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The Evolving Role of Multivitamin/Multimineral Supplement Use among Adults in the Age of Personalized Nutrition

The Evolving Role of Multivitamin/Multimineral Supplement Use among Adults in the Age of Personalized Nutrition

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5852824/

要旨

微量栄養素の欠乏は、米国の成人人口の一部で発生している。マルチビタミン/マルチミネラルサプリメント（MVMS）は、このような人々に広く利用されており、微量栄養素の摂取不足を軽減しているが、他の人々の許容上限摂取量を超える可能性を考慮しなければならない。特定の栄養素、特に葉酸の過剰摂取、および潜在的な望ましくない結果に関連した懸念がある。ニュートリゲノミクスの出現と、栄養と遺伝的変異や発現との間の相互作用を直接研究する能力の向上により、特定のエンドポイントでよりターゲットを絞った研究の実施が可能になり、最終的には個別化栄養学の分野での進展につながる可能性がある。

健康維持や慢性疾患予防における MVMS の役割については、まだ議論の余地がある。この分野での研究の実施は、他の要因の中でもMVMSの定義が一貫していないことが原因で妨げられている。いくつかの観察研究や大規模な無作為化比較試験の結果から、MVMSはいくつかの形態のがんや、潜在的には心血管疾患のリスクを減少させる可能性があることが示唆されている。現在進行中のCOcoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study (COSMOS)は、この研究をベースにして、これらの分野についてのさらなる知見を提供することが期待されている。

キーワード：サプリメント、ニュートリゲノミクス、欠乏性疾患、微量栄養素、栄養学、マルチビタミン

1. はじめに

世界保健機関（WHO）は、世界で20億人以上の人が必須ビタミンやミネラルの摂取不足を経験していると推定している[1]。米国（米国）では、米国保健福祉省と農務省の食事ガイドライン諮問委員会が、一般人口に不足している栄養素として、ビタミンA、C、D、E、コリン、カルシウム、マグネシウム、鉄、カリウムなどが挙げられている[2]。さらに、カルシウム、カリウム、食物繊維、およびビタミンDの欠乏は、健康維持に果たす役割が実証されていることに基づいて公衆衛生上の懸念事項であると考えられており、それらの摂取量が低いことが知られている。実際、以前の報告と同様に、国民健康・栄養調査（NHANES）データの最近の分析によると、かなりの数の個人が食事源からのこれらの栄養素の摂取量が推定平均必要量（EAR）[3,4,5]を下回っていることが示されている。これらの栄養不足は、栄養補助食品が広く利用されているにもかかわらず、発生している [6,]。しかし、栄養補助食品は、すでに栄養豊富な食生活を送っている個人が使用することが多い。特に高齢の女性では、複数のサプリメントが使用されることがあり、これは過剰な栄養摂取および過剰な栄養摂取の可能性を高める可能性がある [7,9]。マルチビタミン/マルチミネラルサプリメント（MVMS）は米国成人の間で最も一般的に利用されているサプリメントであるが、その利用率は1999-2006年の37-40%から 2011-2012年には31%と近年減少している[6]。

このレビューの目的は、米国イリノイ州シカゴで開催された実験生物学2017会議での米国栄養学会の科学セッションから、成人の間でのMVMS使用のパターンに関するプレゼンテーションを要約することである。セッションでは、MVMSの役割をレビューし、慢性疾患の転帰に対するMVMSの効果を評価した観察研究や無作為化比較試験から得られたエビデンスを説明した。また、進化を続けるニュートリゲノミクスの分野と、個別化栄養学の応用への影響についても議論された。

2. 米国の国会におけるMVMSの役割

米国の成人の約半数が何らかの形の栄養補助食品を摂取しており、ビタミンとミネラルの補助食品が総摂取量のかなりの部分を占めている [6,9]。最近ではMVMSの使用が全体的に減少しているように見えるにもかかわらず、最新のNHANESデータ（2011年～2014）では、高齢者の34～49%が定期的にMVMSを摂取していることが示唆されている[10]。2017年4月の時点で、米国国立衛生研究所栄養補助食品局と国立医学図書館の栄養補助食品ラベルデータベースには、「マルチ」という言葉を含む1404種類のビタミン/ミネラル製品がリストアップされている[11]。

