The End of Alzheimer’s 2nd Edition　第9章 感染症がアルツハイマー病の原因になる？

Does Infection Cause Alzheimer’s?

 

教科書によると、1900年にはほとんどの人が感染症で死亡していたが、現在ではほとんどの人が感染症ではなく、がんや心臓病、アルツハイマー病などで死亡していると書かれています。10年後には、「歴史上、ほとんどの人が感染症で亡くなり、現在もほとんどの人が感染症で亡くなっている」という内容に、教科書を書き換える必要があると思います。我々が感染症だと思っていなかった病気の多くが、結局は感染症の原因となっている可能性があるのです。

-Paul Ewald ルイビル大学生物学部教授

はじめに

100年以上前の医学研究から、感染症とアルツハイマー病（AD）やその他の神経変性疾患との関連性は疑う余地がない。この章の目的は、この関係を納得していただくための十分な証拠を提供することである。

さて、この感染症とアルツハイマー病の関連性を理解していただいた上で、ある人は感染症によってアルツハイマー病を発症し、ある人は感染症から守られているように見えるのはなぜか？この問題は、老化の原因に関する問題と同様に根本的なものである。最終的には、我々の健康全般と、加齢に伴って変化する免疫系の健康状態（免疫老化）に関係していることがわかる。しかし、この章で紹介するように、感染症とアルツハイマー病の関連性は、予防を求める人にとっても、すでにアルツハイマー病に罹患している人にとっても、診断と治療の両方の対象となる。

感染症はアルツハイマー病を引き起こすのであろうか？答えは「ノー」であるが、感染は病気のプロセスに非常に深く関わっている。感染症の関与を適切に表現すると、「最後の一撃を加える」ということになる。感染症は、他の神経変性プロセスの影響を増幅し、悪化させる。他の慢性感染症を調べ、理解することで、ADにおける感染症の因果関係を明らかにすることができる。

トキソプラズマ症

米国疾病管理センター（CDC）は、トキソプラズマ症とその健康被害を懸念している。トキソプラズマ症は、寄生虫であるトキソプラズマ・ゴンディによる感染症である。CDCによると、トキソプラズマ症は、米国における食中毒に起因する死亡原因の第1位と考えられている。米国では6,000万人以上の男女と子供がトキソプラズマを保有しているが（トキソプラズマは脳組織を好む)通常は免疫システムが寄生虫による病気の発生を防いでいるため、症状が出る人はほとんどいない。

しかし、妊娠中に新たにトキソプラズマに感染した女性や、免疫システムが低下している人は、トキソプラズマ症が先天性障害や死を含む深刻な結果をもたらす可能性があることを認識しておく必要がある。トキソプラズマ症は、CDCが公衆衛生対策の対象としている5つの寄生虫疾患のグループである「顧みられない寄生虫感染症」のひとつとされている。

では、この情報は、アルツハイマー病との関連ではどのような意味を持つのであろうか。潜在的に有害な感染種は、我々の多く（全員ではないにしても）に存在している。トキソプラズマ症はアメリカ人の6分の1に存在しており、トキソプラズマ症のような「潜伏性」の細菌はもっとたくさん存在する。ほとんどの人は、健康な免疫システムが菌を抑制しようと闘っているので、菌は活動していないか、少なくとも臨床的に有意なレベルでは存在していない。第7章では、アルツハイマー型認知症と炎症について説明した。炎症を起こしている人は、免疫系が活性化しており、場合によっては低下している可能性がある。このような人は、細菌感染による悪影響を受けやすい。このような炎症を起こしている「宿主」にこそ、細菌は日和見的に増殖し、病気を引き起こすのである。結核。世界人口の3分の1が結核菌に感染していると考えられており[1]、毎年、人口の約1%に新たな感染が発生している。2007年には、全世界で推定1,370万人の慢性患者が活動していた[2]。地域によって結核の罹患率は世界的に異なり、アジアやアフリカの多くの国では、ツベルクリン検査で人口の約80%が陽性となるのに対し、米国では人口の5～10%しか陽性とならない[3]。発展途上国で結核にかかる人が多いのは、栄養状態が悪く、免疫力が低下しているためで、これに加えてHIV感染率の高さとそれに伴うAIDSの発症が大きな要因となっている。ここでも、多くの人が結核菌を持っているが、結核の病気の臨床症状を示す人は比較的少ないことがわかる。実際、結核菌に感染しても、実際に病気の症状が出るのは0.21%に過ぎない。

リケッチア菌

ここにも、アルツハイマー病やアルツハイマー病に似た症状に寄与する虫の例がある。多くの人に存在しているが、発現している人は少ない。臨床的に適切なレベルのリケッチアを持っている人にとっては、その結果は深刻である。リケッチアによって引き起こされる病気の定義を考えてみよう。「チフス（Richettsia Typhii）は、リケッチア菌によって引き起こされるいくつかの類似した疾患のいずれかである。この名前は、チフスに罹患した人の心の状態を表す、煙のような、かすんだようなという意味のギリシャ語typhosに由来している。原因菌であるリケッチアは、偏性細胞内寄生細菌である[4]。” Smoky or hazy mindは、確かに認知症やADの可能性がありそうだね。

これを外挿すると、アルツハイマー病と感染症の因果関係を理解するのに役立つ。この章で紹介するように、アルツハイマー病には感染症が存在し、病気のプロセスに関与している可能性が高いのである。しかし、アルツハイマー病ではない多くの人も、感染種を保有している可能性が高いのである。彼らがADになるのを防ぐのは、若くて健康な免疫システムである。アルツハイマー病を発症している人は、免疫系の衰え（免疫老化）や抑制を受けた高齢の免疫系を持っており、そのような状況を引き起こすいくつかのまたはすべての危険因子を持っている。このような人は、感染を制御するために自然免疫系がより活性化され、炎症が増加している。これらがアルツハイマー病の真の根本原因なのである。

感染症とアルツハイマー型認知症

認知症の原因として最も頻度の高いアルツハイマー病（AD）は、アミロイドーシスの一種である。認知症、脳の萎縮、アミロイドーシスが慢性的な細菌感染、すなわちトレポネーマ・パリダム（らせん状の形をした細菌）によるものであることは100年前から知られていた。細菌やウイルスは強力な炎症の刺激因子である。1907年にオスカー・フィッシャーによって提案され、アロイス・アルツハイマーらによって、微生物がADの老人斑の生成に寄与しているかもしれないと議論された[5,6]。

-2008年5月25日、ScienceDaily紙

バクテリア、ウイルス、真菌などの微生物は、たとえ死んでも（その細胞の残骸)自然免疫系や獲得免疫系を強力に刺激する。微生物と免疫系との関連性は、免疫系とその作用に関するあらゆる定義において明らかである。

免疫系とは、病気から身を守るための生物学的構造とプロセスのシステムである。免疫系が正常に機能するためには、ウイルスから寄生虫まで、さまざまな病原体を検出し、生体の健康な組織と区別しなければならない。子供の頃から生きていれば、免疫システムはこの機能を十分に果たし、55歳くらいになって初めて衰え始める。

脳内のアミロイド沈着、いわゆる老人斑は、ADの特徴である。アルツハイマー病の研究は、その多くが動物を使って行われている。ADの研究に使われる動物のモデルでは、どのようにしてアミロイド沈着が生じることが多いのかご存知ですか？このアミロイド沈着は、生きたあるいは死んだ細菌（LPS）を実験動物に注射することで誘発される。その結果、強い免疫反応と炎症が起こる[7]。

ADのもう1つの特徴である「もつれ」も，バクテリアや死んだバクテリアの細胞膜（LPS）の存在下で動物に形成される。スイスのJudith Miklossy氏は、米国、オーストラリア、カナダの研究者とともに、医学的にはリン酸化亢進したタウとして知られるこのタングルが、バクテリアと関係していることを明らかにした。タウは、ADのプロセスにおいて非常に重要な成分である。この研究で使用された特定の種類の細菌はスピロヘータと呼ばれている。ライム病の原因菌や歯周病の原因菌は、スピロヘータと呼ばれる細菌の一種である。

定義 リポグリカンとしても知られるリポポリサッカライド（LPS）は、脂質と多糖類が結合した大きな分子で、グラム陰性菌の外膜に存在し、エンドトキシンとして作用し、動物に強い免疫反応を引き起こす。

定義 エンドトキシン 免疫系によって認識される細菌の構造分子である毒素のこと。

定義 スピロヘータは、特徴的なディダーム（二重膜）を持つ細菌の門に属し、そのほとんどが長いらせん状（スパイラル）に巻かれた細胞を持つ。

細菌のLPSは強力な炎症因子であり、試験管内試験（体外）および生体内試験（体内）の両方の動物モデルで見られるように、アミロイド沈着物の生成をも促進する。患部組織には、再活性化の準備をしている休眠状態の細菌や、死んだ細菌の残骸がいつまでも残っていることがある。これらは、慢性的な炎症を誘発する慢性的な「損傷」として作用する可能性がある。

損傷の定義 通常の状況下では宿主生物に影響を与えないが、既存の危険な状況や老化した免疫系を背景に発生した場合には、罹患（病気）に至る可能性のあるストレス性の刺激。

ADを含む加齢性疾患は、すぐに発症するものではない。時間をかけてゆっくりと発症する（無症候性炎症、副炎症、炎症性疾患）。そこで問題となるのは、細菌感染が病気の潜伏期間中に存在するのか、それとも病気の最後に存在し、最後の一撃を加えるのかということである。分かっていることは、ある種の細菌の細胞壁は人間の酵素による分解に非常に抵抗力があるため、非常に持続性があり、継続的または断続的に、しかし容赦なく攻撃を加え、人間の免疫系が慢性炎症として現れるプロセスを引き起こすということである。感染体の強固な性質は、1967年に発表されたノースカロライナ大学の論文「Persistence of group A streptococcal cell walls related to chronic inflammation of rabbit dermal connective tissue」で示されている[8]。

慢性的な炎症プロセスは、連鎖球菌の細胞壁からの複合体が組織内に残留したことによる直接的な結果であると提案されている。.このように、細胞壁の断片は比較的無害な状態で組織内に残留し、多糖類が組織の酵素によって徐々に除去されると、ムコペプチドは慢性的な炎症を引き起こすことになるのである。

国境を越えたサウスカロライナ州の研究者たちは、バクテリアが体内の再帰部位に感染し、それが免疫系と相互に作用することで、慢性的な全身の炎症を引き起こす可能性を示した。今や古典となったフォックスの論文「Role of bacterial debris in inflammatory dis-eases of the joint and eye」は、バクテリアの難解さに光を当てている[9]。その要旨をここに掲載する。

いくつかの異なるリウマチ性疾患（ライム関節炎、ライター症候群、リウマチ熱など）や、ある種の失明性疾患であるぶどう膜炎には、共通の病因があると考えられる。いずれの場合も、特定の細菌性病原体が遠方の部位に感染し、それが免疫系と相互作用することで、関節や眼に無菌性の炎症を引き起こす。このような「反応性」の状態は、場合によっては、非生存の細菌の残骸（細胞壁やペプチドグリカン（LPS）を含む）や、あるいは「休眠」している常在菌が、持続的な抗原として作用する患部の関節や眼球にあらかじめ局在していることが原因となることがある。

従来の診断（細胞培養）技術では、これらの疑わしい微生物抗原の存在を検出することはできない。宿主に存在する細菌のユビキタスな構成要素を検出するための代替アプローチ（適切な化学的、分子的、免疫学的技術を使用）について議論する。

教訓は？慢性炎症性疾患に感染種が関与していると考えられても、それを証明するのは難しいかもしれない。したがって、非常に堅固な診断プロセスが必要となる。議論の余地があるのは、炎症マーカーなどの推論に基づいて細菌の存在を仮定し、そのような治療が “害を及ぼさない “限りにおいて、治療の選択肢を検討することである。ある種の細菌のステルス性は、難問を生み出している。標準的な治療法では、検出されなければ、それは存在しないことになり、したがって、治療されない。しかし、これらのバクテリアは存在しており、治療する必要がある。19世紀に活躍した医学者、クロード・ベルナールの言葉である。

自分が何を探しているのかを知らない実験者は、自分が見つけたものを理解できない。

ライム病は、細菌による慢性疾患の中でも最もよく知られている病気と言ってよいであろう。1982年に発見されたライム病の原因は、スピロヘータと呼ばれる細菌の一種である[10]。特に、ライム病は、ボレリアというスピロヘータによって引き起こされる。Borrelia burgdorferiは、北米におけるライム病の原因となる病原体である。現在、ライム病に関与する可能性のあるボレリアのゲノム種は18種類あるとされているが、そのうちの一つがライム病と呼ばれている。このような数にもかかわらず、米国ではB. burgdorferiだけが検査・診断の対象となっている。ヨーロッパでは、「ライム」の検査には、少なくとも3種類のボレリアが含まれている。

ボレリアの診断ギャップをさらに悪化させているのは、FDAが承認した「ライム」検査の結果がしばしば変動し、信頼できないものであることを、長期間にわたる研究論文が示していることである。2011年に発表された「Large differences between test strategies for the detection of anti-Borrelia antibodies are revealed by comparison eight ELISA and five immunoblots [11]」という研究では、8つのELISAと5つのイムノブロットを比較している。

結論として、抗ボレルリア抗体を検出するためのELISA（酵素結合免疫吸着法）とイムノブロットは、感度と特異性が大きく異なり、抗ボレルリア抗体を検出するためのイムノブロットは限定的な一致しかない。そのため、ELISAとイムノブロットの組み合わせの選択は陽性の数に大きく影響し、方法論の異なる検査室間での検査結果の交換は危険なものとなっている。抗ボレリア抗体を検出するための、より特異的で高感度なアッセイが普及すれば、2層構造の検査システムを再評価する道が開けるだろう。

ライム菌検査の精度と正確さに関する別の研究は、1993年にさかのぼり[12]、”Borrelia burgdorferiに対する抗体を検出するための市販の血清キットの性能が変化していることを示す結果である “と述べている。

これらのシンプルな研究は、慢性疾患の原因となる感染種は、非常に低悪性度で隠れていることがあり、これらの細菌の中でよりよく知られているものでさえ、承認されている広範な検査で識別することが難しいことを説明している。これらの単純な事実は、これらの細菌が存在せず、ADの根本的な原因や悪化要因にならないと仮定することは、非常に僭越であることを強調している。

アルツハイマー病が発見される前、一般的な老衰の病気は “gen-eral paresis “と呼ばれてた。1822年、精神障害者の全身麻痺が初めて独立した疾患として記述された。もともと、その原因は、生まれつきの性格や体質の弱さにあると考えられていた。EsmarchとJessenは1857年には梅毒が全身麻痺を引き起こすと主張していたが、この考えが医学界で一般的に受け入れられるようになったのは後になってからである[13]。

