The Association between Mushroom Consumption and Mild Cognitive Impairment: A  ommunity-Based Cross-Sectional Study in Singapore

要約

シンガポールで実施された Diet and Healthy Aging（DaHA）調査の高齢者以上の参加者のデータを用いて、キノコの摂取量と軽度認知障害（MCI）との関連を横断的に検討した。

きのこの摂取量が週に1回以下の参加者と比較して、週に2回以上きのこを摂取している参加者はMCIを発症するオッズが減少し（オッズ比=0.43,95%CI 0.23-0.78,p=0.006)この関連性は年齢、性別、教育、喫煙、アルコール摂取、高血圧、糖尿病、心臓病、脳卒中、身体活動、社会活動とは無関係であった。

我々の横断的なデータは、神経変性の遅延におけるキノコとその生理活性化合物の潜在的な役割を支持するものである。キーワード 加齢、アジア人、横断的解析、軽度認知障害、きのこ類

序論

新たなエビデンスにより、キノコには神経保護効果があることが示唆されている[1-5]。しかし、これまでの疫学研究では、地域で暮らす高齢者を対象にキノコの摂取が認知機能に与える影響を調べたものは2件しかなかった。

Hordaland Health Studyでは、キノコの摂取は70～74歳のノルウェー人の認知機能の向上と線形的に関連していた[6]。

さらに最近では 2006年の大崎コホート研究で、キノコを週に1回以上頻繁に摂取することが、高齢者以上の日本人の認知症発症リスクを19%低下させることが示された[1]。

 

この2つの研究から有望な結果が報告されているが、キノコの摂取が、正常な年齢による認知機能の低下から認知症への移行期と考えられている軽度認知障害（MCI）の発症確率の低下と関連しているかどうかは不明である。この疑問に答えるために、シンガポールで実施されたDiet and Healthy Aging (DaHA) 研究 [7] に参加した地域居住高齢者の横断的データを分析した。

我々は、きのこの消費はMCIの発症確率の低下と関連しており、この関連は年齢、性別、教育レベル、生活様式因子、認知機能障害と関連する特定の病状などの潜在的な交絡因子とは独立しているという仮説を立てた。適切な統計的手法を用いて用量依存性の関係を調べた。

材料および方法

研究人口

我々は、認知症や精神疾患と診断されていないDaHA研究の高齢者以上の参加者のデータを分析した。DaHAはシンガポールで実施されているコミュニティベースの研究で、健康的で機能的な老化と関連する食事因子を特定し、認知症やMCIなどの加齢関連疾患のリスクを低下させることを目的としている[7]。参加者は、シンガポール西部ジュロン市の地理的に定義された地域から募集され、主に当研究センターのあるジュロンポイント・ショッピングモールの近くにある公営住宅団地内の公営アパートを訪問することにより募集された。

シンガポールでは、人口の大半が住宅開発委員会（HDB）が開発した公営住宅に住んでいるため、調査対象者の大部分は一般人口である。調査対象者（市内在住の高齢者以上）は、調査センターに招待され、面接と評価を受けました。DaHA研究は、2011年から2017年までのベースラインで、人口統計学、ライフスタイル、食生活、健康状態、病状、認知機能、精神心理的ウェルビーイングなどに関する幅広いデータを横断的な研究デザインで収集した。

各参加者について、訓練を受けた研究看護師と研究スタッフが、可能な限り密接にスケジュールされた研究訪問（各参加者の適格性に応じて合計2回）で、通常は1ヶ月以内にデータ収集を行いました。解析のためのデータが得られたDaHA参加者の中から、認知状態（MCIと正常認知機能）が不明な参加者、認知症または精神障害の臨床診断を受けた参加者、キノコの消費に関するデータが不明な参加者、および中国人以外の参加者を除外した。

残りの中国人参加者はMCIと認知機能正常者であった。最終サンプルと、きのこの消費量のデータが不足していたり、認知機能が不明であったりしたために除外された参加者との間には、年齢や性別に差はなかった。

しかし、除外された人の中には、教育レベルが年数以下の人の割合が高かった（93.4％対62.9％、p<0.001）。また、教育レベルとの関連では、除外された参加者の平均SM-MMSE（Singapore Modified Mini-Mental State Examination）スコアは、最終的な研究サンプルよりも低かった（27.0±2.6対28.2±2.0、p＜0.001）。