観察研究や対照試験における MVMS の使用量を推定したり、その利点やリスクを評価したりすることは、これらの市販品の科学的または規制上の定義が一貫していないことによって複雑になっている[12]。MVMSの定義は、研究者、専門機関、製造業者によって異なる。例えば、さまざまなNHANESの分析では、3種以上のビタミン、3種以上のビタミンと1種以上のミネラル、および9種以上または10種以上の総微量栄養素を含むMVMS製品が含まれている[4,6,9,13,]。2006年の米国高齢者法改正案では、MVMSは少なくともビタミンと必須ミネラルを3分の2以上含み、意図するライフステージに応じた1日当たりの価値（DV）を100%提供すべきであると提案されているが[15]、MVMSの公式な定義は進化し続けている[16]。MVMSの中には、30種類ものビタミンと必須ミネラルを約100%含むように配合されているものもあるが[17,18,19]、高齢者の眼の健康維持に使用されるもの[2021]のように、特定の健康問題に対処することを目的とした製品もある。これらの定義はまた、一般的には、年齢、健康状態、または食事パターンなどの要因に基づく微量栄養素の不足やニーズを考慮しておらず、個別化栄養学の文脈でMVMSを策定する際には、それぞれが適切な考慮事項である。

NHANESのデータを分析した報告書では、消費者がMVMSを使用する最も一般的な理由として、健康全般の維持または改善、健康問題の予防、骨または心臓の健康の促進が挙げられている[10,22]。これら2つの研究では、特に食事を補うためにこれらの製品を使用していると報告した人は22%に過ぎなかった。重要なことに、より健康的なライフスタイルの人はMVMSを使用する可能性が高いことが示されており[22] 2003年から 2006年までのNHANESデータの分析では、サプリメントを使用している人は、サプリメントを使用していないと報告した人よりも、食事の選択だけでほとんどのビタミンとミネラルの摂取量が比較的高いことが明らかになった[7,8]。これらの要因により、一部の利用者では許容上限摂取量（UL）を超える摂取量になる可能性があり、また、食事からの十分な摂取量に達していない人は、そのレベルに達するためにサプリメントを利用する可能性も低い。

米国の成人人口の特定のセグメントにおける微量栄養素の不足または欠乏の可能性を考えると [3,4,5]、一般的な栄養教育を超えて、これらの問題に対処するためのアプローチが検討されるべきである。微量栄養素摂取量の不足は社会経済的地位と関連しており、所得と微量栄養素摂取量、および栄養補助食品の使用との間に有意な関連が観察されている[23]。高所得者層の成人では、低所得者層に比べて不十分な摂取量の有病率が低かった。したがって、米国の人口の特定のセグメントにわたって栄養摂取量を高める戦略が必要であるが、同時に、すでに食事から十分な摂取量を達成している人や複数の栄養補助食品を摂取している人のUL値を超えるリスクも考慮する必要があるだろう。十分な摂取量が得られていないリスクのある人には、カロリー摂取量を増加させることなく、栄養補助食品を使用して栄養摂取量のギャップを埋めることができる。

栄養補助食品の使用が微量栄養素の摂取量を増加させるという証拠として 2009年から 2012年の間に収集されたNHANESデータの分析がある。これらの分析では、19歳以上の人がMVMSを使用することで、評価された17種類の微量栄養素のうち15種類の栄養素について、推定平均必要量を下回る摂取量の被験者の割合が有意に減少したことが明らかになった。

図1

19歳以上の被験者のうち、食物または食物+MVMSからの不足栄養素の摂取量が推定平均必要量を下回る割合。Blumberg, J.B.ら[3]からの転載。

略語

推定平均必要量：推定平均必要量; MVMS：マルチビタミン/マルチミネラルサプリメント。* p < 0.01 対食品のみ。

推定平均必要量を下回る摂取量の個体では、MVMSの使用頻度が21日/月以上の個体で最大の減少が観察された（図2）。

図2

19歳以上の被験者のうち、食物+MVMSからの不足栄養素の摂取量が推定平均必要量を下回る割合（摂取頻度別）。Blumberg, J.B.ら[3]より転載。

略語

推定平均必要量：推定平均必要量; MVMS：マルチビタミン/マルチミネラルサプリメント。* p < 0.01 対月0日; a,b,c 異なる上付きのMVMS使用頻度による値は、有意に異なる（p < 0.01）。