梅毒の定義 スピロヘータ細菌（Treponema pallidum sub-species pallidum）によって引き起こされる性感染症である。

ついに1913年、研究者たちが罹患者の脳内に梅毒スピロヘータを明確に発見したことで、全身麻痺の梅毒性についての疑念はついに払拭されたのである。歴史はADにも繰り返されるのか？1914年にヒューバート・アームストロング（Hubert Armstrong）医学博士が発表した『先天性梅毒のいくつかの臨床症状について』という論文から、次のような引用を考えてみよう[14]。

1914年、困惑していた医師は、「スピロヘータとワッセルマン（検査）の発見により、…梅毒というテーマ全体が溶融鍋の中に投げ込まれ、そこからこの病気についての新しい概念が生まれつつある。.。これらはまだ可鍛性であり、新たな調査によって日々修正が加えられている。.」。

アームストロング博士は、診断（ワッセルマンテスト）が医学の姿を変えつつあることを鋭く指摘していた。

今日、スイスのJudith Miklossy博士がスピロヘータとADの関係について語ると、しばしば困惑される。このテーマに関する彼女の最初の論文は、1993年に発表された『アルツハイマー病-スピロヘータ症？[全身の麻痺と細菌の関係を主張し、それを受け入れるまでに80年の時間差があることに注目してほしい。あなたの愛するアルツハイマー病患者は、標準的な治療法が再研究に追いつき、真正な診断と治療が行われるまで、あと80年も待つことができるであろうか？

梅毒以外の細菌が認知症に関与している可能性を最初に示唆したのは、1907年のFischer氏である。彼は、老人斑が微生物のコロニーに対応しているのではないかと提案した。その直後の1911年には、アロイス・アルツハイマー博士が同じ提案をしている。その数年後の1913年には、梅毒の細菌が認知症に直結していることが示された。この1913年の研究に基づき、細菌が脳（皮質）の萎縮、ミクログリア細胞（脳の免疫防御システム）の活性化、アミロイド沈着の原因であることが認められつつある。今から100年以上も前のことである。

当時（1913年)梅毒菌は全身の麻痺を引き起こすことが確認されていた。現在では、全身麻痺とADが臨床的にも生化学的にも同じ病気のように見えることがわかっている。アルツハイマー自身も、今では有名になった自分の患者の臨床的なパレシスとの類似性を指摘していた。1920年代に行われた多くの初期研究では、梅毒菌のコロニーが全身麻痺の患者の脳に限局していることが報告されており、このコロニーの分布は、現在、アルツハイマー病の特徴であるβアミロイド斑と呼ばれる老人斑の分布と同じであった。もう一つのADの特徴である神経原線維のもつれも、1908年という早い時期に全身麻痺で報告されており[16]、その後1910年[17]、1958年にも報告されていることから、細菌も存在していると考えられる[18]。

慢性炎症のくすぶり、感染症、そしてアルツハイマー病

遅効性の型破りな感染体、つまり、ウイルスのように見えたり、細胞の中に隠れていたりして、活動を開始するのに数十年かかるようなものが、ADに関与している可能性を考えてみよう。もしかしたら、これらの病原体は生まれたときから存在していて、年齢を重ねて免疫力が低下すると、ゆっくりと活動を開始するのではないであろうか？また、これらの病原体は日和見的なもので、虫歯や脳震盪など、他の病気との戦いに免疫系が関与することで増殖するとしたらどうであろうか。これは新しい概念ではなく、1970年代に何人かの著者が、少なくとも部分的には提案していた。ニューヨーク州立発達障害基礎研究所のH. M. Wisniewskiは、1978年に「神経原線維変化および神経斑のウイルス性病因の可能性」を発表した[19]。

1987年から96年にかけて、何人かの著者が子午線を越えて、細菌／慢性疾患とADの陣営に入った。医学雑誌のどこかで “infection “と “Alzheimer’s “をscholar.googleで検索すると、90,000以上の記録が得られる。キーワードがタイトルにのみ含まれるように検索を絞り込むと、17件のヒットがあった（注意してほしいのは、scholar.googleはワイルドカードに対応していないので、スペルがタイトルと完全に一致しなければならないことである。認知症にまで検索範囲を広げると、167件の記録がある。初期のタイトルでは、Cytomegalovirus infection and Alzheimer’s disease [20]、Recent topics on Alzheimer’s diseaseなどがある。遅延型感染症としてのアルツハイマー病の可能性–タンパク質性感染粒子プリオンの研究[21]。

ライム病の原因となる細菌は、検出が困難な虫、B. burgdorferiである。ライムは単なる関節の病気ではない。慢性的なライム感染の末期には、脳（角膜）の萎縮やミクログリアの活性化（脳の免疫反応）を伴う認知症が発生する。ライム菌はスピロヘータと呼ばれる種類の細菌である。神経梅毒と神経膠原病（ライム病）は、臨床的にも病理学的にも非常によく似ている。コロンビア大学のFallonは1994年にこの類似性を確立した[22]。ライム病というタイトルの要旨からの抜粋である。A Neuropsychiatric Illness “と題された要旨の抜粋を以下に示する。

ライム病は、中枢神経系（CNS）に影響を及ぼし、神経学的および精神医学的症状を引き起こす可能性のある多系統の病気である。この記事の目的は、精神科医にこのスピロヘータ病についてよく知ってもらうことである。

ライム病患者の最大40%が、末梢神経系または中枢神経系のいずれかに神経学的病変を発症する。中枢神経系への播種は、皮膚感染後、最初の数週間以内に起こりうる。梅毒のように、ライム病は、晩期感染の症状が現れるまでに数ヶ月から数年の潜伏期間があるかもしれない…ライム病には、認知症を含む幅広い精神反応が関連している。

Borrelia burgdorferiの微生物学は、ライム病がなぜ再発・寛解するのか、なぜ通常の免疫モニタリングや標準的な抗生物質の投与に不応性（少なくとも容易には服従しない）なのかを明らかにしている。中枢神経系に侵入したB. burgdorferiは、潜伏したまま、数ヶ月から数年後に病気を引き起こすことがある。標準的な抗生物質治療に対する生物の耐性には、いくつかの特徴があることが知られている。これらの特徴には、細胞内に生息すること、長い複製時間、遺伝子の多様性、侵入しにくい場所に閉じこもる能力などがある。B. burgdorferiは、これらの特徴をすべて備えていると考えられる。

Fallon氏（および共著者のNields氏）は、「パンデミック地で働く精神科医は、非定型の精神疾患の鑑別診断にライム病を含める必要がある」と結論づけている。このFallon氏の考えは、良いスタートだと思う。しかし、医学のすべての分野や専門分野では、説明や解決策のない慢性疾患に対して、ライムに限らず、幅広いスピロヘータを考慮する必要がある。

Fallon氏は、Miklossy博士が最初に述べた非常に重要な点を指摘している。それは、認知症やADの原因となるスピロヘータは、ライム菌であるB. Burgdorferiだけではないということである。

認知症やADに関与するスピロヘータはライム菌だけではない。B. burgdorferiの感染だけでは、ADを説明することはできない。彼女の最初の論文のタイトルは、このことを明確に示しており、「アルツハイマー病-A spirochetosis? 」[15]であり、”Lyme neuroborreliosis “ではない。

ライム病の治療は困難であるが、不可能ではない。ファロンは、ライムは他の細菌と同様に、複数の型があると報告している。休眠状態の型は、治療薬を避けて持続する。しかし、標準的な治療法では、患者は1種類の抗生物質を10日間投与される。見てもらったように、これは非常に不十分な治療プロトコルであり、病原体の「再発・寛解」という側面を完全に無視している。これは、ライム病の症状とは関係ない。つまり、ライムによる関節の問題を抱えている患者も、「アルツハイマー病」とライムを抱えている患者も、標準的な治療法の中では知られていない、同じ強固な治療法を必要としているのである。医師に1年間の治療を依頼し、その反応を見てみよう。

ADとライム病の関連性をさらに理解するために、我々はライム病の専門家である有名な教育・研究機関の副学部長に連絡を取った。我々は、ライム病に関連する様々な因果関係について話し合った。我々がライムとアルツハイマー病の関連性について尋ねると、彼は「関連性がないので、あなたは私に対する信用を失った」と答えた。

その日のうちに、我々は神経変性疾患の診断と治療を専門とするクリニックに立ち寄った。私（TJL）は副学部長が言ったことを、電子カルテシステムの入力担当者に投げかけた。彼女は当時、4人のランダムな患者の記録に取り組んでいた。彼女は「そうだ、学部長に来てもらって、このうちの2件を見てもらえば、気が変わるかもしれないよ」と言った。これは、ライム病と認知症の関連性を説明したFallonの論文から17年後の2011年の出来事である。

認知症に関連する細菌として最も最近、広く研究されているのは、Chlamydia pneumoniae（クラミドフィラ・ニューモニア、C. pneumoniae、CP）である。この微生物は性感染症の細菌ではないが、「クラミジア」クラスの他の細菌は性感染症の細菌である。「クラミジア」と「アルツハイマー病」で検索すると、5,000件以上の記録がある。C. pneumoniaeやライム菌は、ADに関与する細菌の「氷山の一角」に過ぎないと思われる。細胞内に潜む細菌こそが、ADと心血管疾患をつなぐミッシングリンクである可能性が高い。前章では、キルマー・マッコリー博士の研究と、感染種が自動車・血管疾患に関与するメカニズムについての記述を重視した。マッコリー博士は、そのブレイクスルー論文の中で、疾患組織と健康な組織の両方を評価し、疾患組織から病原体を発見したドイツのグループの研究を参照した[23]。

Ottら[24]は、アテローム性動脈硬化プラーク内に50種以上の異なる微生物種の断片を同定したが（平均12種)正常な動脈組織には一つもなかった。

血管内に繁殖している50種類以上の微生物を探すために十分な量の血液を採取することに興味を持つ人はいないであろう。そして、50個という数字は、微生物の可能性の広さをかなり過小評価しているかもしれない。しかし、アルツハイマー病の家族は、少なくとも1つの微生物について評価を受ける価値があるのではないであろうか？炎症の検査をすれば、これらの細菌を探すことが正当化されるかもしれないが、忘れてはならないのは、これらの細菌は検査や免疫系から逃れて病気を引き起こすことができるということである。

本書では、ADに関与している可能性のあるすべての微生物を網羅することは意図していない。ここでの教訓は、これらの細菌が持続的な “サイレント “炎症を引き起こし、それが病気の重大な原因になる可能性があるということである。原因となる細菌を特定することは非常に重要だ。しかし、第7章で述べた炎症マーカーを用いて慢性炎症プロセスを検索・診断することで、細菌の存在を判断することができる。これは、患者の血液を測定し、脳だけでなく、全身の健康と病気を測定する関連技術によって達成される。

肺炎クラミジア

C. (pneumoniae（最近ではChlamydophilaに分類されている）は、さまざまな急性および慢性の感染症を引き起こす細胞内の病原体である。世界人口の50%以上がCPに感染していると推定されているが、そのほとんどは症状がなく、免疫系がしっかりしていて虫を寄せ付けない限り、症状が出ない可能性もある。近年、生物学に関する知識が深まり、より高感度で特異的な検出方法が使用されるようになったことで、心血管（アテローム性動脈硬化症や脳卒中)中枢神経系（CNS）障害、認知症などの異なる疾患に罹患している多くの人々においてCPの存在が証明されている。

CPは、ヒトの呼吸器系疾患の一般的な原因として最もよく知られている。1965年に台湾の子供の結膜から初めて分離されたが、1980年代初頭になってクラミジアの別種であることが科学的に確認された。[クラミジアには、性病のクラミジア・トラコマチス、プシタチ・クラミジア、ニューモニア・クラミジアの3種類があることに注意してほしい。1983年にワシントン大学の大学生の喉から分離されたことで、主要な呼吸器系病原体として確立された。CPは、主に呼吸器からヒトへと感染し、感染はゆっくりと広がる。潜伏期間は数週間で、他の多くの呼吸器系病原体よりも長くなっている。

CPは、成人の市中肺炎（CAP）の6～20%を占めているが、成人のCAPの約30%では、他の細菌との複合感染にも関与している。ここには、感染種の日和見性が現れている。宿主（我々）が何か別の感染症などで弱っているときに、CPのような「潜伏している」細菌は幾何級数的に増殖する。CPの感染と喘息やCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の急性増悪との関連性を示唆する研究もある。しかし近年では、呼吸器疾患だけでなく、呼吸器以外の慢性疾患でもCPが検出されるという報告が増えている。実際、特定の分子診断技術により、変形性関節症や中枢神経系疾患など、心血管（アテローム性動脈硬化症や脳卒中）以外のさまざまな疾患に罹患している多くの人々の中にCPのDNAが存在することを示す研究が可能になっている。

疾患の発症にCPがどのような役割を果たしているかについては、明らかに多くの課題が残されている。心血管疾患や慢性神経疾患、特にADや多発性硬化症（MS）にCPが関与していることを示す証拠が増えてきている。CPとMSの関連は、CPとADの関連よりもさらに強い。これらの関連性については、ここで簡単に説明する。

C. pneumoniaeは、性感染症ではない。いわゆるSTDは、一般的な性感染症であるC. trachomatisである。クラミジアを吸い込むと、気道を覆っている細胞である繊毛細胞に感染する。繊毛細胞は、粘液を移動させるエスカレーターのようなものである。クラミジアは繊毛細胞のエネルギーを奪うため、繊毛細胞を麻痺させてしまう。何らかの感染症に罹患すると、体はそれに対して免疫反応を起こす。自然免疫反応の一部として、単球やマクロファージが病原体を飲み込んで殺そうとする。しかし、クラミジアは細胞内感染であるため、必ずしも殺すことができない。他の細胞内感染症と同様に、後天的な免疫システムによって排除されることははるかに困難である。これが、細胞内感染症にワクチンが効かない理由である。

CPは、体内の他の細胞に静かに感染する。このような厄介な感染症では、患者には症状が出ない。その間にもクラミジアは代謝し、成長しているのである。クラミジアのような虫は、”義務的細胞内感染症 “と呼ばれている。義務的とは、自分でエネルギーを作ることができず、人間の細胞からエネルギーを盗む必要があるからである。つまり、クラミジアに感染した細胞は、設計通りに働かないということである。病んでいるのである。ある意味では、感染した細胞や感染した組織は、微生物の代謝作用のためにインスリン抵抗性になっているようにも見える。アルツハイマー病を3型糖尿病と呼んでいる研究者もいるくらいだ。肺炎クラミジアが原因では？