本研究は、シンガポール国立大学機関審査委員会（NUS IRB 10-517）によって承認されている。参加者全員が研究に参加する前にインフォームドコンセントを行った。

キノコの消費

コミュニティリサーチナースは、6 項目のきのこ消費に関する質問票を用いて、1 対 1 の面接できのこの消費に関する情報を収集した。インタビューでは「以下のものをどのくらいの頻度で食べていますか」という質問を用いた。回答は、1 日に何回食べたか（1 日に何回以上食べた人）、1 週間に何回食べたか（1 週間に 1～6 回食べた人）、1 ヶ月に何回食べたか（1 週間に何回以下食べた人）を記録した。参加者が回答できなかった場合は、看護師が過去1週間/過去1ヶ月間の摂取量を尋ね、それに応じて回答を記録した。アンケートには、シンガポールで一般的に摂取されている6つのキノコが含まれていた

• 1) ゴールデンマッシュルーム
• 2) オイスターマッシュルーム
• 3) シイタケ
• 4) ホワイトボタンキノコ
• 5) 乾燥きのこ
• 6) ボタンキノコ、缶詰キノコ、水分を抜いたキノコ

各項目について、参加者にはポーション単位での消費頻度を報告してもらった。ポーションとは、標準的な食卓、つまり調理したきのこを4分の3カップ1個、平均重量約150gと定義した。きのこの総摂取量は、6つの項目への回答に基づいて計算された。次いで、すべての回答を以下の式を用いて、1週間あたりのポーション数に標準化した。

軽度認知障害 我々は、シンガポール修正ミニ精神状態検査（SM-MMSE）[8]を用いて全世界の認知機能を評価し、構造化された神経認知評価バッ テリーを用いて認知領域の詳細をさらに評価した。Clinical Dementia Rating（CDR）[9]の局所版も実施した。2人の上級コンサルタント精神科医（EHK、RM）、DaHA試験の治験責任医師（LF）、臨床評価チームが、地域の状況や臨床的判断、専門家パネルのコンセンサスに応じて必要な修正を加え、Petersenの基準[10]に従ってMCIのコンセンサス診断を行った。特に、利用可能な情報と臨床的判断に基づいて明らかな認知機能の低下と欠損があるが、参加者からの自己申告による認知障害の訴えがない場合には、専門家パネルはMCIと診断した。私たちの地域では、初期の認知機能低下における主観的な訴えがないことは、教育レベルの低さや、認知機能障害を正常な老化の一部だと誤解していることが原因である可能性がある。

認知機能障害の客観的証拠を得るために、我々は公表されている地域の基準を用いた検査を使用した [11]。この年齢と教育に特化した基準は、シンガポールの認知的に正常な共同生活を送る高齢者グループのデータを用いて作成された。各サブグループのテストスコアの平均値から1.5標準偏差を差し引くことで、客観的障害のカットオフポイントを決定した。

また、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition（DSM-IV）の基準に従って認知症と精神障害を診断し、そのような診断を受けた参加者は、食生活の変化がそれらの状態の結果として起こる可能性が高いため、この分析から除外した。

共変量 DaHAコホートでは、ベースライン時にさまざまな変数に関する情報が収集された。主な解析では、以下を潜在的な交絡因子として考慮した：年齢、性別、教育（6歳未満 vs 6歳以上）、現在の喫煙、週1回以上のアルコール摂取、高血圧、糖尿病、心臓病、脳卒中、身体活動（毎日、週1～6回、週1回未満）、社会活動（毎日、週1～6回、週1回未満）。さらなる分析では、体格指数（kg/m2）、関節炎、がん、および肉類（毎日、週に1～6回、週に1回未満）、緑の野菜（毎日対1日1回未満）、果物（毎日、週に1～6回、週に1回未満）、ナッツ類（毎日、週に1～6回、週に1回未満）の消費量などの追加変数をコントロールした。

