。

副鼻腔手術による鼻腔構造の変化は、鼻腔内の微生物群集に影響を及ぼす。

内視鏡下副鼻腔手術（ESS）は、主にポリープ症や難治性副鼻腔炎に用いられる侵襲的治療法である。[22]。ESSは、副鼻腔の孔を拡大し、粘膜繊毛クリアランスを改善し、局所療法へのアクセスを容易にする。[218]。この介入は、物理的な副鼻腔構造を変化させ、鼻腔内の温度と湿度を低下させることによって副鼻腔生理に影響を及ぼす可能性がある。このように術後の生態系が乾燥し、涼しくなることで、微生物の組成や代謝に影響を及ぼす可能性がある。[218, 227]。

全体として、手術の術後成績は良好であり、回復しない患者はごく一部である。[28, 228]。この部分集団は、術後の抗生物質治療にもかかわらず、病原体による再コロニー化に苦しんでいる。[229-231]。再増殖は副鼻腔のバイオフィルムまたは上咽頭に起源を持つことが示唆されており、これらの領域は抗生物質からより保護されているためである。[164, 229, 232, 233]。また、手術後の炎症に苦しむCRP患者では、URTの炎症組織にSCCの数が多いことも報告されている。[66]。さらに、苦味受容体T2R38の遺伝子変異が機能しない患者は、手術を必要とし、細菌感染を発症する可能性が高い。[82, 83]。

注目すべきことに、Hauserらは、篩骨の細菌負荷は術後（術後2週間）よりも手術時および術後6週間の方が低いことを発見した。著者らは、外科的介入による免疫機能と粘膜繊毛系の広範な崩壊が、この細菌負荷の変化の原因であることを示唆した。[229]。

独立した研究において、Jainら [218] は、術前微生物プロファイルと比較して、手術4カ月後に細菌シグネチャーの数は増加したが、全体的な微生物プロファイルに変化はなかったと報告している。しかし、ブドウ球菌シグネチャーの相対的存在量は増加し、一方、レンサ球菌とコリネバクテリウムは減少した;ほとんどの変化は、極端に存在量の少ない分類群（例えば、ペプトニフィルス、フィネゴルディア、フェカリバクテリウム、カンピロバクター）で観察された[218]。

他の研究では、手術後の篩骨洞および副鼻腔の細菌群集と、前鼻腔および治療前の副鼻腔の細菌群集との類似性が報告されており、また鼻腔外由来の細菌の存在も報告されていることから、これらすべての部位が再コロニー化の原因となる可能性が高いことが示唆されている。[164, 229, 233, 234]。

鼻洗浄は、尿路結石疾患/問題に対する積極的な治療法の選択肢として、微生物にやさしい代替法となりうる。

鼻洗浄の起源は、古代インドの伝統的な医療システムであるアーユルヴェーダにある。[235]。今日、鼻洗浄は、尿路結石、CRS、ARなどの上気道疾患の治療に用いられるだけでなく、これらの疾患の予防にも用いられている。鼻洗浄は、ロイコトリエンやプロスタグランジンなどの炎症性メディエーター、抗原、その他の汚染物質から鼻粘膜を洗浄すると考えられている。[23, 236, 237]。最も一般的な洗浄液は、等張食塩水（0.9%）または高張食塩水（1.5～3%）で、pHは4.5～7であるが、蒸留水、水道水、井戸水も使用される。[23, 238]。

術後感染症の大部分を引き起こす黄色ブドウ球菌やシュードモナス属が含まれている可能性があるため、灌漑水や器具の潜在的な微生物汚染が懸念されている。[234, 238, 239]。しかし、これらの低存在量の汚染は、ヒト副鼻腔内の微生物組成にほとんど影響を及ぼさないことが示されている。[240]。とはいえ、水道水や井戸水もマイコバクテリア感染症やアメーバ性脳膿瘍を引き起こす可能性があるため、蒸留水の使用が推奨される。[238, 241, 242]。