クラミジアは、血管の内側にある内皮細胞にも好んで感染する。体内に炎症があると、血管新生が起こる。つまり、新しい血管細胞が形成されるのである。クラミジアはその細胞に引き寄せられる。つまり、クラミジアが血中にいて、体内で炎症が起きていると、炎症が拡大するように仕組まれているのである。これは、慢性的な問題につながる二次的な炎症反応と呼ばれている。クラミジアによる二次的な炎症という概念は憶測でしかない。クラミジアが炎症を起こし、その後の病気の原因になっているのではないかと考えられる。関節に感染した場合は、関節リウマチと呼ばれる炎症が起こる。脳に感染した場合は、感染とその結果生じた炎症が収まる場所と時期に応じて、MS、認知症、ADの原因となり、また免疫老化（加齢に伴う免疫系の変化）も生じる。

一般的に、細菌感染症はすぐに治るものであり、通常はいくつかの抗生物質で簡単に治療できると考えられている。歴史的な例外は、ハンセン病、トキソプラズマ症、活動性結核、そして何年も続く不幸をもたらす帯状疱疹ウイルスである。これらは、世界の人口のほとんどに影響を与える細胞内感染症である。これらの細菌による病気は、人生の早い段階での免疫老化やその他の免疫低下により、高齢になってから我々を襲います。一般的に、細菌性の病気は突然現れ、高度に調整された免疫システムによって対処され、おそらく抗生物質の投与でバックアップされる。アルツハイマー病の原因とされる細菌は、細胞内に存在するために治療に対する抵抗力があるという点で、ハンセン病や結核の原因とされる細菌に似ている。

また、喘息、関節炎、血管疾患、副鼻腔炎など、人が生きている限り悩まされることのある病気も、細菌感染の結果である可能性があることがわかってきた。これらの病気に細菌がどのような役割を果たしているかを探ることは、医学の新しいテーマである。そのため、最近アトランタで開催された米国疾病管理センター（CDC）主催の「新興感染症に関する国際会議」では、これらの病気をテーマにしたセッションが設けられた。

疾病の細菌説　バック・トゥ・ザ・フューチャー・メディスン

先人の話に耳を傾けるだけで、我々は多くのことを学ぶことができる。あなたは親の言うことを聞きたか？あなたのお子さんは、あなたのアドバイスを聞いているか？その答えは、あなたや彼らがより高いレベルの “悟り “を得るまでは、おそらく 「ノー 」であろう。現代の医療も同じである。19世紀の科学者が我々より優れているとは思えない」と、10代の若者のように揶揄している面もある。19世紀の科学者が我々より詳しいはずがない。そして、我々の祖先が想像もできなかったような高度な道具を持っているのです」。しかし、先に述べたように、19世紀のフランスのクロード・ベルナールは、我々が明らかに理解していないホメオスタシスについて教えてくれている。その証拠に、彼の時代には存在しなかった慢性疾患が蔓延している。

もう一人の巨人は、今でも尊敬されているが、ほとんど無視されているルイ・パスツールである。パスツールはベルナールと同じくフランス出身で、1800年代半ばから後半にかけて名声を博した。彼の研究室は、フランスの研究予算の10%を独占していたこともあった。パスツールは、病気の「細菌説」を唱えた人物として知られている。彼の名前は確かにこの理論に付けられているが、歴史上の重要な人物がこの仮説を実際に発展させたわけではない。しかし、慢性疾患という現代の状況下で、細菌説から学べることはたくさんある。

細菌説とは、多くの病気は体内の特定の微生物の存在とその働きによって引き起こされるというものである。この理論は、1800年代半ばから欧米で開発され、徐々に受け入れられていきた。それまでの「ミ・アズマ」（生物が腐ってできた悪い空気）や「コンタギオン」（ある病気が別の病気に変化したり、人によって症状が違ったりする）といった病気の理論に取って代わり、医学のあり方を大きく変えたのである。現在の医学の根幹を成す理論である。

細菌が物理的に存在するという認識は、この理論よりも2世紀以上も前からあった。歴史上の人物による発見が、細菌説への道を開いた。1677年に初めて簡易な顕微鏡を作ったアントニ・ファン・レーウェンフックは、調べていた水滴の中に「アニマルキュール」と呼ばれる小さな生物を見つけて驚いた。彼は病気とは関係ないと考えていた。後の科学者たちは、病気にかかっている人の血液中に細菌を観察したが、細菌は病気の原因ではなく、病気の影響であると考えた。これは当時パンデミックしていた「自然発生説」に合致する。アルツハイマー病の場合、これは我々全員が（あるいは慢性的に）痛感しなければならない通説なのかもしれない。

イグナッツ・ゼンメルワイス、ジョセフ・リスター、ジョン・スノーの観察と行動は、後になって細菌説の受容に貢献したと認められる。しかし、細菌説を科学的に証明したのは、1860年代のルイ・パスツールと、その後の数十年間に行われたロバート・コッホの実験室での研究であった。彼らの研究により、病気の原因となる細菌を特定し、命を救うための治療法を研究する道が開かれたのである。今日、我々は無数の病気に悩まされているが、これらの病気は「細菌」が原因である可能性がある。現代の典型的な例は、胃潰瘍の原因となる虫の話である。最初は悲しい話であったが、ノーベル医学賞というハッピーエンドを迎えることができた。

ヘリコバクター・ピロリ菌

慢性的な不調の中で、細菌による意外な原因が発見されたのは、胃潰瘍であった。ヘリコバクター・ピロリという虫が潰瘍の引き金になるという証拠は、1970年代から蓄積されていた。アメリカの医学界（米国国立衛生研究所）は1994年にこの考えを正式に認めた。これに刺激されて、感染症と病気の関係を探ろうとする人たちが出てきた。

オーストラリアの病理学者ウォーレン博士は，病気の組織を日常的に診断しているときに，ブレイクスルー発見をした [25-29]。ウォーレン博士は，生まれたての好奇心から，診断に特別な努力をした。その結果、胃潰瘍の治療に大きな影響を与える原因／結果の関係を証明することができたのである。ウォーレンは同僚のマーシャル博士とともに、現在H-Pyloriと呼ばれている特定の細菌が胃潰瘍の原因であるという仮説を立てた。当時（現在でも一部の医療関係者には不可解なことに)この潰瘍は主にストレスなどによる胃酸過多が原因であると考えられていた。マーシャルとウォーレンの「潰瘍の原因はバクテリアではないか」という指摘は、当初、一部の研究者からは不条理で無茶苦茶だと思われていた。バンダービルト大学医学部の感染症部門のマーティン・ブレイザー氏は、1983年のマーシャルの講演を「今まで聞いた中で最もとんでもないことで、”この人は狂っている “と思った」と述べている。実際、この2人のオーストラリア人、ウォーレンとマーシャルは、長年、消化器系の学会でデータを発表する場にさえ招かれなかったという。ブレーザー氏はその後、圧倒的な証拠を前に信念を180度変え、ピロリ菌研究の第一人者となった。

帝国がん研究基金のデビッド・フォーマン博士は、がんをはじめとするさまざまな胃の病気の原因が細菌にあるというマーシャルの主張を「まったく狂った仮説」と考えていた。しかし、彼はそれを打ち砕く価値があると考え、それ以来、ピロリ菌の感染が潰瘍だけでなく、胃がんの大きな要因であると結論づけている。WarrenとMarshallは、自らピロリ菌に感染し、適切で既知の薬を使って治療を成功させるという実験を行った。2005,二人はその発見と論文を証明するために行った作業に対して、ノーベル医学賞を受賞した。

ポール・タガードは、ウォータールー大学の哲学教授であり、認知科学プログラムのディレクターでもある。彼は、新しい発見を受け入れるための哲学について、幅広く執筆している。彼の論文は、「潰瘍と細菌 I. 発見と受容」という適切なタイトルが付けられている。発見と受容」という適切なタイトルの論文は、新しい科学的発見の複雑さと落とし穴を十分に理解するために読む価値がある [30]。新しいアイデアの落とし穴の1つは、「ここでは発明されていない（Not Invented Here ）」である。プリンストン大学によると、「”Not Invented Here “とは、既存の製品や研究、知識が外部からもたらされたものであることを理由に、それらを使用したり購入したりすることを避ける社会的、企業的、組織的な文化が持続していることを表す言葉である。通常、侮蔑的な意味で使われ、アンチパターンとみなされることもある。” アンチパターンとは、実際には効果がない、あるいは逆効果であると考えられている。WarrenやMarshallが潰瘍について述べたように、アルツハイマー病についても同様に無視している科学者、研究者、医師がいるのであろうか？

つまり、「標準的な治療法が受け入れられない場合、それを受け入れてはいけない」というメッセージである。ハーバード大学でも、あなたの家の近くでも、アルツハイマーをはじめとする「不治の病」の解決策を見つけようとする人たちの研究が行われている。知識と真実を探求する。医学やその他の分野では、従来の常識にとらわれずに解決策を模索し、発見した人がたくさんいます。また、医学界の先駆者たちの例も多くある（付録6）。考え方が正しいと証明される前には、多くの批判や軽蔑を受けることもある。ガリレオは「地球は宇宙の中心ではない」と説明して投獄された。あなたには、自分自身や家族、大切な人たちのために、答えを追求する義務がある。深く掘り下げて発見し、別の見解が有効な科学によって支えられているかどうかを調べてほしい。また、政府や代替案を否定しようとする人たちの意図も考慮してほしい。

H-ピロリ菌が身体に与える影響は、当初は胃に限られていると考えられてたが、現在ではH-ピロリ菌が脳に移行し、認知症やADに関与している可能性があることがわかってきた。CPをはじめとする他の多くの細菌が、より広い範囲で影響を与えているようである。興味深いことに、様々な細菌が同じ免疫反応を刺激することで、同じような症状を引き起こすことがある。疾患は、細菌感染が増殖した組織に関連したその反応の現れであると考えられる。

肺炎クラミジアと心血管疾患

CPは、アテローム性動脈硬化症（動脈の硬化）と強い関係がある。ここ数年、フィンランド、イタリア、イギリス、アルゼンチン、アメリカで行われた研究では、この細菌が動脈硬化によって血管壁に蓄積される脂肪質の「プラーク」に好んで生息することが確認されている。また、これらの細菌がそもそも脂肪斑の原因となっているという見方もある。CP感染とアテローム性動脈硬化症との関連についての最初の報告は、1992年の「Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study」[31]であり、その結論は以下の通りである。

結論 この結果は、慢性的なC.pneumoniae感染が冠動脈心疾患発症の重要な危険因子である可能性を示唆している。

その後、いくつかの動脈部位におけるCPと動脈硬化の関連性に関する多くの報告がなされ、CPと動脈硬化の関連性が確認されている。この感染種はどのようにして血管を攻撃するのか？

• まず、CPは下気道感染の局所的な炎症の際に血管系にアクセスする。
• 第2に、感染した気道免疫系が知らず知らずのうちに粘膜バリアーを介して伝達し、病原体がリンパ系、全身循環、血管壁にアクセスするようになる。
• 第3に、CPは、冠動脈内皮細胞、マクロファージ、大動脈平滑筋細胞など、血管の細胞壁によく見られる様々な細胞に感染する可能性がある。
• 第4に、CPは、マクロファージとリポタンパク質の相互作用を変化させることで、血管の細胞壁の生物学に影響を与える可能性がある。

このような状況では、クラミジアの外壁であるLPSが、炎症やその他のdel-eteriousなプロセスを引き起こし、おそらく組織の酸素を飢えさせて（hy-poxia)組織を損傷する可能性がある。もちろん、酸素不足の組織はすぐに死んでしまう。2分間、息を止めてみてほしい。CP感染症が組織に侵入すると、細胞レベルではそのようなことが起こっている。この虫は寄生虫で、我々の血液をエネルギー源にしているのである。

この視点は、コレステロールと、プラークが発生して破裂し、その結果、脳卒中や心臓発作（心筋梗塞）を引き起こす仕組みについての伝統的な見解に反しており、やや議論の余地がある。これまでの章で述べてきた新しい仮説は、これまでの研究や科学の成果をまとめたものである。この仮説は、心筋梗塞のメカニズムがいかに誤って解釈され、コレステロール、特にLDL（悪玉）コレステロールが悪者にされてきたかを、詳細に説明している。McCullyらは、心血管疾患の原因におけるCPと他の細菌の役割について説明している[23]。マッコリー博士の論文から、第8章に記載されていない部分を抜粋して、ここで紹介する。

全身の動脈にプラークができやすいということ（標準治療における既存の仮説）は、微生物が内皮を直接攻撃するという考えとも矛盾する。また、動脈硬化病変が局所的に発生することは、微生物によるものと考えた方がよい。なぜなら、LDLコレステロールの上昇が最も重要な原因であるならば、動脈硬化はより一般的な疾患になるはずだからである。

ロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬による治療後に見られる心血管イベントの発生率の増加は、動脈硬化が炎症そのものによって引き起こされるという考えに反しているが、炎症が治癒に必要なステップであるという動脈硬化の感染性起源と一致している。

動脈硬化プラークに見られる微生物はChlamydia pneumoniaeだけではない。Ottらは、アテローム性動脈硬化プラーク内に50種以上の異なる微生物の断片を同定したが、正常な動脈組織には1種もなかった[24]。各患者には平均して12種の微生物の残骸があったが、もっと多い患者もいれば、少ない患者もいたし、他の研究者も同様に様々なウイルス種を発見している。

1つの抗生物質で50種類以上の微生物種を排除できる可能性は極めて低い。なぜなら、Chlamydia pneumoniaeは、抗生物質が効かない細胞の中で生き延びることができるからである。さらに、抗生物質は一般的にウイルス感染症には効かない。複数の微生物の侵入によるトータルな負担と、単一の病原体の影響のどちらが進行の鍵を握っているかは、まだ解明されていない。

また、McCully氏は、心血管疾患に対する抗生物質治療が一般的に成功していないことを指摘している。彼は次のように指摘している。「我々の解釈と明らかに矛盾するのは、抗生物質による心血管疾患の予防は、ほとんど成功していないということである。しかし、これらの試験では、患者は通常単一の抗生物質を投与されており、それは最も集中的に研究されている生物であるC.pneumoniaeに有効であるという理由で選ばれたものであり、試験期間も比較的短いものであった。”