統計解析 カイ二乗検定とマン・ホイットニーU検定を用いて、MCIと認知的に正常な参加者との間で様々な特徴を比較した。ロジスティック回帰モデルを用いて、キノコの摂取量をカテゴリー変数（1週間未満、1-2週間、2週間以上）または連続変数（摂取量/週）として扱い、キノコの摂取量とMCIとの関連を検討した。モデルの形態については異なる構造を検討した。モデルは、交絡因子を調整しない基本モデルであり、モデルは年齢、性別、教育、喫煙、アルコール消費、高血圧、糖尿病、心臓病、脳卒中、身体活動、社会活動を調整した共同モデルである。さらに、肥満度、関節炎、がん、肉類、緑黄色野菜、果物、ナッツ類の消費などの変数を追加調整したロジスティック回帰分析を行い、関連性の頑健性を評価した。次に、ノンパラメトリック・スプラインモデリングを行い、潜在的に非線形な用量依存性の関係をさらに詳細に評価した。また、ロジスティック回帰分析の主分析を男女別に繰り返し、キノコ消費とMCIの関連性を調節する上での性別の潜在的な役割を検討した。また、ロジスティック回帰モデルでは、精神疾患（主に抑うつ・不安障害）をコントロールし、そのような疾患を持つ参加者を分析から除外することで追加分析を行った。これらの結果はテキストのみで報告されている。すべての解析は、統計計算とグラフィックスのためのソフトウェアRとIBM SPSS Statistics for Windows, Version (IBM Corp, Armonk, NY, USA)を使用して行われた。

結果

MCIと健常高齢者の間では、カイ二乗検定またはフィッシャー・エグザクト検定、連続変数についてはマン・ホイットニーU検定を用いて求めた。MCI参加者は認知力のある健常者に比べて年齢が高く、MCI参加者は高血圧、糖尿病、脳卒中の割合が高く、社会活動への積極性が低かった。また、MCI参加者はMMSEスコアが低く、きのこの摂取量も少なかった。他の変数については、統計的に有意な差は認められなかった。 ロジスティック回帰の結果を表2に示す。週に2個以上のキノコを摂取している参加者は、MCIを発症するオッズが低かった（OR = 0.43、95％CI 0.24-0.75、p = 0.003）；この関係は、人口統計学、ライフスタイル、およびモデルの病状を調整した後も統計学的に有意であった（OR = 0.43、95％CI 0.23-0.78、p = 0.006）。

同様の結果は、粥室摂取量を連続変数として扱った場合にも見られた：粥室摂取量の1部増加に関連するORは、調整モデルでは0.78（95％CI 0.66-0.93、p = 0.005）であった。モデル中の体格指数、関節炎、がん、および肉類、緑黄色野菜、果物、ナッツ類の消費量をさらに調整しても結果は有意に変化しなかった；調整後のオッズ比は、週に1回のきのこの摂取量が多い参加者で0.48（95％CI 0.26-0.89、p = 0.021）であった。スプライン解析の結果は、きのこの摂取とMCIを有する確率との間の逆の関係について、ロジスティック回帰で一貫した結果を示した。キノコ

考察

シンガポールで実施されたDiet and Healthy Aging Studyのデータを用いて、きのこの消費はMCIを持つオッズの減少と関連していることが明らかになった。この減少は、週に1回のきのこ摂取量が多い参加者で有意であった。我々の知見は、共同生活を送る高齢者の高齢化におけるキノコ消費と認知機能の健康との関係を調査した以前の研究と一致している。NurkらはHordaland研究のデータを用いて、キノコの消費者は非消費者と比較して、6つの認知テストのすべてにおいて高いパフォーマンスを示したが、認知パフォーマンスに対するキノコの用量反応は直線的な傾向があった[6]。ロジスティック回帰とスプライン分析により、キノコの摂取量と認知能力の間には近似的な線形関係があることが確認された。

この量以上の摂取のみがMCIを発症するオッズを統計的に減少させることと関連していたので、我々はさらに、週あたりのポーション（ロジスティック回帰から）と週あたり0.75ポーション（スプライン分析から）という重要な閾値を同定した。ロジスティック回帰を用いて、週に1回以上のきのこの摂取量が多い人はMCIを発症する確率が低いことがわかった（OR = 0.43, 95% CI 0.23-0.78）；これは、大崎コホート研究のデータを用いてZhangとcol-leaguesが行った研究の結果と一致しており、週に1回以上のきのこの摂取量が多い人に統計学的に有意な所見が見られた（修正ハザード比 = 0.81）。観察された効果の大きさは、日本の研究で観察されたものよりも大きいようである[1]。しかし、日本の研究は認知症の発症を研究アウトカムとした前向きコホート研究であるのに対し、我々の研究はMCIに焦点を当てた横断的研究であり、さらに、日本の研究では主要な分析で他の食品の摂取を調整している。そのため、両研究の効果の大きさを直接比較することは適切ではない。