この特定の分析におけるMVMSの使用は、7つの栄養素について、母集団の4%以下でULを超える摂取の有病率を有意に増加させたことは注目に値する。しかし、このような低レベルの過剰摂取にも有害な結果が関連しているかどうかを判断するためには、さらなる研究が必要である。栄養補助食品に加えて、微量栄養素で強化された食品を摂取することでも栄養状態を改善することができる;NHANESのデータによると、高度に強化された朝食用シリアルの摂取は微量栄養素の摂取量の多くのギャップを埋めることができる[24]。

まとめると、MVMSの役割を正確に評価することは、この製品カテゴリーの一貫した定義がないために複雑であるが、MVMSの使用が栄養状態を改善することができることをデータは明らかに示唆している。しかしながら、今後のサプリメントの開発には、より個別化された栄養を提供するように設計されたもの（例えば、慢性疾患のリスク因子、ライフステージ、栄養摂取量、および遺伝学の間の相互作用に焦点を当てたもの）のような、新たな標的化された製剤の開発が必要となるかもしれない。また、個人がULを超えていないことを確認するために、食事からの栄養素摂取量の予備補填レベルを決定することも考慮する必要がある。

3. 微量栄養素摂取量/状態および遺伝子発現

ヒトゲノムの配列決定により、栄養摂取量と健康に関連する特定の遺伝子の活性との間の相互作用を特定することが可能になったため、ニュートリゲノミクスという分野が生まれた[25,26]。ニュートリゲネティクスとニュートリゲノミクスは、遺伝的変異体が食事応答に及ぼす影響を評価し、栄養素と生理活性食品化合物が遺伝子発現に及ぼす影響を決定する科学を説明するためにそれぞれ使用される用語である[27]。複数の一塩基多型（SNP）は、主要なタンパク質の合成と機能に影響を与えるようであり、栄養所要量と代謝の改変を意味している[26]。栄養、遺伝子発現、および健康との間のこの相互作用は、乳糖不耐症およびフェニルケトン尿症[26]で十分に確立されているが、新たな研究では、慢性疾患の発症リスクを含む他のターゲットの配列が示唆されている。遺伝子に基づく個別化栄養学の現在の適用可能性については議論があるが [28]、個人データに基づいた行動コーチングが食事アドバイスや臨床バイオマーカーのアドヒアランスを向上させる可能性があることを臨床試験が示唆しており [29,30]、現在では企業が実践者に関連サービスを提供していることに留意することが重要である [31]。いくつかの研究では、血漿または血清中の栄養素レベルのゲノムワイドな予測因子を調査している。予測因子として統計的に有意な遺伝的多型が同定されているが、これまでのところ栄養価の変動はほとんど説明されていない [32]。例えば、ビタミンDの遺伝率はわずか7.5%であり、そのうち38%だけが既知の遺伝的変異によって説明されている;これは循環25-OH-Dレベルの総変動の3%に過ぎない[33]。

葉酸は、DNAメチル化とヌクレオチド合成の中心となる一炭素代謝経路が関与するニュートリゲノム的相互作用に関してよく研究されてきた[34,35,36,37]。さらに、葉酸の欠乏や不備と神経管欠損症（NTDs）の発生との関連や、逆に妊娠中の葉酸補給とNTDsの発生・再発の減少との関連もしっかりと確立されている。そのため、妊娠中の葉酸補給は日常的に行われるようになった[38,39,40]。しかし、葉酸はまた、心血管疾患（心血管疾患)癌、および認知症やアルツハイマー病などの神経変性疾患を含む多くの他の健康問題の発症に役割を果たしている可能性がある[41,42,43,44,45,46,47,48,49,50]。

メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）は、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸の5-メチレンテトラヒドロ葉酸への変換を触媒し、葉酸代謝の不可逆的なステップである[41,42,44,45,46,48,49,50]。女性を対象に実施された研究では、C677T多型が乳がんのリスクの62%増加とさらに関連していることが明らかになった;しかしながら、このリスクは、アミノ酸メチオニンと同様に葉酸および関連するビタミンB群を含む一炭素代謝に関与する栄養素の摂取によって改善された[55]。