J. ワシントン大学公衆衛生大学院の疫学名誉教授であるトーマス・グレイストンは 2003年に雑誌『Circulation』に論説を寄稿しているが、この論説もまた、細菌感染が自動車・血管疾患のプロセスの重要な要素であるという議論に関連している[32]。彼のコメントは、微生物が原因であると推定される心血管疾患の抗生物質による治療に関してのものである。彼は、抗生物質治療を含む臨床試験は、設計が不十分であり、したがって失敗する運命にあることを発見した。彼は言った。

私は以前、この臨床試験における試験デザインの誤りと治療コースの不適切さについて述べた。London試験やROXIS試験で使用された短い抗生物質投与コースは、その後の多くの試験の治療コースに影響を与えた。これは1998年と1999年に心臓病専門誌でクラミジアの微生物学と慢性クラミジア感染症の治療要件について心臓病専門医を教育する努力をしたにもかかわらずである[33,34]。

ヒトに感染する他のクラミジア種であるChlamydia trachomatisやChla-mydia psittaciの慢性感染症に対する抗生物質治療の経験は豊富である。しかし、治療が成功した例は少なく、長期にわたって慎重に抗生物質を投与する必要があった。治療が困難な理由は、クラミジアのライフサイクルにある。感染力のある細胞外の非複製型の生物体（素体）は、抗生物質の影響を受けない。体内で数週間から数ヶ月間生存した後、感染しやすい細胞に再感染することがある。このため、急性感染後の菌の根絶は難しい。さらに、抗生物質に感受性のある細胞内複製型（網状体）は、抗生物質に感受性のない不確定な期間の「持続性」の段階に入ることが可能である。

クラミジアの慢性感染症を治療した経験と菌のライフサイクルに関する知識に基づき、CHDの臨床試験では治療コースを1年間にすることを推奨した。

以上のように、Grayston博士、McCully博士、Stephan（Ott）博士をはじめとする多くの博士が、CPやその他の細菌と心血管疾患との関連性を認めている。また、1つの細菌だけでは治療が困難であることも認識している。しかし、診断された細菌の数が多いか少ないかにかかわらず、複数の細菌が関与している可能性がある。したがって、治療は最低でも1年間は続ける必要があり、おそらく抗生物質（および非常に特殊な性質を持つ抗炎症剤）を混合して使用することになるであろう。治療を成功させるには、循環器系やADの患者に抗生物質の錠剤を1年間投与するよりもはるかに複雑である。医師は、これらの深刻な加齢疾患の治療法を確立するために、人間の生理学を深く理解し、個人の表現型（あなたをあなたたらしめているあらゆるもの）を理解しなければならない。

心血管疾患とADの関係についての理解から、バクテリアがADの根本原因であると考える理由は、少なくとも2つある。第一に、動脈硬化患者が一度でも心臓発作を起こした場合、抗生物質を使用すると、二度目の心臓発作を起こすリスクが減少する。この結果は、短期間の治療に基づくものであることを忘れてはならない。長期間の研究であれば、より良い結果が得られるであろう。第二に、先に述べたもっともらしいメカニズムの研究が進んでいる。ケンタッキー州のルイビル大学で行われた最近の実験では、冠動脈の壁から採取した内皮細胞にクラミジアを感染させると、ケモカインと呼ばれる分子の産生が促進されることが示された[35]。ケモカインの役割は、好中球（病原体を破壊する免疫細胞）や単球と呼ばれる病気と闘う白血球を血管壁に引き寄せることしたがって、驚くことではない。しかし、血管壁に到達した白血球は、内皮を侵して炎症を起こす。

このような炎症は、実際には細菌感染に対する正常な反応である。不思議なのは、ほとんどの感染症では炎症は一過性であるのに、なぜ動脈硬化症では炎症が慢性化するのかということである。最も可能性の高い説明は、Graystonの研究ですでに指摘されているように、細菌の生命形態が変化するために、治療を受けずに隠れることができ、後になって再び現れるというものである。しかし、原因が何であれ、炎症のもう一つの効果は血小板をその場所に引き寄せることであるため、CPや類似のバグによる継続的な炎症の結果として、心臓発作や脳卒中のリスクを伴う血栓が作られることはよくあることである。

慢性疾患におけるCPの決定的な役割を支持する主な障害は、慢性感染症を安全かつ自信を持って診断するための脱法的な方法がほとんど存在しないことである。以前、ライム菌を検出するためのFDAの13以上の方法と、それらの結果に一貫性がないことについて説明したことを思い出してほしい。ライム菌は隠れて活動するため、炎症マーカーが常に存在するわけではない。また、慢性クラミジア感染症では、いわゆる「クラミジア持続状態」が、ライム病の場合と同様に、この細菌を標的として特別に設計された抗生物質を含む従来の抗生物質に耐性を示する。

CPには、形も機能も全く異なる2つの形態がある。1つは、感染力があり、代謝を行わない素粒子（EB）と呼ばれる形態である。この非複製性の感染性粒子は、感染した細胞が破裂したときに放出される。素粒子は、バクテリアが人から人へと広がる能力を持っている。この形態は、胞子に類似している。

胞子の定義 細菌、特にバチルス菌やクロストリジウム菌の中に形成される屈折した楕円形の体で、細胞の生活史の中での休息段階とみなされ、環境変化に強いという特徴を持っている。

網状体（RB）は、非感染性で代謝の活発な細胞内（細胞の中）の形態で、二分一分裂によって複製され、EBに再編成された後、細胞死（ライシス）によって放出される。一般的には、このような異常な発生段階を経て、感染した細胞内に生存しているクラミジアが長期間にわたって存続すると考えられている。CPは、細胞内にニッチを作り、そこから宿主細胞（我々の細胞）の生存または死を促進し、宿主細胞のシグナル伝達経路を調節し、宿主細胞の防御機構を回避する（我々の通常の防御から隠れる）ことができる。このように、CPは、宿主が病原体を完全に排除することができないため、持続的な感染を引き起こす可能性がある。

CPを体内から排除することは、少なくとも容易ではない。特に、CPが存在することに気づくことはほとんどなく、この細菌を診断する試みもほとんどない。そのため、慢性的な感染と炎症の状態が続き、CPおよび／または身体が弱っているときにくすぶっている他の多くの感染種が増殖し、病気を引き起こしやすくなる。さらに、CPは、組織の損傷を引き起こす可能性のある特定のタンパク質や炎症性サイトカインを体内で産生することを特徴とする、断続的な複製期間を伴う静止状態に陥ることがある。このように、感染症の副産物である炎症を一度だけ測定しても、何の異常も認められないことがある。慢性疾患を発症している患者で、血液検査が1回だけ「良好」だった場合は、定期的に再評価する必要がある。

健康な人の強力な免疫システムの圧力下では、CPの代謝プロセスが低下し、体は病気の広がりと発症をコントロールする。しかし、現代社会では、ホメオスタシスと強い免疫システムが欠如している。このことは、食生活の乱れや、最も可能性の高いCPとその対応物の増殖に起因する慢性疾患のパンデミックが証明している。これらの慢性的な感染症は、数十年にわたって続くこともあり、自己免疫やいわゆる自己免疫疾患の多くを引き起こす可能性もある。病気の形態は、ある程度、その人の遺伝子を含めた表現型に依存しているのかもしれない。CPは、免疫力の増強や従来の危険因子の低減など、環境（行動）要因を組み合わせることでコントロールできると考えられている。しかし、CPがどの程度進行しているかによっては、これらの対策だけでは病原体を “抑える “ことができない場合もある。アルツハイマー型認知症は高齢者の病気である。高齢者は免疫力が低下している。このようなことが考えられる。

表現型の定義 遺伝的構造と環境の影響の両方によって決定される、生物の観察可能な物理的または生化学的特性。

CPの感染率は、ADなどの加齢性疾患と同様に、加齢とともに増加する。CPに対する抗体は、ホメオスタシスを欠く若年層では学齢期から現れ始めるが、5歳以下の子供では発展途上国や熱帯地域を除いて稀である。CPの有病率は5～14歳で増加し、年齢を重ねても緩やかに増加し続け、免疫系の健康状態を追跡している。このことから、この種の慢性感染症に関しては、伝染病、あるいは汎伝染病であり、ほとんどの人が生涯にわたって感染・再感染を繰り返すことが推測される。しかし、適応免疫系は、少なくとも健康に積極的な人であれば、臨床疾患につながるCPのレベルを低く抑えることができる。

慢性的な炎症の根本的な原因が解明されれば、動脈硬化やADの治療法も近づいてくるであろう。慢性的な炎症や感染は、動脈壁に限ったことではない。これらの病気の多くは、炎症と感染が関係しているようである。関節炎は、関節の炎症と感染の可能性がある。クローン病（バクテリアによるものと疑われている）は腸の炎症である。潰瘍は、H-ピロリ菌によって引き起こされる胃の炎症である。しかし、治療への第一歩は、病気の根本的な原因、つまり病気を広めたり増殖させたりする要因を理解することである。病気のターゲットや治療法を特定するためには、さまざまな診断が必要である。

現在、加齢が原因とされているさまざまな病気が感染症であることが判明しているため、新しい治療分野を開拓しなければならない。ここ数年、製薬会社は新しい抗生物質の使いすぎや耐性菌の発生を懸念して、投資に消極的であった。ここ数年、製薬会社は、抗生物質の使いすぎや耐性菌の発生を懸念して、新しい抗生物質への投資に消極的だったが、まもなく考えが変わるかもしれない。また、これまであまり注目されていなかった細菌に対するワクチンも、重大な病気の原因となることがわかれば開発されるかもしれない。

将来的には、薬を飲んだり、注射を打ったりすることで、心臓病にならず、頭も冴えるようになるのではないかと期待されている。しかし、治療の成功を決めるのは薬ではない。個人の責任、適切な食事、運動、そしてホメオスタシスは、すべて薬の性能を向上させる重要な要素である。抗生物質の場合、究極の治療法はあなたの免疫システムである。抗生物質の場合、最終的な治療法は、免疫システムである。抗生物質は、感染負荷を管理可能なレベルまで下げ、免疫システムがそれを引き継ぐ。免疫力が低下していると、どんなに薬を宣伝しても、すぐに再発したり、効果が薄かったりする。

肺炎クラミジアと脳

肺炎クラミジアは、上皮細胞、内皮細胞、心筋細胞、平滑筋細胞、マクロファージ、単球、リンパ球など、さまざまなヒトの細胞に侵入し、感染することができる。この虫は、呼吸器系の感染症にかかった後、全身に拡散することができる。確かに、末梢血単核細胞にCPのDNAが存在することは、このような散布が多くの異なる組織で起こりうることを強く示唆している。さらに気になるのは、CP感染症が白血球を介して血液脳関門を通過することができるようで、このことはCPが中枢神経系（CNS）に侵入するメカニズムを示唆している。このことは、生物が中枢神経系に運ばれ、慢性的な損傷や、認知症やADのような病気を引き起こすことを説明しているのかもしれない。

感染は炎症の引き金となり、加齢に伴う疾患の多くは炎症を伴うものである。しかし、重要な問題は、CPがどのようにして血液脳関門を通過し、脳に侵入するのかということである。脳には病原体に対する大きなバリアーがあると考えられていた。ある種の血液細胞がCPを血液脳関門を通過させ、脳の血管に流し込み、神経炎症を誘発する可能性がある。後期高齢者のアルツハイマー型認知症において、CPが病理組織学的に証明されたことは、CPの中枢神経系への感染とアルツハイマー型認知症の症状との間に関連性があることを示唆している。

ペンシルバニア州フィラデルフィア・カレッジ・オブ・骨パシー・メディスンのバイオメディカル・サイエンス学科のブライアン・バーリン博士は、アルツハイマー病患者の脳内に存在する病原体、特にCPを特定する方法をリードしている。2003年に発表された「Chlamydia pneumoniae infection promotes the transmigration of monocytes through human brain endothelial cells」という論文で、バリン博士はCPのアルツハイマー病患者の脳への移行について説明している[36]。

我々は、アルツハイマー病（AD）における血液脳関門（BBB）突破のメカニズムとして、クラミジア・ニューモニエがヒト脳内皮細胞（血管の内面を覆う薄い細胞層）とヒト単球（免疫系の白血球）に及ぼす影響を調べた。ヒト脳内皮細胞と末梢血単球は、C. pneumoniaeのヒト脳内への侵入を制御する重要な要素であると考えられる。我々の結果は、C. pneumoniaeがADの脳組織において、正常な脳組織と比較して、血管や単球に感染していることを示している。.. したがって、血管系（循環系）レベルでの感染は、散発性ADのような神経変性疾患の病因における重要な開始因子であると考えられる。

CPがどのようにして脳に侵入するのかを理解した上で、次に答えるべき重要な問題は、この病気がどのようにして脳内に広がるのかということである。この研究は、複数の研究者が中心となって進められている。このテーマに関する論文の1つに、「神経変性疾患におけるタンパク質凝集体のプリオン的伝達」というタイトルのものがある[37]。フランス、スウェーデン、アメリカの著者はこう述べている。

神経変性疾患は，一般に細胞内あるいは細胞外のタンパク質凝集体の蓄積と関連している。最近の研究では、これらの凝集体は細胞膜を通過する能力があり、神経変性疾患の病因の伝播に直接関与していることが示唆されている。我々は、いったん発症すると、神経病理学的変化は「プリオン」のような方法で広がり、病気の進行は病原性タンパク質の細胞間移動に関連していると提案する。したがって、裸の感染性粒子の細胞間移動は、新しい疾患修飾療法の標的となりうる。

つまり、病気は、おそらく「裸の」感染性粒子を介したタンパク質の移動によって広がるということである。この「プリオン」型の粒子は生命体ではないと推定されている。
生命体ではないと推定される。しかし、この推定される「裸の」粒子は、実際にはスピロヘータやウイルスのような検出が困難な細胞内感染種である可能性があるのではないだろうか。その場合、上記の引用文にあるような治療はできないだろう。

プリオンの定義 誤って折り畳まれたタンパク質からなる感染体。これがプリオン仮説の中心的な考えであるが、いまだに議論されている。これは、他のすべての既知の感染体（ウイルス/細菌/真菌/寄生虫）が核酸（DNA、RNAのいずれか、または両方）を含まなければならないのとは対照的である。

もう一つの重要な論文は 2012年にUniversity College London Institute of Neurologyから発表されたもので、タイトルは「The Spread of Neurodegenerative Disease（神経変性疾患の拡大）」である[38]。著者らは、最近までプリオン病でのみ病気の広がりが示されていたことを確認している。1994年、アルツハイマー病患者の脳組織を老齢のマーモセットの脳に移植したところ、βアミロイド斑が形成されたことから、プリオン以外のタンパク質が病理学的に関与している可能性を示す最初の証拠が示された。この研究では、”プリオン感染体 “の広がりと並行していると思われる、他のさまざまな重要な事実を挙げて、彼らの仮説を支持し続けている。