Doetinchemコホート研究[12]では、中高年男女におけるキノコの消費と認知に一貫性のない所見が見られた。この研究では、キノコの消費は処理速度の向上と相関していたが、他の認知領域のパフォーマンスや認知機能の経時変化は認められなかった。ここでも、研究デザインの重要な違い（例えば、認知機能と認知機能の低下とMCIを研究結果とした場合）や研究集団の重要な特徴（例えば、DaHA研究と比較してDoet-inchemコホートの参加者の年齢が若く、教育水準が高いなど）があるため、2つの研究間で直接比較することはできません。実際、疫学的研究から得られた知見を比較することは、上述の理由により実現不可能な場合が多い。複製を目的とした将来の研究では、比較可能性を高めるために、類似の研究デザインと方法を採用する必要がある。そして、蓄積されたエビデンスを集約するためにメタアナリシスを実施することができる。

我々の研究サンプルにおいて、キノコとMCIのオッズの低下との間に観察された相関関係は、生物学的にはもっともらしいものである。ヘリセノン、エリナシン、スカブロニン、ジクチルホリンなどのキノコに含まれる特定の成分は、神経成長因子の合成を促進する可能性がある [4]。また、キノコ類に含まれる生理活性化合物は、アミロイド-bやリン酸化タウ、アセチルコリンエステラーゼの産生を阻害することで、脳を神経変性から保護する可能性がある[5]。

また、きのこは、L. Fengら/きのこの消費と軽度認知障害のエルゴチオネイン（ET）[13, 14]の最も豊富な食事源の一つである。ETは、ヒスチジンのチオン誘導体（[15]でレビュー）は、ユニークな仮定の抗酸化物質と細胞保護化合物である[15-18]。

ヒトはETを合成することができないが、ETは食事から容易に吸収され（主な供給源はマッシュルーム）、特定のトランスポーターであるOCTN1を介して体内や脳に活発に蓄積される[19-22]。

 

最近、シンガポールの高齢者を対象とした研究では、MCI患者の血漿中ET濃度が、年齢をマッチさせた健康な人に比べて有意に低いことが明らかになった[23]。 本研究の強みは、キノコの摂取量とMCIの臨床診断に関する情報が網羅的であることである。また、多変量解析を用いて多くの潜在的交絡因子を慎重に調整した。

しかし、限界もある。 横断的な研究デザインでは、キノコの摂取量とMCIとの因果関係を推論することはできない。認知機能障害の発症後にキノコの摂取量が減少した可能性がある。また、今回の結果はキノコの摂取量やその他の食事の情報を自己申告したものであり、特に認知障害者の場合は正確ではない可能性があり、過少申告や過大申告も否定できない。

第三に、我々は幅広い交絡因子を調整したが、測定されていない因子による残留的な交絡因子が存在する可能性があり、それが効果の大きさの推定値を膨らませた可能性がある。これらの限界を克服するために、将来的には、より大きなサンプルサイズ、ETと年齢、認知症関連のバイオマーカーの両方の末梢バイオマーカーを用いた縦断的追跡調査を実施すべきである。

我々の研究や過去の疫学研究からのエビデンスは示唆に富むものであるが、キノコの摂取量を増やすことで認知機能の低下や認知機能障害が減少するかどうかはまだ確立されていない。特定の種類のキノコ（ヤマブシタケ）を介入に用いた小規模臨床試験から有望な結果が報告されている[4]が、決定的な結論を導き出すには、より多くのデータが必要である。

効果的な予防には、公衆衛生上の影響を達成するために複数の栄養学的変化（例えば、ホモシステインを低下させるビタミンB群[24、25]、茶および茶化合物[26、27]など）を必要とする可能性があることは認識しているが、必要な最初のステップとして、有望な候補のそれぞれの有効性を個別に評価する必要がある[27]。

まとめると、シンガポールのコミュニティベースのデータを用いて、キノコの摂取はMCIのオッズの減少と関連していることがわかった。現在のエビデンスに基づき、キノコの摂取は、認知機能の低下や加齢に伴う神経変性を遅らせるための潜在的な予防手段となり得ることを示唆している。