葉酸の状態と正の健康転帰に関連する有望な証拠があるにもかかわらず、一部の個人における葉酸補充が健康に悪影響を及ぼす可能性があることを示唆するデータもある。Aspirin/Folate Polyp Prevention Studyの結果から、葉酸補給を受けるように無作為に割り付けられた被験者の間で、進行した大腸病変と腺腫の多発性のリスクが増加する傾向があることが明らかになった[56]。また、別の研究では、葉酸補給は前立腺がんのリスクの有意な増加と関連していることが明らかになった（ハザード比（HR）：2.63;95%信頼区間（CI）：1.23～5.65）[57]。さらに、Women’s Health Initiative（WHI）研究では、日常的な葉酸強化前の期間に葉酸のステータスが高い女性は、強化後の期間に比べてDNAメチル化のレベルが低かった。これらの結果は、葉酸の状態とDNAメチル化の関係は直線的ではなく、そうでなければ栄養状態の良い個人における強化は、葉酸のプラスの効果を減衰させ、健康上の悪影響を引き起こす可能性があることを示唆している[58]。他の証拠はまた、栄養強化の存在下での葉酸補給が過剰な食事摂取を引き起こし、いくつかの形態の癌を発症するリスクを増加させる可能性を支持している[56,57,59]。全体的に、発がんにおける葉酸の二重の役割が提案され、数学的モデル化によって立証されている [59,60]。葉酸および一炭素代謝に関連するMTHFR以外の遺伝子のバリアントは、葉酸の状態に応じて、大腸がんのリスクの増加および減少の両方に関連している[37]。したがって、臨床医は、特定のタイプの癌のリスクを有する可能性のある個人における葉酸補充を検討する際には、利点だけでなく潜在的なリスクも評価しなければならない。

DNAメチル化とある種の癌の発生に対する葉酸の状態の影響に加えて、葉酸の状態が他の多くの生物学的プロセスや疾患の転帰に関与していることを示唆するデータもある。長間隔核酸エレメント（LINE）メチル化の予測因子を調査した研究では、葉酸の状態が、特に性ホルモンとDNAメチル化の間に観察される関連性を修飾するように思われることが指摘されている[61]。未代謝の葉酸は、ヒトとマウスの両方でナチュラルキラー細胞の細胞毒性の低下と関連している[62,63]。他の研究では、炎症、糖尿病、および新生児の健康における葉酸遺伝子相互作用の役割が示唆されている[64,65,66]。

MTHFR多型と他の遺伝子との間の葉酸およびビタミンBとの相互作用、その他にも、健康状態に関連する栄養素と遺伝子の相互作用も確認されている。例えば、ビタミンDの不足は、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞接着、酸化代謝、免疫機能、ステロイド代謝に関連する遺伝子発現の調節を通じて、がんリスクの増加や腫瘍の発生と関連している[70,71]。ビタミンDはまた、セロトニン合成を触媒するトリプトファン水酸化酵素2の転写活性化にも関与しており、注意欠陥多動性障害、双極性障害、統合失調症、うつ病、衝動的行動、自閉症などの神経学的状態に関連している可能性がある[72,73]。しかしながら、ビタミンDの補給（単独またはカルシウムとの併用）が神経学的状態に及ぼす影響についての対照試験では、臨床的な有益性は示されていない[ ]。また、ビタミンEと腫瘍壊死因子αを含む他のサイトカインの産生を制御する多型との間で相互作用が観察されており、ビタミンE補給の免疫調節効果に影響を与える可能性がある[78]。

栄養素-遺伝子相互作用および中間的な疾患バイオマーカーとの関係に関する知識が発展するにつれ、ニュートリゲノミクスは、個別化された栄養学に関する情報を大幅に提供し、栄養補助食品の使用を個別に推奨するのに役立つ可能性を秘めている。この分野でターゲットを絞ったアプローチを用いることで、遺伝子型に基づいて特定のエンドポイントで有意な効果が得られる可能性の高い集団に焦点を当てた臨床試験を実施することが可能になる。このような研究はまた、特定の栄養素のサプリメントを摂取した場合に予期せぬ結果を引き起こす可能性のある「非反応者」や、そのような人々を特定するのにも役立つ。