いくつかの研究で鼻腔洗浄が高い頻度で良好な結果を示したことから、鼻腔洗浄は、副鼻腔疾患を単独で、または他の治療法と組み合わせて治療し、薬の消費量を減らすための、効果的で安価かつ簡単な方法であることがわかる。

プロバイオティクスは、非侵襲的な疾患予防・治療の選択肢となるかもしれない。

喘息やCRSの多くの症例では、病原体の拡大や有益な微生物の消失により、微生物異常症が顕在化している。[243, 244]。生きた有益な細菌（プロバイオティクス）を適量投与することで、宿主に健康上の利益をもたらすことができる。[19, 245, 246]。プロバイオティクス種は、抗生物質による破壊の後にパイオニアとして作用することもあれば、要となる種として作用することで群集により大きな有益効果をもたらすこともある。[247]。さらに、プロバイオティック株は、（シグナル伝達経路の調節によって[248, 249]）上皮バリアを改善したり、宿主の自然免疫系と積極的に相互作用したりする可能性さえある[245, 246, 250, 251]。プロバイオティクス微生物は、抗菌薬の産生、競合的コロニー形成、病原体の増殖抑制（ニッチ内のpHを変化させるなど）によって、ヒトのマイクロバイオームの他の微生物と相互作用することができる[247,252,253]。プロバイオティクス細菌は、ヘルパーT細胞細胞1（Th1）/ヘルパーT細胞細胞2（Th2）の免疫バランス回復、制御性T細胞（Treg）の刺激、制御性サイトカインの調節など、様々な免疫調節機能を有することができる。[254-257]。

プロバイオティクスの経口摂取により放出される免疫細胞、微生物代謝産物、サイトカインは、血液や全身循環に移行して気道に到達するが、点鼻薬によるプロバイオティクス摂取は、局所免疫反応や副鼻腔マイクロバイオームに影響を及ぼす。[259-263]。例えば、ラクトバチルス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）は、マウスにおいてTh1レベルの上昇とTh2レベルの低下をもたらし、[264, 265]、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）による小児の急性副鼻腔炎の治療は、副鼻腔炎の頻度と期間を減少させることがすでに示されている。[246, 266]。

次の論理的ステップは、プロバイオティクスの鼻腔への適用であろうが、肺への誤嚥による下気道での炎症の潜在的リスクが存在するかもしれない。[246, 267]。しかし、Martenssonらは、CRSの病勢進行に対する有意な効果は観察されなかったものの、13種類のミツバチ乳酸菌（セイヨウミツバチの蜜胃の様々なビフィズス菌と乳酸菌）の経鼻投与が患者によく耐えられたことを示すことができた。このプロバイオティクスは、常在細菌叢を回復させ、抗菌活性によって感染症を予防することができた。さらに、副作用は認められなかった。[246, 268-272]。

知識のギャップ、結論、展望

URTのマイクロバイオームに関する研究により、そのダイナミックなニッチ特異的組成、微生物と宿主の免疫系、嗅覚系、化学感覚系との相互作用、加齢や生活習慣、疾患に伴う変化に関する知見がすでに明らかになっている。しかし、この研究はまだ始まったばかりである。URTマイクロバイオームに関する現在の知見の大部分は、微生物群集の一部のみを対象とした培養アッセイや、未培養サンプルから増幅された細菌16S rRNA遺伝子のセグメントの次世代シーケンシングに基づいている。これらの短いリードは、細菌群集の多様性と分類学的構成に関する基本的な情報を提供する。しかし、現在では、例えばオックスフォード・ナノポア（Oxford Nanopore）[273]やパシフィック・バイオサイエンス（Pacific Bioscience：PacBio）技術[274]のような、16S rRNA遺伝子全体をシーケンスするロングリード技術を用いることで、より正確な種や菌株レベルの群集プロファイリングが可能となり、健康な副鼻腔微生物叢の分析に応用することに成功している[275]。ショットガン・メタゲノミクスは、マイクロバイオーム研究においてますます利用されるようになっているもう一つのアプローチであり、微生物ゲノムと機能についての洞察を提供し、未培養のヒトの健康または疾患に関連する微生物のドラフトゲノムを組み立てる可能性を提供する。非標的ショットガン・メタゲノミクスは、URTのアーキオーム、常在細菌叢、ビロームについても偏りのない洞察を与える可能性があるが、これらの構成要素の多くは存在量が少ないため、その多様性を完全に把握するには標的化アプローチの方が効果的である。