この病気はタンパク質を介して広がるのだろうか、それとも別の説明があるのだろうか？ステルス病原体がタンパク質材料の中に存在し、それが病気の伝播の原因となっているのではないか？あるいは、これらの感染種がタンパク質材料の形成を開始し、それが広がっていくということはないだろうか？科学的にはまだ明確な答えは出ていないのであろうが、ここではCPに目を戻してこれらの可能性を探ってみよう。

近年、神経疾患へのCPの関与を示す証拠が徐々に増えてきている。特に、MS、AD、髄膜脳炎、神経行動障害などの患者の脳脊髄液（CSF）から、この微生物のゲノム物質が検出されたことがその裏付けとなった。CP感染とADの関連を報告した最初の論文は、1998年にBalinと共著者によって発表された「Identification and localization of Chlamydia pneumoniae in the Alzheimer’s brain」というタイトルのものであった[39]。著者らは、ADの脳の90%がCPに陽性であり、脳の様々な部位（海馬、小脳、側頭皮、前頭皮）で菌が検出されたことを明らかにした。CPは脳全体に広がっていたのです 脳のこれらの領域はすべて、タングルやプラークなどのAD兆候を示していた。電子顕微鏡で見ると、脳組織の中にCPが含まれていることがわかり、湿式化学の手法で見ると、ADに最も冒された脳の部分でCPが強く「ラベル化」されていたが、対照群では「ラベル化」は見られなかった。

重要なことは、CPがADのプラークやもつれに強く関連しており、これらのCPの「コロニー」は代謝的に活性な生物であることが示されたことである。Balinの報告では、APOE-ε4遺伝子型とCP感染との強い関連性が認められ、反応性関節炎で示されたように、APOE-ε4遺伝子がADにおけるCP伝播のある側面を促進している可能性が示唆された[40]。さらに重要なことは、病気の伝播という観点から、タンパク質に活性のあるCP菌が含まれていた場合、少なくとも部分的には病気の伝播に関与しているのはCP菌であるということになるのであろうか。

Balinの研究は、社会的にも科学的にも大きな注目を集め、他の研究室もこの研究結果を再現した。2000年には、2人の独立した研究者が、神経変性疾患患者の脳からCPを発見し、Balinの結果を検証した[41,42]。また 2000年に行われた「アルツハイマー病患者の脳切片にクラミジア・ニューモニアが検出されない」という研究では、反対の見解が示されている[43]。しかし、神経変性を引き起こす可能性のある他の50以上の感染種についてはどうであろうか？2006,Gerardは、ADサンプルの80%、コントロールの11%にCPが存在することを実証した[44]。この後の研究でも、この生物が活性化していることが示された。さらに、ADの脳では、アストロサイト、ミクログリア、ニューロンのすべてがCPの宿主細胞として機能しており、感染した細胞は、ADの脳のプラークとタングルの両方に近接して見られることが実証された。

Balinによる最初の研究に続く数年間で、ADの潜在的な原因としての感染のメカニズムに関する研究はさらに進んだ。ここでは、認識された知見の一部を紹介する。

• ADの脳に見られるCPの量はAPOE遺伝子型によって異なるようである。
• CPが血管系に感染すると、神経系や脳へのCPの侵入が容易になる。
• CPは “タイトジャンクション “の有害な緩みに関与している可能性がある。
• 嗅覚経路を介したCPの感染は、細胞外のアミロイド様プラークの産生を促進することから、これがADの主要な引き金になる可能性が示唆されている。鼻腔は感染の標的となりやすい場所である。鼻腔内に感染すると、主嗅球や嗅覚皮質に損傷や細胞死が生じ、それがさらなる神経細胞の損傷につながる可能性がある。

ADとCPの感染をめぐる科学的知見は、まだ増え続けている。診断技術の標準化により、研究の比較可能性が高まることは間違いない。しかし、ADの病因の可能性として、他の全身性感染症も考慮すべきである。すなわち、C. pneumoniaeが検出されないからといって、感染症がADのプロセスに関与していないということにはならないのである。ライム病や他のいくつかのステルス細菌は、CPに伴って、あるいはCPがなくても存在する可能性がある。心血管疾患では、Ottは、疾患組織には平均して8～12種類の別々の微生物が存在することを示した[24]。

Balinらは、CPとADを結びつける主導権を握り続けた。Journal of Al-zheimer’s Disease誌に掲載された彼らの論文は、Chlamydophila pneumoniae and the etiology of late-onset Alzheimer’s diseaseと題され、CP、そしておそらく同様の感染種全般が、ADである分解的な老化プロセスにどのように寄与するかについて、もっともらしい説明をしている[45]。要旨をここに転載する。

Sporadic, late-onset Alzheimer’s disease (LOAD)は、非家族性の進行性神経変性疾患であり、現在では高齢者の認知症の中で最も一般的で重度のものとなっている。認知症は、脳内の異常なタンパク質の蓄積に伴う神経細胞の損傷と喪失の直接的な結果として生じる。過去20年間で、家族性AD（全症例の約5%）とLOAD（全症例の約95%）の両方において、ADの脳に生じる病理学的実体の理解が大きく進展した。

観察される神経病理は、神経炎性老人斑（NSP)神経原線維変化（NFT)神経原線維変化（NP)そしてしばしば脳血管アミロイドの沈着などである。遺伝学的、生化学的、免疫学的な分析により、これらの物質に関する比較的詳細な知識が得られているが、この病理学的および神経変性をもたらす多くのカスケードにつながる「引き金」となる事象についての理解はまだ非常に限られている。このため、ADの病因、特にLOADの病因は、まだ解明されていない。しかし、最近の研究では、感染症がLOADの病因および病態に関与していることが指摘されている。この総説では、特にLOADにおけるChlamydophila (Chlamydia) pneumoniaeの感染に焦点を当て、この感染がどのようにしてこの疾患の病因における「トリガーまたはイニシエーター」として機能するのかについて述べている。

Balinは要旨の中で、多くの最近の研究や進行中の研究に言及している。ここでは、ADとCPの関連性を論じた報告書や研究論文を年とタイトル別に紹介する。

• 1998: Chlamydia pneumoniae：アルツハイマー病の新たな病原体。[46]
• 1998年：アルツハイマー病の脳におけるChlamydia pneumoniaeの同定と局在化。[39]
• 1999: アルツハイマー病脳における肺炎クラミジアの超微細構造解析。[47]
• 2000: アルツハイマー病脳における肺炎クラミジア-DNA検出はコピー数の少なさが障害になっているのではないか？[48]
  294 9.  感染症はアルツハイマー病の原因となるか？
• 2000年 アルツハイマー病の脳内に肺炎クラミジアを確認 [49]
• 2001年：肺炎クラミジアと遅発性アルツハイマー病との関係を示すエビデンスは？[50]
• 2002: ヒト単球および脳内皮細胞におけるクラミジア・ニューモニアエ感染：アルツハイマー病発症の開始因子. [51]
• 2002: 肺炎クラミジア感染後の若齢非トランスジェニックbalb/cマウスの脳内病理：遅発性/胞子性アルツハイマー病のモデル。[52]
• 2003: 2003年：アルツハイマー病患者の脳脊髄液および動脈硬化プラーク中のクラミジア・ニューモニアエ．[53]
• 2004: Chlamydia pneumoniae in the Pathogenesis of Alzheimer’s（アルツハイマー病の病態における肺炎クラミジア）. Chlamydia pneumoniae（肺炎クラミジア）。[54]
• 2004: クラミジアはアルツハイマー病と関係があるのか？[55]
• 2004: クラミジア・ニューモニアの感染過程が神経細胞に及ぼす影響:アルツハイマー病への影響。[56]
• 2004: 肺炎クラミジアに感染したBALB/cマウスの脳からアルツハイマー病様の病理が誘発され、生菌が回収されることを明らかにした。[57]
• 2005: 肺炎クラミジアは、散発性アルツハイマー病の潜在的な病因として知られている。[58]
• 2005: アルツハイマー病の脳におけるChlamydia pneumoniaeの負荷は、APOEの遺伝子型によって異なる。[59]
• 2006: 肺炎クラミジアに感染した神経細胞ではカスパーゼ活性が阻害される：アルツハイマー病におけるアポトーシスへの影響。[60]
• 2006: アルツハイマー病の脳から分離されたChlamydia pneumoniaeは、この生物の他の株との関連性が低い。[61]
• 2006: アルツハイマー病の脳にクラミジア（Chlamydophila）pneumoniaeが存在する。[62]
• 2006: 培養したヒトのアストロサイトやミクログリアへのChlamydophila (Chlamydia) pneumoniaeの感染は，持続的ではなく活動的な表現型を示す。[63]
• 2006: アルツハイマー病の脳から分離されたクラミジア・ニューモニアエが、培養したヒトのアストロサイトやミクログリアに感染すると、持続的ではなく活動的な増殖を示すことがわかった。[64]
• 2007: アルツハイマー病および血管性認知症におけるCSF-Chlamydia pneumoniae, CSF-tau, CSF-Abeta42の評価。[65]
• 2007: 肺炎クラミジアの検出によるアルツハイマー病の診断方法[66]
• 2008: 単純ヘルペスウイルス1と肺炎クラミジアを重複感染させたアストロサイトとニューロン細胞におけるアミロイドプロセッシングの誘導。2008年：単純ヘルペスウイルス1とクラミドフィラ（クラミジア・ニューモニア）の共同感染したアストロサイトと神経細胞のアミロイドプロセッシングの誘導：感染プロセスとアルツハイマー病との関連 [67]
• 2009: アルツハイマー病の病因としてのクラミジアを評価するために、磁気共鳴画像を使用している。[68]
• 2010: 新規ペプチド「acALY18」とのインキュベーション後のクラミジア肺炎感染単球の解析：アルツハイマー病における感染症の治療法として期待される。[69]
• 2010: 肺炎クラミジア感染症とアルツハイマー病：思い出すべきつながり？[70]
• 2010: アルツハイマー病の脳でクラミジア・ニューモニアエを免疫組織学的に検出。[71]
• 2011: ヒト単球、嗅覚神経上皮、神経細胞に肺炎クラミジアを投与すると、アルツハイマー病に関連する遺伝子の発現が変化する。[72]
• 2012: THP1単球へのChlamydia pneumoniae感染後のInflammasome遺伝子制御の解析。アルツハイマー病への影響。[73]
• 2012: 肺炎クラミジアに感染すると、神経細胞や単球におけるカルシウム関連の遺伝子制御やプロセスが変化する。アルツハイマー病への影響。[74]
• 2013: 神経細胞へのクラミジア・ニューモニアエの感染は、アルツハイマー病と一致するカルシウム関連遺伝子の発現の変化を引き起こす。[75]
• 2013: 肺炎クラミジアに感染した神経細胞と単球におけるオートファジーとインフラマソームの制御の解析：アルツハイマー病への影響。[76]
• 2014: 電子顕微鏡による研究で、軽度認知障害（MCI）およびアルツハイマー病（AD）と診断された患者の血液サンプルに含まれるChlamydia pneumoniaeの形態を解明（LB81）。[77]

単純ヘルペスウイルスとアルツハイマー病との関係

ウイルス、特に単純ヘルペスウイルス（HSV）は、多くの研究者がADの根源にあると考えている。ここでは、HSVとアルツハイマー病の関連性の歴史を説明するために、1983年と2009年に発表された2つの研究論文を紹介する。

1983年：イギリスのマンチェスター大学から発表された「神経疾患と単純ヘルペスウイルス」[78]。

43人の患者（一部は様々な神経疾患、他は対照）の脳を、免疫ペルオキシダーゼ法を用いて単純ヘルペスウイルス（HSV）抗原を調べた。

単純ヘルペス脳炎の3人の患者は，以前に報告されたものと同じ染色パターンを持っていた。しかし、他の40名の患者のうち、2名（1名はアルツハイマー病患者、もう1名は対照患者）だけが、脳内にHSV抗原（VA）に陽性の領域を示した。アルツハイマー病の患者では、扁桃体の神経細胞やグリア細胞、視路や嗅覚路のオリゴデン・ドロサイト、側頭葉や海馬、小脳のマクロファージにVA（単純ヘルペスウイルスと推測される）が存在していた。対照群では、視交叉と嗅覚路のオリゴデンドロサイトにのみVAが認められた。

これらの所見が少ないことは、これらの2人の患者の疾患過程が偶然であることを示唆しており、変性疾患の病因としてHSVを関与させる仮説は、いまだに極めて推測的なものであることを意味している。

2009: アルツハイマー病特有のタウのリン酸化は単純ヘルペスウイルス1型によって誘導される[79]。

神経原線維変化は、アルツハイマー病（AD）の神経病理学的特徴の一つであり、タウと呼ばれる微小管関連タンパク質が異常にリン酸化された形で構成されている。この異常なリン酸化の原因は不明である。我々はこれまでの研究で、単純ヘルペスウイルス1型（HSV1）がADの病因となることを示唆していたので、このウイルスに感染するとADに似たタウのリン酸化が引き起こされるかどうかを調べた。その結果、HSV1はタウのリン酸化を、セリン202,スレオニン212,セリン214,セリン396,セリン404といった複数の部位で引き起こすことがわかった。さらに、これらの部位のリン酸化を引き起こす酵素であるグリコーゲンシンセターゼキナーゼ3βとプロテインキナーゼAをHSV1が誘導することを明らかにし、そのメカニズムを解明した。今回のデータは、AD型タウのリン酸化におけるHSV1の重要性を明確に示しており、このウイルスが疾患の原因であることを裏付けている。これまでのデータと合わせて、今回の結果は、病気の進行を遅らせるために抗ウイルス剤を使用することを示唆している」と述べている。

研究者たちは、HSV1が「病気の原因である」という非常に大胆な発言をしている。彼らの発見は生理学的にも理にかなっている。彼らは非常に鋭く、病気の「原因」ではなく「原因」を示したのである。どうすればウイルスを寄せ付けないことができるのであろうか？一番の方法は、健康を維持し、炎症を起こす要因を減らし、免疫システムを強化することである。ADの鑑別診断を受ける際には、HSV1を検討リストに加えてほしい。しかし、もしあなたがこの感染理論を信じるならば、ADは1つの病原体によって引き起こされるものではないことがきっとわかるであろう。H-ピロリ菌やCPなど、ADを引き起こす可能性のある無数の病原体に感染している場合は、HSV1の治療を受けてはいけない。検査をしないのであれば、それは推測に過ぎない。