遺伝的因子が栄養状態に及ぼす影響に加えて、他の多くの個体では、共通の因子がMVMSから得られる栄養素の吸収、代謝、分布、利用、貯蔵、および排泄にも影響を及ぼす。栄養状態を変化させる非改変因子には、年齢、性別、および環境毒物が含まれる[79]。栄養吸収を変化させることが以前に証明されている修正可能因子には、喫煙[80]、薬物使用（すなわち、薬物と栄養素の相互作用）[81,82,83]、栄養素摂取（すなわち、栄養素と栄養素の相互作用)炎症[84]、ライフステージ（例えば、妊娠、授乳)および疾患の存在が含まれる。さらに、体重の増加は公衆衛生上の重要な課題であり[85]、科学的な文献の増加は、最適以下の体重状態が貧弱な微量栄養素の状態と関連していることを示唆している[80,86]。例えば、肥満はビタミンDのステータス不良と関連しており[87]、出産可能な肥満女性は葉酸のステータス不良のリスクが高い[88]。さらに、肥満の成人は、推奨されるボディマス指数の範囲内の人よりも栄養補助食品を使用する可能性が低い [9,22

4. 慢性疾患のアウトカムにおけるMVMSに関する新たなエビデンス

MVMS の観察研究や無作為化臨床試験は、様々な集団や慢性疾患の転帰を考慮して MVMS の使用を推奨するためのパーソナライズを可能にする重要な栄養素-遺伝子相互作用やその他のニュートリゲノミクスの有望な領域を検討するための最適な環境を提供する。しかし、MVMSの観察研究や無作為化臨床試験では、交絡や遺伝的変異による効果の変化を考慮したものはなく、これは後述するMVMSの観察研究の結果において重要な考慮事項である。十分に実施された臨床試験は、測定されていない交絡因子を排除するという重要な利点があるが、一炭素代謝やニュートリゲノミクスに関連した他の重要なメカニズム経路を基礎とする遺伝的変異による重要な修飾効果が存在する可能性がある。

4.1. 観察研究

観察研究の結果から、慢性疾患の予防におけるMVMSの効果については一貫性のない結果が明らかになっている。例えば、100万人以上の米国人集団を対象に実施されたがん予防研究IIでは、MVMSとビタミンA、C、またはEサプリメントの使用者における心血管（CV）死亡リスクの減少が報告された[89]。しかし、同じ研究では、喫煙している男性サプリメント利用者のがん死亡リスクの増加が報告されている。ストックホルム心臓疫学プログラム（Stockholm Heart Epidemiology Program）では、栄養補助食品（MVMSおよび単一栄養補助食品を含む）の臨時および定期的な使用者の両方において、非致死的心筋梗塞の減少が非使用者と比較して認められた [90]。WHIでは、MVMSの使用と閉経後女性における心血管疾患リスクとの間の全体的な関連は報告されていない[92]。しかし、NHANESデータのプロスペクティブ解析では、18年間の追跡期間におけるMVMSの使用と女性の集団における心血管疾患関連死亡率との間に保護的な関連が観察された [93]。

MVMSをがんリスクで評価した観察研究では、主に無効な結果が報告されている。心血管疾患について観察されたように、WHIではいくつかの一般的な部位でMVMSの使用とがんリスクとの間に関連性は認められなかった [92]。Multiethnic Cohort Studyもまた、MVMSの使用とがんリスクとの間には、全体または特定部位のいずれにおいても有意な関係は認められなかった [94]。しかしながら、Cancer Prevention Study IIコホートのプロスペクティブ解析では、葉酸を含むと推定されるMVMSを服用している人の間で大腸がんが11%減少（相対リスク（RR）：0.89;95%CI:0.80-0.99）したことが明らかになった [95]。