疾患に関連するURTマイクロバイオームにおける検出された変化や異常が、マーカーなのかドライバーなのかを決定することは大きな課題である。尿路結石の早期診断に使用できるバイオマーカー、例えばMicrobacterium spp.、Streptococcus spp.、Faecalibacterium spp.などの同定はすでにある程度進んでいるが、微生物学に基づく治療法の標的を同定することは依然として困難である。URT内の疾患関連部位からサンプルを採取できることは、この点で有用である。なぜなら、存在量が疾患部位と発症率の両方に正の相関を示す疾患ドライバー候補微生物の同定が可能になる一方、疾患部位から報告された負の相関も同様に関連する可能性が高く、プロバイオティクス療法に利用できる可能性のある防御的役割を指し示すからである。したがって、アクセスしにくいURT部位からのサンプリングという方法論的課題に対処し、近隣部位からの汚染を最小限に抑えるための適切なサンプリングツールを開発し続けることが重要であろう。微生物と宿主の協調的・競合的相互作用のさらなる調査は、因果関係の追求と治療目標の合理的選択の指針としても役立つだろう。しかし、因果関係を立証し、提案された治療法の有効性を実証するには、動物モデルや臨床試験など、他のアプローチが必要である。

医師や患者はマイクロバイオームによる治療に大きな期待を寄せているが、基礎研究や臨床試験に由来する利用可能な知識のほとんどは、医療に影響を与えたり、医療に導入されたりするには程遠い。本総説で調査した結果は、URTマイクロバイオーム研究から生まれる治療的解決策について楽観的であり続ける十分な理由があることを示唆している。

謝辞

オーストリア、グラーツ大学のFlorian Fischmeisterの支援に感謝する。

資金提供 Veronika Schöpf（主任研究者）とChristine Moissl-Eichinger（共同研究者）に対するFWF（KLI 639）からの資金援助に感謝する。CKは地元の博士課程プログラムMolMedの支援を受けた。KK、VS、CMEはBioTechMed-Graz（グラーツにある3つの主要大学の協力・ネットワーク構想）の支援を受けた。

略語

• URT 上気道
• URTI 上気道感染症
• CRS 慢性鼻副鼻腔炎
• AN 前鼻腔
• MM 中咽頭
• OR 嗅覚野
• SR 蝶形骨凹部
• COPD 慢性閉塞性肺疾患
• OTU 分類単位
• CRPsNP 鼻ポリープのないCRS
• CRPwNP 鼻ポリープのあるCRS
• PD パーキンソン病
• 中枢神経系
• CF 嚢胞性線維症
• CFTR 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子
• PRPs 潜在性呼吸器病原体
• Ig 免疫グロブリン
• T 嗅覚閾値
• Dにおい識別
• Iにおい識別
• INS 経鼻コルチコステロイド
• ESS 内視鏡下副鼻腔手術
• AR アレルギー性鼻炎
• GIT 消化管
• NGS 次世代シーケンス

著者の貢献

CKは文献調査を行い、原稿を執筆した。KKとCMEは文献調査および原稿執筆を監修した。VSは最終原稿を批判的に議論し、修正した。最終原稿は著者全員が読み、承認した。

競合利益

著者らは、競合する利益はないことを宣言する。