その他のウイルス

近年、加齢に伴う多くの慢性疾患にウイルスが関与していることがわかってきた。エイズに関する広範な研究は、何が身体を攻撃するのか、そしてその攻撃に対して身体がどのように反応するのかについて、我々の理解を広げてくれた。また、HPV（ヒト乳頭腫ウイルス）と子宮頸がんとの関係もその一例である。他にもいろいろあるが、エイズとウイルスの関係を調べた人はほとんどいない。ウイルスとアルツハイマー病の関係については、1985年に興味深い論文が発表されている。アルツハイマー病の発症に不特定多数のウイルスが関与していることを具体的に証明したわけではないが、対話のきっかけにはなった。その論文のタイトルは「Viral Aetiology of Diseases of Obscure Origin（起源が不明瞭な疾患のウイルス病理学）」であった[80]。

この論文を発表したロンドンのガイズ病院微生物科の英国人は、次のように述べている（アメリカ英語に翻訳されている）。

ウイルスは、原因不明の病気の病因の要因としてしばしば示唆されてきた。しかし、これらの研究の多くは受け入れがたいものであったり、再現性のないものであったりして、かなりの懐疑論が唱えられている。ここでは、これらの疾患の病因にウイルスが関与していることを示す証拠の種類を簡単に紹介する。ウイルスに特異的な抗原や核酸配列を検出する最新の技術や、病気のプロセスに関する最新の考え方により、近い将来、より明確な情報が得られると思われる。しかし、ウイルスの存在は、因果関係がある場合もあれば、単なる偶然の産物である場合もあり、その証明については、コッホのポスチュレートの更新を参考にしながら、難しい問題が議論されている。

また、がん、神経疾患（MS、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、AD)結合組織疾患（全身性エリテ・マトスス全身性エリテマトーデス、関節リウマチ)クローン病、潰瘍性大腸炎、若年性糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、骨ページェット病、動脈硬化などの疾患についても詳しく解説されている。

著者のミムズは、ウイルスがこれらの疾患を引き起こすメカニズムの可能性を示唆し、特にウイルスが有害な自己免疫反応を引き起こすことに重点を置いてた。この研究は、ウイルスとアルツハイマー病との間に明確な関係があるとは言えなかったが、さらなる研究への道を開くものであった。ミムズは、あらゆる感染症とアルツハイマー病を評価する際に使用すべきコッホの定理を持ち出した。コッホの定理とは、原因となる微生物と病気との間の因果関係を確立するための4つの基準である。コッホの命題は、1884年にRobert KochとFriedrich Loefflerによって提唱され、1890年にはコッホによって改良されて発表された[81]。コッホはこの定理を炭疽病や結核の病因解明に応用したが，この定理は他の疾患にも一般化されている。

コッホの命題は

1. その微生物は、病気にかかっているすべての生物に豊富に存在するが、健康な生物には存在してはならない。
2. その微生物は病気の生物から分離され、純粋培養されたものでなければならない。
3. 培養された微生物は、健康な生物に導入されると病気を引き起こす。
4. その微生物は、接種された病気の実験宿主から再び分離され、元の特定の原因物質と同一であることが確認されなければならない。

コッホはその後、ステルス性や潜伏性の微生物についての理解が深まったため、「1」の仮定をより厳密でないものにした。

多発性硬化症とアルツハイマー病: 共通の根本原因？

多発性硬化症とアルツハイマー病の間には、炎症という共通の要因があるようである。MSと診断されたからといってADになるわけではない。しかし、これらの病気は重なり合っているので、ADのためにここで提案された診断テストの多くは、MSの解明にも役立つかもしれない。また、この2つの病気の前兆の関連性を示すためには、さらなる研究が必要である。MSは若年層から中年層の病気であり、アルツハイマーは高齢者の病気である。

ADとMSの両方をタイトルに含んだ最初の論文は1990年代に発表された。MSとADと炎症を結びつけた最初のものは、1995年にカリフォルニア工科大学のポール・パターソンが発表したもので、タイトルは次のようなものであった。アルツハイマー病と多発性硬化症におけるサイトカイン[82]。要旨にはこうあった。

サイトカインは炎症のメディエーターとしてよく知られているが、最近の研究では、アルツハイマー病や多発性硬化症におけるこれらの物質や炎症現象の役割が注目されている。T-ヘルパー細胞のサブクラスの発見は、サイトカインネットワークがこれらの疾患をどのように制御しているかを理解するための重要な枠組みとなった。

2009年になって、「多発性硬化症の認知症：アルツハイマー病なのか、それとも新しい病気なのか」という論文が発表された[83]。[著者らは、MSは20〜40歳の女性が主に罹患する、二次的な神経変性を伴う慢性自己免疫性多巣性炎症性脱髄疾患であると述べている。数年にわたる臨床経過は非常に多様である。急性期やその後の経過では、様々な条件での軽度の認知機能障害が非常に頻繁に見られる。

MSでは、アルツハイマー型の「二次神経変性」が起こるのであろうか？MSでは認知症が極めて少ないことがわかっているが、これは罹患者の年齢が若いことも一因である。今回の研究では、400人のMS患者を10年間追跡し、認知症の状況を調査した。MSに関連する認知症には、早期発症、運動能力の低下と同時に発症するもの、そして後期発症の3種類があることがわかった。

このような優れた研究であっても、MSの認知症の「異質性」のために、MSとADとの間に関連性がないということがある。つまり、MSに伴う認知症の発症には一貫したパターンがないことが指摘されたのである。著者は、MSに伴う認知症は、医学文献に広く記載されているほど稀ではないと強調している。

ADとMSの間に根本的な原因レベルでの関連性を示す証拠はあるか？フランス人は、2003年に「Atherosclerosis, multiple sclerosis, and Alzheimer’s dis-ease: What role for Herpesviridae? [84]

ヘルペスウイルス科の定義 ヒトを含む動物に病気を引き起こすDNAウイルスの大家族。この科のメンバーは、ヘルペスウイルスとしても知られている。ファミリー名はギリシャ語のher-pein（「忍び寄る」）に由来しており、このグループのウイルスに典型的な潜伏性の反復感染を意味している。

この研究の目的は、多くの著者が、これらの「全く異なる」疾患には、どこにでも存在し、よく知られた疾患によく関与しているヘルペスウイルス科が関与している可能性があると示唆していることであった。彼らの最終的な結論は、「正式な結論を出すことは不可能であり、より広範な研究が必要である」というものであった。しかし、これらの病気に関連する科学的証拠が増えてきていることは認めている。

ここでは、アルツハイマー病とMSを関連付ける世界各国の研究を紹介する。

• イスラエルの研究者は、一見無関係に見える2つの病気の間に、厄介な遺伝子を共有していることを発見した[85]。アルツハイマー病になりやすい遺伝子であるAPOE4が，MSの進行の早さと重さを予測することが明らかになったのだ。この関連性は，両疾患がどのように脳にダメージを与えるかについての洞察をもたらし，新しい治療法のヒントになるかもしれない。
• 2008年にオーストリアのチームが発表した『多発性硬化症とアルツハイマー病』では，著者らは両疾患がミクログリアの活性化（脳の免疫系の活性化）を伴う慢性的な炎症を伴うことを認めている[86]。彼らは、MSの皮質におけるミクログリアの活性化だけでは、皮質のAD病理の発症にほとんど影響しないと結論づけた。
• 2011,Journal of Neural Transmission誌で、別のオーストリア人が多発性硬化症とアルツハイマー病の間で共有される神経変性のメカニズムについてレビューした[87]。その論文で著者は、MSとADは基本的に異なる疾患であると主張した。しかし、最近のデータは、神経変性の特定のメカニズムが2つの病気の間で共有されている可能性を示唆している。MSでは炎症が病気を進行させる。また、ADの病変にも炎症が見られる。どちらの病気でも、神経細胞、軸索、シナプスの変性は、深刻なミトコンドリアの損傷を背景に起こる。このように、病気が違っていても、生理的な症状や原因の多くは重なっている。

疾患が “根本的に違う”？この言葉は、症状を指しているのであろうか、それとも原因を指しているのであろうか。見てもらったように、症状については正確な表現であるが、原因についてはそうではない。

google.scholarで “multiple sclerosis “と “infection “という言葉で検索すると、30万件のヒットがある。この検索で最初にヒットしたのは、「Epidemiological evidence for multiple sclerosis as an infection」というタイトルであった。アルツハイマー型認知症と感染症の関連性を示す強力な証拠があるので、もしかしたらこの2つの病気の間には根本的な原因があるのかもしれない。MSの鑑別診断では、炎症マーカーの評価と、おそらくは感染症の種を考慮する必要がある。

多発性硬化症と肺炎クラミジア

英国のDavid Wheldon博士は、MSの研究で有名である。彼は研究論文を発表しているが、自分は謙虚な臨床家だと思っている。我々は、ウィールドン博士のような謙虚な臨床家をもっともっと必要としている。ウィールドン博士は、アメリカのヴァンダービルト大学の研究グループと共同研究を行っている。彼らの共著論文の1つに「多発性硬化症：Chlamydophila pneumoniaeが関与する感染症」というタイトルのものがある[88]。この論文に加えて、「Empirical antibacterial treatment of infection with Chlamydophila pneumoniae in Multiple Sclerosis」と題して、MSと感染症の関係について説得力のあるまとめをウェブで公開している。ここでは、その抜粋を紹介する。

神経疾患である多発性硬化症のいくつかの病型において、呼吸器系病原体であるChlamydophila (Chlamydia) pneumoniaeが原因であるという強力な証拠が、多くの議論を経て得られた。一連の注目すべき研究によると

• 多発性硬化症患者の脳脊髄液中にC.pneumoniaeの遺伝子配列が存在すること、また、高感度の培養法を用いた場合にはC.pneumoniaeが培養されること。
• 新たなC.pneumoniaeの呼吸器感染と臨床的再発のエピソードとの関連。
• 進行性の病型に移行した際に、C. pneumoniaeに特異的な血清抗体レベルが統計的に有意に上昇すること。
  本症患者の脳脊髄液中のC. pneumoniaeに対する抗体。
• 肺炎クラミジア特異的高親和性抗体の髄腔内産生は、進行型の多発性硬化症患者のサブセットと有意に関連している。
• 中枢神経系においてC. pneumoniaeのタンパク質合成が活発に行われており、オリゴデンドロサイト前駆細胞の死を引き起こす抗体を誘発する細菌のタンパク質が産生されていることが明らかになった。
• C. pneumoniaeに特異的なペプチドは、ラットに炎症性の中枢神経系疾患（MSとの類似点もある）を引き起こす。
• MS患者のCSFにおけるC. pneumoniae遺伝子の転写。
• 非免疫調節性抗生物質の二重盲検試験において、病初期の抗生物質治療を受けた患者のMRIが改善した。
• ミノサイクリンを用いた2回目の治療試験において、Gd増強病変数の減少を伴うMRIの改善が認められた。
• 中枢神経系におけるC.pneumoniaeとMSとの関連性が、免疫組織化学的、分子的、超微細構造的な方法で示されている。

C.pneumoniaeとMSの関連性は、「文化的、分子的（DNAとRNAの両方をベースにした)免疫組織学的、血清学的（DNAとRNAの両方をベースにした）など、驚くほど多様な方法で示されている」と指摘している。

文化的手法、分子的手法（DNAとRNAの両方)免疫組織学的手法、血清学的手法（血液とCSFの両方)動物モデル、超微細構造学的手法、治療試験など、驚くほど多様な手法で示されている」。彼は、この感染種がMSの発症と進行に大きく関与しているという結論を真に支持するのは、多様な手法であると指摘している。さらにWheldon博士は、抗クラミジア薬による治療が非常に有望であると述べている。

C. pneumoniaeによって引き起こされる多発性硬化症のメカニズムと、アルツハイマー病との類似性は驚くべきものである。C. pneumoniaeは小さな血管を覆っている細胞にパッチ状に寄生し、血管炎（血管の炎症）を引き起こすことが知られている。これは、血管壁に小さな穴が開き、血液成分が周囲の組織空間に漏出することを特徴とする局所的な炎症過程である。これは網膜の静脈で直接見ることができ、血管が灰色の薄い鞘で覆われているように見える。この鞘はTリンパ球で構成されている。初期のMSでは、非常に似たような病理が脳で起こっている。網膜静脈の被覆とMSとの関連は1944年に初めて明らかにされた。MSの脳内病変の解剖学的分布は、しばしば小静脈を中心にしており、細長いプラークは、それらが取り囲む血管の曲がりくねったカーブに沿っていることがある。

ウィールドンは、MSと（感染症による）炎症の歴史を説明し、小血管の炎症（血管炎）が神経障害に先行することを130年以上前に臨床家のリンドフライシュが認識していたことを教えてくれた。

ウィールドンは、目とMSを結びつけている。「眼を検査すると、初期のMS患者の約3分の1に網膜血管炎が見られるが、おそらくもっと多くの患者に存在するであろう。視神経炎（MSの一般的な前駆症状）の後に特に多く見られ、フルオレセイン色素検査の色素の漏出、血球、炎症細胞による血管壁の硬化が特徴である。これが見られるところでは、MSが続く可能性が高くなる。” このように眼は、アルツハイマーとMSという2つの神経変性疾患の強力な診断材料として現れている。

MSは現在、自己免疫性の脱髄疾患と考えられている。ミエリンは絶縁性のリポタンパク質で、これが突然局所的に失われるとMSの急性再発が起こる。しかし、Wheldon氏は、このミエリンの消失は感染症による二次的なものかもしれないと指摘する。「ミエリンとそれを産生するオリゴデンドロサイト細胞は網膜では見られず、MSの最も初期の病理学的症状は神経やグリア細胞ではなく血管である。

Wheldon博士は、MSの感染性原因に対する治療について重要なポイントを指摘している。彼の提案は、同じ感染種であるCPが発見されたADにも当てはまる。真の根本原因がわかれば、優れた医師は適切な治療を行うことができるため、主に診断に重点が置かれていることに注意してほしい。しかし、現在の医学では、C.pneumoniaeのような細胞内感染種の治療の難しさを十分に理解しているとは言えない。従って、Dr. Wheldonの処方は、従来の臨床治療からはかなり離れたものとなっている。

MSと感染症の関係についてより包括的に理解するには、”MS “と “David Wheldon “でグーグル検索して、Wheldon博士のウェブサイト　彼のサイトでは、C.pneumoniae感染とMSを結びつけるより多くの証拠が示されている。また、鑑別診断の結果、CPが病気の病理の一部として特定された場合を想定して、治療の処方箋を作成している。