MVMSのすべての観察研究には、MVMSの定義の不一致、MVMSの使用頻度と期間に関する不正確さ、および残留交絡因子など、さまざまな慢性疾患のエンドポイントのリスクについて決定的な結論を出すことを妨げるいくつかの固有の限界がある。さらに、MVMSの使用に関する多くの観察研究では、ベースラインの微量栄養素の状態、追跡期間中の食事パターンの変化、およびこれらの変化の潜在的な理由（すなわち、新たな併存疾患の発生）に関するデータが不足している。また、心血管疾患のアウトカムを評価したPhysicians’ Health Study (PHS) Iの長期追跡調査[96]から示唆されているように、MVMSの使用は、有意な健康上の有益性を観察するのに十分な期間を必要とする可能性がある。

4.2. 無作為化比較試験

これらの観察データに加えて、MVMSを評価した多くの無作為化対照臨床試験が実施されている;いくつかの主要な研究を表1にまとめた[17,18,19,20,97,98,99,100,101,102,103,104,105]。

表1　MVMSの無作為化比較試験。

参照	研究名	被験者数	人口	MVMSの定式化	エンドポイント	研究期間	結果
ブロット他 [ 97 ]	NA	29,584	中国の臨県農村部の成人、40〜69歳	β-カロテン、セレン、α-トコフェロール	死亡率、がんの発生率	5。25年	全体的な死亡率が9％減少、癌による死亡率が13％減少、不使用と比較して全体的な癌の発生率が7％減少
Li、etal。[ 98 ]	NA	3318	中国の臨県農村部の成人、食道異形成と診断され、いくつかの栄養素の食事摂取量が少ない40〜69歳	広域スペクトルMVMS *	死亡率、がんの発生率	6年間	死亡率または癌発生率に有意な影響はなく、プラセボと比較して脳血管死の38％の有意でない減少（p = 0.08）
AREDS [ 103、104 ]	AREDS	4757	グレード1〜4のAMDの証拠がある55〜80歳の米国成人	酸化防止剤（ビタミンC 500 mg、ビタミンE 400 IU、β-カロテン15 mg）、酸化亜鉛80 mg（および酸化第二銅2 mg）	進行性AMDの発生率、白内障の発生率	6。3年	抗酸化剤+亜鉛（OR：0.72; 95％CI：0.52–0.98; p = 0.007）対プラセボによる進行型AMDへの進行リスクの有意な減少、レンズ混濁の発生率と不使用の差はありません
AREDS2 [ 20、105 ]	AREDS 2	6916眼に進行のリスクがある4203人の被験者	進行性AMDに進行するリスクが高い50〜85歳の米国成人	ルテイン10mg +ゼアキサンチン2mg、DHA 350 mg + EPA650mg。すべての被験者は、AREDS製剤（ビタミンC、ビタミンE、β-カロテン、亜鉛、および銅。用量については上記のAREDSを参照）を受けました。	進行性AMDの発生率、白内障手術への進行（ルテイン+ゼアキサンチンとプラセボのみの比較）	5年	高度なAMDまたは白内障手術への進行においてプラセボと有意差はありません
Christen、etal。[ 99 ]; Sesso、etal。[ 18 ]; ガジアーノ他 [ 100 ]	PHS II	14,641	50歳以上の米国の男性医師	広域スペクトルMVMS *	がんの発生率、MACE、白内障およびAMDの発生率	11。2年	プラセボと比較して総がん発生率が8％減少（p = 0.04）、プラセボと比較してMACEに影響なし、プラセボと比較して白内障のリスクが9％減少（p = 0.04）、AMDとプラセボが19％増加
Hercberg、etal。[ 101 ]	SU.VI.MAX	13,017	35〜60歳のフランス人女性と45〜60歳の男性	アスコルビン酸120mg、ビタミンE 30 mg、β-カロテン6 mg、セレン100 µg、亜鉛20 mg	主要な致命的および非致命的な虚血性CVイベント、癌の発生率	7。54年	CVの結果または全体的な癌発生率に有意な影響はなく、プラセボと比較して男性の癌発生率が有意に減少しました（p = 0.008）
Lamas、etal。[ 102 ]	タクト	1708年	50歳以上の米国成人および登録の6週間以上前の持続性心筋梗塞	28-キレート施術者が使用したものを反映した成分混合物	あらゆる原因による死亡までの時間、再梗塞、脳卒中、冠状動脈血行再建術、または狭心症による入院の複合	55ヶ月	プラセボと比較して、死亡またはCVイベントのリスクが有意ではない11％減少
王ら [ 19 ]; Li、etal。[ 17 ]	NA	96	18〜55歳の肥満の中国人女性	広域スペクトルMVMS *	人体測定、血圧、安静時エネルギー消費、生化学	26週間	体重、BMI、脂肪量、収縮期および拡張期血圧、総コレステロール、LDLコレステロールの大幅な減少、および安静時エネルギー消費量とHDLコレステロールの大幅な増加対プラセボ

略語　AMD：加齢黄斑変性症;AREDS。Age-Related Eye Disease Study;BMI：body mass index;CI:信頼区間;CV：心血管;DHA：ドコサヘキサエン酸;EPA：エイコサペンタエン酸;HDL：高密度リポ蛋白;LDL：低密度リポ蛋白;MACE：主要心血管イベント;MVMS：マルチビタミン・ミネラルサプリメント;NA：該当なし;OR:オッズ比;PHS：Physicians’ Health Study;SU． VI.MAX：Supplémentation en Vitamines et Minéraux Antioxydants;TACT. キレーション療法を評価する試験;US. US: United States. * 26～30種類のビタミン、ミネラル、および生物活性物質を、試験集団に基づいて主に1日の値を満たすか、またはわずかに上回る量で含有するMVMS [18,19,98]。

Linxian試験は食道形成不全と診断された被験者を対象に実施され、MVMSまたはプラセボを受けるようにランダムに割り付けられた被験者のがんリスクの全体的な減少は認められなかった。しかしながら、食道／心筋がん死亡率の有意でない8%の減少（RR：0.92;95%CI:0.67-1.28）および脳血管死亡率の有意でない38%の減少（RR：0.62;95%CI:0.37-1.06）が観察された[98]。Supplémentation en Vitamines et Minéraux Antioxydants（SU.VI.MAX）試験では、男女をランダムに割り付けて、アスコルビン酸、ビタミンE、β-カロチン、セレン、亜鉛を含む抗酸化物質の組み合わせ、またはプラセボの投与を受けたが、男性のがんリスクの有意な減少が認められた（RR：0.69;95%CI:0.53-0.91）[101]。追跡期間中央値の7.54年後には、全原因がんまたは虚血性心血管疾患の発生率に差はなかった;しかしながら、興味深いことに、SU.VI.MAX試験のポストホック解析では、試験終了後5年後に、男性のMVMS使用は健康的な老化の有意に高い確率と関連していることが明らかになった（RR：1.16;95%CI:1.04-1.29）[106]。中央値11.2年の追跡調査の後、ランダム化二重盲検プラセボ対照PHS II試験では、MVMSを受けた被験者では、プラセボを受けた被験者と比較して総がんの8%の有意な減少が観察された（HR：0.92;95%CI:0.998-0.998）[100]。さらに、MVMSの使用は、70歳以上の人のがんリスクの18%の減少（HR：0.82;95%CI:0.72-0.93）およびがんの既往歴のある人の27%の減少（HR：0.73;95%CI:0.56-0.96;p = 0.02）と関連していた [100]。

がんリスクに関する結果とは対照的に、PHS II試験では、MVMSの使用が主要なCVイベントのリスクに与える影響は認められなかった（HR：1.01;95%CI:0.91-1.10）[18]。しかし、心筋梗塞関連死亡の有意な減少が認められた（HR：0.56;95%CI:0.33-0.95）が、合計70件のイベントしか観察されなかったため、この所見は偶然の結果である可能性がある[18]。MVMSの使用に関するPHS II試験の結果の二次解析では、健康的な食生活（Alternative Healthy Eating IndexとAlternative Mediterranean Diet Scoreに基づく）をしている70歳以上の男性は、心筋梗塞の発生率の減少が観察されたことから、MVMSの使用が有益であるように思われた[107]。小規模な短期臨床試験では、肥満女性のCVリスク因子の変化に対してMVMSが肯定的な効果を示すことも示されている [17,19