歯周病菌とアルツハイマー病の関係

あなたの家で一番汚れている部屋はどこですか？多くの人は、バスルームが一番汚いと考えるであろう。しかし、細菌は一般的に、他の細菌がいるところでは増殖しない。細菌は食べ物や光、湿気を好み、競争を避ける。キッチンは、細菌の増殖に適した環境をユニークかつ継続的に提供している。人体に例えれば、口は人体の中で最も「汚い」場所である。生育に必要な3つの要素がこれほどまでに揃う場所が他にあるであろうか。米国疾病予防管理センターによると、65歳以上のアメリカ人の約64%が中等度または重度の歯周病にかかっているとのことしたがって、これは決して理屈ではない。

口腔内の健康と全身の健康との関連性については一般的に理解されているが、システム全体（全身）の病気の主な原因としては評価されていない。Scientific American誌は、「Oral and Whole Body Health（口腔と全身の健康）」と題した別冊の出版物の中で、口腔疾患によって引き起こされる多くの疾患を記録している[89]。同僚の努力により、この貴重な出版物はインターネットで無料で入手できるようになった。ここでは、あまり知られていない歯周病の症状をいくつか紹介する。

1. 加齢による身長の低下。この場合、歯周病由来の細菌は、歯根から神経系に入る。最終的には髄液に移行し、脊椎の椎間板に炎症を起こして構造上の整合性が失われ、身長が低下して倒れ、身長低下や腰痛の原因となる。
2. ブラウン大学医学部の研究で明らかになった（ハーバード大学でも同様の結果が出ている）。歯周病は、膵臓がんのリスクを高める可能性がある[90]。さらに、病原性細菌の増殖を抑制することができる特定の口腔常在菌に対する抗体が増加すると、膵臓がんのリスクが低下する可能性がある。

これらは比較的予想外の発見であり、病気の連結性を指摘している。身長の低下が膵臓がんと根本的な原因レベルで関係しているとは、誰が考えたであろうか。したがって、これまでの研究に基づいて、口腔内感染とADの間にも関連性があることは驚くべきことではない。

口腔とアルツハイマーの関係を掘り下げる前に 2000年に出版された『Systemic Diseases Caused by Oral Infection』という素晴らしい再論を簡単に見てみよう[91]。この出版物は、原因と結果（メカニズム）に関する展望と洞察の両方を提供している。この論文は、口腔内感染とアルツハイマー病との関連性が認識されるようになる前のものであるが、そのメカニズムは明らかに当てはまる。

特に、悪性腫瘍、糖尿病、関節リウマチの患者や、副腎皮質ホルモンなどの免疫抑制剤を投与されている患者など、免疫力が低下している宿主では、口腔内が病原体の拡散の起点となることが明らかになってきている。多くの疫学調査により、口腔内感染、特に辺縁部および先端部の歯周炎が、全身疾患のリスクファクターであることが示唆されている。

菌血症（血液中に細菌が存在する状態）は，歯牙摘出術後に100%，歯牙スケーリング後に70%，第三大臼歯手術後に55%，歯内療法後に20%，両側扁桃摘出術後に55%の患者に認められた。すべての根管に嫌気性細菌が含まれていた。

また、広範囲の虫歯の治療を受けている子供735人を対象とした別の研究では、9%の子供が歯科治療開始前に検出可能な細菌を持ってた。

糖尿病や肥満になりやすい子どもは誰か、当ててみないか？9%と答えた方は、おそらく正解である。これらは、感染症（この場合は口腔からの感染）が引き金となって、あるいは悪化した炎症性疾患である。

Page氏は、最近の総説[92]の中で、歯周炎は、リスク因子の共有、グラム陰性菌の貯蔵庫としての歯肉縁下のバイオフィルム、炎症メディエーターの貯蔵庫としての歯周組織という3つの方法で、宿主の全身疾患への感受性に影響を与える可能性があると提案している。

先に引用した総説を読んでみてほしい。ADの原因となっているすべての重要な要素が、歯周病や口腔感染に関係していることがわかる。

メイヨー・クリニックの創設者であるチャールズ・メイヨー博士は、口腔内の健康状態が悪いと健康に重大な悪影響を及ぼすことを世界に知らしめようとした。メイヨー博士は、今では誰も聞いたことがないほど古めかしい「フォーカル・インフェクション」という病気の理論を信じてた。この理論は、口腔内の感染が全身の健康に影響を及ぼすというものである。1913年、シカゴ歯科医師会で講演したメイヨーは、「予防医学の次の大きなステップは、歯科医師から生まれなければならない」と述べた。

メイヨーは、エドワード・C・ローゼンホウ博士を、局所感染理論を研究するチームのリーダーに任命した。1902年から 1958年まで、Rosenhowは実験を行い、300以上の論文を発表したが、そのうち38本がJournal of the American Medical Associationに掲載された。同じ頃、全米歯科医師会の研究所を設立したウェストン・A・プライスは、歯や口の中の感染が病気の主な原因であることを示す研究結果を発表した。

この2人の医学者は、シンプルで深遠な事実を立証したのである。感染した歯を抜いてしまえば、患者は病気から回復することが多いのである。慢性疲労から癌、皮膚炎から糖尿病、痔から心臓病まで、重篤な病気であっても回復するのである。ローゼンホウ博士とプライス博士は、病気は多くの場合、口の中の感染症から血流に入り、最終的に体のどこかに大きな問題を引き起こすという理論を提唱した。彼らが集めて発表した証拠は驚異的なものであるが、メイヨー博士が期待した次の大きなステップは訪れず、彼らの研究は今日ではほとんど忘れ去られている。

アルツハイマー病と歯周病の関連性については 2008年にニューヨーク大学のチームによって見直された。その論文のタイトルは、「Inflammation and Alzheimer’s disease: Possible role of periodontal diseases [93]という論文である。この論文の要旨では，論文と結論が見事なまでに適切に説明されている。

アルツハイマー病（AD）の病因・病態の分子的・細胞的メカニズムは明らかにされていないが，脳内の炎症が極めて重要な役割を果たしていると考えられている。末梢の感染・炎症が中枢神経系の炎症状態に影響を及ぼす可能性が示唆されている。慢性歯周炎は、グラム陰性嫌気性細菌とC-reactive proteinを含む血清炎症マーカーの上昇を伴う末梢感染症である。近年、慢性歯周炎はADを含むいくつかの全身疾患との関連が指摘されている。本論文では、慢性歯周炎の病因と、ADにおける炎症の役割について概説する。さらに、慢性歯周炎がADの発症および進行に関与する可能性のあるいくつかのメカニズムを提案する。慢性歯周炎は治療可能な感染症であるため、ADのリスクファクターとして容易に変更できる可能性がある。

ここで学んだことは、感染症は無数の病気を引き起こす可能性があるということである。しかし、これまであまり語られてこなかったことは、ある感染症は他の感染症に比べて治療によく反応するということである。歯周病は、ほとんどの場合、治療可能である。しかし、治療よりも予防が望ましいとされている。治療よりも予防を優先するという考え方は、医療におけるヒポクラテスの誓いにも含まれている。本書では、ADにつながる、あるいはADを助長する可能性のあるすべての感染物質が紹介されているわけではない。マッカリーは、少なくとも50以上の細菌が心血管疾患と関連していると指摘している。同じ数がADに結びついていると思われる。Q-feverは特に治療が難しい細菌である。従って、Q熱によるADは治療に反応しないかもしれないが、C.pneumoniaeによるADはそれなりに反応するかもしれない。

先に引用した2008年のレビューに促されたフォローアップ研究で、ニューヨーク大学のチームは、歯周病と歯の喪失の両方を調べた[94]。その結果、歯周病、歯の喪失、認知機能の低下の間に明確な関係があることがわかった。重要な発見は、歯周病の炎症がある被験者は、歯周病の炎症がほとんどない被験者と比較して、DST（認知機能テスト）の下位範囲に入る可能性が9倍高いということであった。

フロリダ大学の最近の研究では、アルツハイマー病患者10人と脳疾患のない10人の脳サンプルを分析したところ、アルツハイマー病患者10人のうち4人の脳サンプルから歯周病関連菌が検出された[95]。アルツハイマー病ではない人の脳のサンプルからは，そのような細菌は見つからなかった。これは，少なくとも感染症に関しては，アルツハイマー病の原因は1つではなく，また一連の原因もないという興味深い証拠である。

微生物と精神疾患

このセクションは、この情報の著者が国立精神衛生研究所の所長であるトム・インゼル医学博士であることから、本書に掲載されている。現在、鬱病がADの前兆であることがわかってきた。だからといって、うつ病になったら絶望的だというわけではない。我々の体は、多くの病気で病気になったり寛解したりを繰り返している。重要なのは、落ち込んでいるときには、自分の状態を改善するために行動することである。そのためには、症状を和らげる精神活性剤を服用するのではなく、むしろ、何も感じないように薬を服用することが必要である。したがって、鑑別診断の一環として、毒性、特に微生物、つまり感染性の種による毒性を調べる必要がある。しかし、本章の冒頭でアルツハイマー病について述べたように、微生物はうつ病（およびその他すべての神経心理学的障害）の原因ではないが、病状を悪化させ、増殖の粘性サイクルを確立して、患者を継続的に悪化させることができる。

トーマス・インゼル博士の「取締役ブログ」を転載する。2010年8月13日の「Microbes and Mental Ill-ness」[96]を転載する。

一部の精神疾患が感染体や自己免疫プロセスと関連している可能性を示唆したのは、少なくとも20世紀初頭にさかのぼる。21世紀に入ってからは、人間の生体内の微小環境をマッピングするマイクロバイオミクスの分野が、人間の心身の発達についての考え方を一変させるかもしれない。我々のDNA」の90%が人間ではなく微生物であることはすでに明らかになっている。「我々」は、実際には、何千もの種からなる「超生物」であり、その多くが初めて特定されている。そして、我々の微生物の生態には、人生の早い段階で確立された持続的な個人差がある。

マイクロバイオティクスの知見は、肥満や1型糖尿病を理解する上で重要であることがわかっているが、精神疾患の研究においては、マイクロバイオティクスはまだ注目されていない。しかし、マイクロバイオロジーと精神疾患を結びつける手がかりは数多くある。例えば、出生前のインフルエンザへの曝露が統合失調症のリスクを高めることを示す疫学的証拠がある。こうした微生物の関与を示す最も説得力のある事例は、連鎖球菌に感染した後、「一夜にして」強迫性障害（OCD）やチック障害を発症した子供たちであろう。PANDAS（Pediatric Autoimmune Neuropsy-chiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections）については、その定義を巡って議論が続いているが、少なくともPANDASをモデルとした症候群であることを裏付ける証拠が出てきている。

先月、NIMH小児発達神経科学部門は、PANDASを批判する著名人を含む数十人の専門家を招集し、科学的知見を更新し、症候群を定義する基準について合意を得ることを試みた。この会議が開催されたという事実だけでも、科学的状況の変化を示している。これまでは、OCDやチック症状を突然発症した子どもに、溶連菌が関与している可能性があるかどうかを調べるかどうかは、開業医がどの医学雑誌を読んでいるかによって異なってた。私は、新しい証拠をもとに、この状況が変わり始めることを期待している。

また、PANDASへの関心は、発症した家族や、重度の障害を持つ子供たちを治療する臨床医たちのネットワークの声が大きくなってきたことによっても高まっている。会議の参加者は、これらの臨床医による最前線の報告を聞き、1990年代半ばにNIMHのスーザン・スウェド博士が最初に指摘したこの症候群の主な特徴をほぼ裏付けるものであった。1990年代半ばにNIMHのスーザン・スウェド博士が提唱したもので、強迫観念、強迫観念、チックに加えて、突然の気分変動、衝動性、不安、注意力の低下、字が汚くなるなどの特徴がある。Swedo博士の研究では、連鎖球菌の抗体が作用する脳のメカニズムが明らかにされている。また、血漿交換や免疫グロブリンの静注によって血液中の抗体を浄化すると、症状が著しく軽減することも実証されている。

7月の学会開催のきっかけとなったのは、PANDASの概念を新たに裏付ける2つの独立した研究結果が昨年発表されたことである。

1つ目の研究は、コロンビア大学の研究者らが、PANDAS様症候群を引き起こすためには、連鎖球菌による抗体だけで十分であることを、マウスを使って初めて証明したものである。自己免疫疾患に罹患しやすい系統のマウスでは、溶連菌にさらされると、OCDのような反復行動と、脳内の特定の分子を攻撃する抗体が誘発された。このようなPANDASマウスの抗体をナイーブなマウスに投与すると、PANDAS様の行動が現れた。このようなPANDASマウスの抗体を受け取ったナイーブマウスでは、学習・記憶や社会的相互作用の障害など、PANDAS様の行動が現れた。ヒトのPANDASと同様、これらの障害は女性よりも男性に多く見られた。

2つ目の研究では、エール大学の研究チームが、一部の患児において、溶連菌感染後に強迫性障害やトゥレット症候群（チック）の症状がわずかに悪化したことを報告した。さらに、溶連菌感染は、精神的・社会的ストレスの影響を増大させることで、症状悪化の引き金となった。この結果は、他の感染症や自己免疫疾患で見られるように、これらの疾患を持つ子どもたちの一部が溶連菌感染のリスクを高め、それがストレスと相互に作用して症状を悪化させる可能性を示唆している。

もちろん、これらの新しい知見はまだ予備的なものであり、再現性を高める必要がある。しかし、PANDASに関連するデータは、このような手がかりを追いかけるのに十分な説得力がある。NIMHは、NIH臨床センターの「Bench to Bedside」賞の支援を受けて、PANDASに対する免疫グロブリン静注療法の新たな試験を今秋に開始する準備を進めている。NIMHの学内機関が臨床を担当し、データ分析はイェール大学とオクラホマ大学ヘルスサイエンスセンターの独立した研究者チームが行う。Swedo博士のチームは、明らかにPANDASである50人の子供たちを集めたいと考えている。彼らは、IVIG治療がOCDやその他の精神神経症状に顕著な効果をもたらすと予測しており、また、最初から最も高いレベルの連鎖球菌トリガー抗体を持ち、それが迷走して脳の一部を攻撃している子供たちに最も効果的であるとしている。さらに、これらの患者から得られたモノクローナル抗体は、治療法の改善につながる強迫性障害の動物モデルの開発に使用される予定である。

自閉症、不安障害、気分障害などの発症に感染症が影響するのか？これは、NIMHの研究の中でも、依然としてフロンティアな分野である。連鎖球菌の感染と子供のOCDとの関連性を示す証拠が増えていることから、精神疾患の理解と治療のために、マイクロバイオミクスが重要な研究分野となる可能性がある。