広範囲MVMSの使用はULを超えるリスクを有意に増加させないため、長期使用に関連した大きな安全性の懸念はないようである[3,108]。15のMVMS研究のシステマティックレビューでは、軽度の消化管有害事象のみが観察されたと報告されている[108]。無作為化比較対照PHS IIでは、MVMSの使用は、胃腸の副作用、疲労、眠気、皮膚の変色、または片頭痛に有意な効果をもたらさなかった[18]。しかしながら、MVMSの使用は、皮膚発疹のわずかな増加と関連しており、軽度の出血に対する効果は効果よりも偶然性の関数である可能性が高いと考えられるいくつかの一貫性のない効果と関連していた[18]。

メタアナリシスでは、健康増進のためのMVMSの役割についてさらに曖昧さが示されている。MacPhersonらによるランダム化比較試験のメタアナリシス [109] では、MVMSの使用は全死亡率に影響を及ぼさないことが示されたが（RR：0.98;95%CI:0.94-1.02)一次予防研究では全死因死亡のリスクの減少に向けた中程度の傾向がみられた（RR：0.94;95%CI:0.89-1.00）。しかし、この解析の主な弱点は、メタアナリシスに含まれている広範な研究で組み合わせられたMVMSの定義に大きなばらつきがあったことである;3つ以上の成分を含むすべてのビタミン/ミネラル製品（ビタミンB群のみの組み合わせを除く）が解析された [109]。その結果、米国予防サービスタスクフォースは、がん、心血管疾患、死亡率の予防にMVMSの使用を推奨する証拠は不十分であると指摘した [110 表1は、MVMSの定義、対象者の包含基準、追跡期間などが異なるMVMS研究のデザインにおけるこのような不均一性を示している。したがって、MVMSを用いて実施されたランダム化対照試験から得られたエビデンスの総体を解釈することは依然として困難である。

MVMSの長期無作為化対照試験の数は限られているが、PHS II [99,100]やいくつかの大規模前向き観察研究によって示唆された潜在的な有益性を考えると、さらなる研究が必要である。近々予定されているCOcoa Supplement and Multivitamin Outcomes Study（COSMOS）は、MVMSとココアエキス（600mgのココアフラバノールを含む）を、主要なCVアウトカムおよび浸潤性がんの発生率について評価するように設計されている[111]。COSMOS試験では、心血管疾患がないか、または最近がんと診断されなかった65歳以上の女性12,000人と60歳以上の男性6,000人が登録される予定である。被験者は、ココアエキス（600mg）またはプラセボ、MVMS（30種類の必須ビタミン、ミネラル、バイオアクティブを含む）またはプラセボの投与を受けるように2×2因子設計で無作為に割り付けられる。COSMOSの主要臨床エンドポイントは、主要CVイベント（心筋梗塞、脳卒中、心血管疾患関連死、冠動脈再灌流）と浸潤性がんである[111]。

5. 結論

食事性MVMSの使用は米国の成人の間で一般的であり、MVMSを使用することで、微量栄養素の摂取量が不十分な状態（すなわち、推定平均必要量を下回る摂取量）の有病率を減少させることが示されている。しかし、ULを超えることは、子どもや高齢者、すでに複数の栄養補助食品を摂取している人など、脆弱なサブグループでは考慮すべきである。

特定の栄養素、特に葉酸を含むサプリメントからの大量の食事摂取は、前がん病変や腫瘍の進行を増加させるなど、健康上の悪影響をもたらす可能性がある。

現在進行中の研究では、遺伝子発現や疾患における栄養の役割の解明が続けられており、ニュートリゲノミクス的アプローチは、個別化された栄養の提供を追求する上で新たな洞察を提供するはずである。いくつかの大規模なプロスペクティブ、コホート研究や無作為化比較試験からのエビデンスは、MVMSが心血管疾患や癌などの慢性疾患のリスク低減に寄与する可能性を示唆しているが、さらなる長期の臨床試験が必要である。

FDAによるMVMS製品の標準化に関する合意は、これらの製品を試験する将来の研究研究に役立つであろう。MVMSや他の栄養補助食品の健康上の利点とリスクを評価する今後の研究では、結果を個別化し、個別化された栄養学の実践に関連した具体的な目的と方法を含むべきである。