他の研究タイプと同様に、この研究はさらなる研究についての義務的な記述で終わっている。我々の提案は、”もっと血を吸え “ということである。つまり、慢性的な脳の問題を抱えている人は、血液検査を受けるべきだということである。具体的にはどのような血液検査をすればよいのであろうか？第7章の炎症の項で説明したものに加えて、CP、トキソプラズマ症、バベシア、その他のライム系の生物、ダニ系の微生物、真菌、ウイルスなど、さまざまな微生物の評価も行う必要がある。

精神的に影響を受けている人々を適切に診断し、治療するために、本当にさらなる研究が必要なのであろうか？私はその答えはNOだと思う。もっとしっかりとした診断を行う必要があるのです アラフォーのお子さんをお持ちの親御さん、メンタルヘルスの問題に対処するための唯一の選択肢は、機能性医療や統合医療の専門医に診てもらうことである。主流の医療は症状を抑えることに終始している。

ジュディス・ミクロッシー=スピロヘイトとアルツハイマー型認知症

この章の始まりと終わりは、ジュディス・ミクローシー博士の先駆的な研究である。スイスのミクローシー博士は、その素晴らしい研究によって、感染症とADの仮説を最も粘り強く推進してきた。1993年に出版された彼女のブレイクスルー論文のタイトルは「アルツハイマー病-スピロケトーシス？[15] ミクロシー博士の40以上の出版物が参考文献として掲載されている。

ミクロシー博士のウェブサイトには，「アルツハイマー病と脳卒中における感染の新たな役割」という見出しで，次のような記述がある。

ここでは、アルツハイマー病や脳梗塞へのスピロヘータの関与に関して、過去15年間に行ってきた研究について説明する。この研究は、以下のような一連の実験で構成されており、それらは互いにリンクしている。アルツハイマー病や脳梗塞には、Borrelia burgdorferi、各種歯周病菌スピロヘータ、腸管スピロヘータなど、7種類のスピロヘータが関与しているのではないかという疑問に答えることを目的としている。

梗塞の定義 血栓や塞栓によって局所の血液供給が阻害された結果、壊死に至った組織の領域。

アルツハイマー病と脳卒中が同列に語られているのがわかる。1993年と2011年の論文を見て、彼女の研究の「ブックエンド」を簡単に見てみよう。 アルツハイマー病-スピロケトーシス？ [15]、そしてアルツハイマー病は神経スピロケトーシスである。コッホとヒルの基準に従った証拠の分析[97]。1993年、彼女は次のように書いている。

皮質の萎縮とミクログリア症を伴う認知症が、2つのスピロケタール病の後期に観察されている。Borrelia burgdorferiによる神経膠原病の末期であるライム病（Burgdorfer et al 1982年、Pachner et al 1989）と、Treponema pallidumによる神経梅毒の三次期である全身麻痺である。新皮質ボレリア症とアルツハイマー病（AD）が同時に発症した2例が報告されている（MacDonald and Miranda, 1987; MacDonald, 1988）：免疫染色により脳組織にBorrelia burgdorferiが検出され、大脳皮質からスピロヘータが培養された。いくつかの方法論を用いて18例のADを慎重に調査した結果、Borrelia burgdorferiとADの関連を支持することはできなかったが、著者らは、彼らの方法では検出できない別のスピロヘータがADの再責任を負う可能性を排除しなかった（Pappolla et al 1989）。

キーワード：”Associated”

2011年にはこう説明している。

スピロヘータに慢性的に感染すると、遅発性神経梅毒ではゆっくりと進行する認知症、脳萎縮、アミロイド沈着を引き起こすことが確立されている。近年、様々な種類のスピロヘータがTreponema pallidumと同様に認知症を引き起こし、アルツハイマー病（AD）の病因に関与している可能性が示唆されている。ここでは、ADにおけるスピロヘータの検出に関する文献上のすべてのデータをレビューし、コッホとヒルの確立された基準に従って、スピロヘータとADの関連性と因果関係を批判的に分析した。その結果、スピロヘータとADとの間には、統計的に有意な関連性が認められた（P = 1.5 × 10-17, OR = 20, 95% CI = 8-60, N = 247）。すべての種類のスピロヘータを認識するニュートラルな技術を使用した場合、あるいは、非常に普及している歯周病病原体であるトレポネーマを分析した場合、AD症例の90%以上で脳内にスピロヘータが観察された。Borrelia burgdorferiは、分析したAD症例の25.3%で脳内に検出され、ADでは対照群に比べて13倍の頻度で検出された。歯周病菌であるTreponemas（T. pectinovorum, T. amylovorum, T. lecithinolyticum, T. maltophilum, T. medium, T. socranskii）とBorrelia burgdorferiは、種特異的PCRと抗体を用いて検出された。重要なのは、ADには複数のスピロヘータが共存していることである。ADの病理学的・生物学的特徴は、哺乳類細胞をスピロヘータに曝すことで試験管内試験で再現された。コッホの定理とヒルの定理にしたがって検討されたデータを分析すると、神経スピロヘータ症とADの間にはおそらく因果関係があることがわかった。スピロヘータの慢性感染によって引き起こされ、維持される持続的な炎症とアミロイドの沈着は、ADの病因に関与することが示唆されている様々な仮説とともに、包括的な実体を形成している。Hillが示唆したように、因果関係の可能性が確立されたならば、迅速な行動が必要である。AD研究のこの分野への支援と注目が必要である。スピロヘータ感染症は、認知症の症状が現れる数年から数十年前に発症する。梅毒のように適切な抗生物質や抗炎症剤の治療が可能になれば、認知症の予防や根絶につながるかもしれない。

キーワードは “Established “である。

ADの因果関係を適切に証明するために、彼女は長い道のりを歩んできた。

Miklossy博士は、ADとスピロヘータ感染の関連性について、簡潔かつエレガントに、そして詳細にまとめている。

ADとスピロヘータ感染の関係について、彼女のホームページでは以下の見出しで簡潔かつエレガントに詳しくまとめられている。

• AD
• 慢性炎症とAD
• スピロヘータを含む細菌は強力な炎症の刺激因子であり、アミロイド形成能を持つ
• 慢性的な細菌感染は認知症の原因となる
• スピロヘータ
• この新しい研究分野への我々の貢献

最後に彼女はこう締めくくった。

これらの研究結果を総合すると、Borrelia burgdorferiと口腔内スピロヘータは脳内に残留し、Treponema pallidumと同様に、認知症、皮質の萎縮、アミロイド沈着を引き起こす可能性があると結論づけることができる。細菌やその毒物にさらされると、ADで観察されるのと同様の性質の宿主反応が誘発される可能性がある。バクテリアやその分解産物は、アルツハイマー病の細胞死、神経変性、アミロイド沈着につながるイベントのカスケードを開始する可能性がある。

微生物とアルツハイマー病 – 揺るぎない証拠

Journal of Alzheimer’s Disease誌に掲載された最近の論説では，31人の科学者と臨床医が，アルツハイマー病と感染症が病気の重要な根源の1つに関係しているという紛れもない証拠について書いている[98]。この論説の記録は、参考文献なしにテキストのみでここに転載されている。我々は、この論説の原文とそれを裏付けるすべての文献を読むことをお勧めする。

我々は、アルツハイマー病（AD）またはその関連テーマに取り組んでいる研究者および臨床医であり、ADの進行を遅らせたり止めたりする治療法があるにもかかわらず、ADのある特定の側面が無視されていることに懸念を表明するためにこの文章を書いている。我々は、主にヒトを対象とした多くの研究で、高齢者の脳内に存在する特定の微生物、特に単純ヘルペスウイルス1型（HSV1)肺炎クラミジア、数種類のスピロヘータが、ADの病因に関与していることを指摘している。また、AD脳への真菌感染や、アルツハイマー病患者の血液中の微生物叢の異常も報告されている。ADの脳におけるHSV1の最初の観察結果は、約30年前に報告された。このような研究が増え続けていることから（現在、HSV1だけで約100件)感染とADの概念を再評価する必要がある。

ADは、神経細胞の減少と進行性のシナプス機能障害を伴い、アミロイドベータタンパク質前駆体(AbetaPP)の切断産物であるアミロイドベータペプチドと、異常な形態のタウタンパク質の沈着を伴う。これらはADの特徴を構成しているが、これらがADの原因なのか結果なのかは不明である。我々は、これらが感染性の病因の指標であることを示唆している。ADの場合、微生物が急性疾患だけでなく慢性疾患を引き起こす可能性があること、一部の微生物は体内に潜伏したまま再活性化する可能性があり、その影響は最初の感染から何年も後に発生する可能性があること、人々は感染しても必ずしも影響を受けるわけではなく、たとえ感染していても「対照群」は無症状であることなどが、しばしば理解されていない。

感染性/免疫性要素の証拠

ウイルスやその他の微生物は、ほとんどの高齢者の脳内に存在する。通常は休眠状態にあるが、ストレスや免疫抑制の後には再活性化することがある。例えば、HSV1のDNAは免疫抑制状態の患者の脳で増幅される。

1. 単純ヘルペス脳炎(HSE)は、記憶、認知、感情プロセス、および人格に関連する大脳辺縁系に関連する中枢神経系の局所領域に損傷を与える(ADの影響を受ける領域と同じ)。
2. アルツハイマー病患者の脳では、病原体のシグネチャー（HSV1 DNAなど）がADの病理と特異的にコロケーションする。
3.  HSV感染は、ADの発症と有意に関連していることがわかった。
4. ADは、感染症に特徴的な顕著な炎症性成分を有することが古くから知られている。
5. 免疫機能や感染症感受性を調節するアポリポ蛋白質E遺伝子（APOE）の多型も、ADのリスクを支配している。ゲノムワイド関連解析では、ウイルス受容体遺伝子を含む他の免疫系構成要素が、さらにADの危険因子であることが明らかになっている。
6. 霊長類やマウスにADの脳を接種すると、ADの病理の特徴が伝達される。

因果関係を示す証拠

1. ヒトでは、脳への感染（HIV、ヘルペスウイルス、麻疹など）がADのような病理を引き起こすことが知られている。また、スピロヘータによる梅毒性痴呆症でもADの臨床的・病理的特徴が見られることが歴史的に証明されている。
2. マウスや細胞培養では、ADに典型的なAの沈着やタウの異常が、HSV1や細菌の感染後に観察され、APPとHSV1の直接的な相互作用が報告されている。アシクロビルを含む抗ウイルス剤は、試験管内試験でHSV1によるAやタウの病理を阻止する。
3. 嗅覚障害は、ADの初期症状の一つである。嗅覚神経は、ADに特徴的な病変が脳内に広がる最初の部位である外側嗅内皮質につながっており、HSV1などのウイルスやC. pneumoniaeが脳内に侵入する可能性が高いことから、この部位の障害にHSV1などのウイルスが関与していると考えられる。さらに、潜伏しているHSVを保持している脳幹部は、これらの脳領域を直接刺激している。脳幹部のウイルスが再活性化すると、ADで影響を受ける組織と同じ組織が破壊されることになる。

メカニズムを示す証拠の増加　β-アミロイドの役割

1. コレステロール25-水酸化酵素をコードする遺伝子（CH25H）は、ウイルス感染によって選択的に上昇し、その酵素産物（25-ヒドロキシコレステロール、25OHC）は自然免疫系の抗ウイルス作用を誘導する。
2. ヒトCH25Hの多型は、AD感受性とβアミロイド沈着の両方を支配していることから、βアミロイド誘導が25OHCの標的の一つである可能性が高く、感染症とβアミロイド生成のメカニズムとの関連性が示唆された。
3. ベータアミロイドは、複数の細菌や酵母に対して強力な活性を持つ抗菌ペプチドである。また、βアミロイドは抗ウイルス活性も有する。
4. 別の抗菌ペプチド（βディフェンシン1）は、ADの脳で発現が増加している。

HSV1に関しては、多くのグループによる約100の論文が、このウイルスが疾患の主要な要因であることを直接的または間接的に示している。その中には、ADの感受性因子として確立されているAPOEの4対立遺伝子の保有者の脳にこのウイルスが存在すると、ADのリスクになることを示唆する研究も含まれている（APOE 4は、通常HSV1によって引き起こされる口唇ヘルペスを含む、いくつかの感染性起源の疾患の感受性を決定する）。高齢者の脳にHSV1のDNAが検出されなかったという報告と、HSV1とAPOEの関連性が認められなかったという報告だけが、10年以上前に発表されている。しかし、すべての裏付けとなる証拠があるにもかかわらず、この話題はしばしば “議論の余地がある “として片付けられてしまう。ウイルスがある種の癌の原因となることや、細菌が胃潰瘍の原因となることを示すデータに対して、当初は広く反対意見があったことを思い出す。

要約すると、HSV1,C.pneumoniae、spi-rochetesなどの感染性物質は、中枢神経系に到達し、そこに潜伏しているということである。これらの病原体は、加齢や免疫力の低下、さまざまなストレスの際に、脳内で再活性化される（HSV1も同様に末梢で再活性化される）。その結果、ウイルスの直接的な作用やウイルスによって誘発された炎症による神経細胞の損傷が繰り返し起こり、進行性のシナプス機能障害、神経細胞の損失、そして最終的にはADにつながる（またはその補因子として作用する）と考えられる。このような障害には、最初は単なる防御機構に過ぎないと思われるAの誘発も含まれる。

ADは、患者の精神的、肉体的、そしてキャリアに大きなダメージを与え、経済的にも多大な影響を与える。2002年から 2012年の間に行われた他のタイプのAD治療に関する413件の臨床試験が失敗に終わったことを考えると、アルツハイマー病患者、特にAPOE4キャリアーに対する抗ウイルス・抗菌剤治療は、「効かない薬」の行き詰まりを解消する可能性がある。我々は、抗菌剤治療の前向き試験を含む、ADの治癒における感染症の役割についてのさらなる研究が正当化されることを提案する。

感染と病気の新たな関係

1999年2月に発行されたAtlantic Monthly誌からの興味深い抜粋を紹介する[99]。

スタンフォード大学の医学、微生物学、免疫学の助教授であるDavid A. Relman氏によると、感染症が原因と思われる慢性疾患のカタログには、「サルコイドーシス、様々な形態の炎症性腸疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ウェゲナー肉芽腫症、糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、熱帯性スプルー、川崎病」が含まれている。エワルドとコクランは、上記のすべてに加えて、多くの心臓病、動脈硬化、アルツハイマー病、ほとんどの癌、多発性硬化症、ほとんどの主要な精神疾患、橋本甲状腺炎、脳性麻痺、多嚢胞性卵巣疾患、そしておそらく肥満とある種の摂食障害を疑っている。Cochran氏によると、進化の観点から見ると、拒食症は生存原理に著しく反している。「つまり、食べないということは、何が原因でそうなるのであろうか？」