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Ergothioneine-Cognitive-Vitality-For-Researchers
Cognitive Vitality Reports®は、アルツハイマー病創薬財団(ADDF)の神経科学者によって書かれたレポートである。これらの科学的レポートには、薬剤、開発中の薬剤、ターゲット、サプリメント、栄養補助食品、食品/飲料、非薬理学的介入、リスク因子の分析が含まれている。神経科学者は、脳の健康に対する潜在的な有益性（または有害性）や、脳の健康に影響を及ぼす可能性のある年齢関連の健康問題（例：心血管疾患、がん、糖尿病/メタボリックシンドローム）を評価している。さらに、これらの報告書には、臨床試験からの安全性データの評価、利用可能な場合には、前臨床モデルからの評価が含まれている。
L-エルゴチオネイン
エビデンスの要約
前臨床試験では酸化ストレス障害に対する防御効果を示したが、ヒトでのデータは非常に限られている。腎機能や糖尿病に伴う貧血の改善効果が認められ、安全性が高い。
神経保護効果
認知機能に関するヒト研究は行われていない。前臨床モデルおよび神経変性疾患患者において血清レベルが低下していることから、酸化ストレス損傷に対する潜在的な神経保護を示唆している。
加齢と関連する健康への懸念
ヒトを対象とした研究はほとんど行われておらず、十分なパワーやデザインがなされていない。最も可能性があるのは、酸化的損傷に対する予防や腎臓病の進行を遅らせるための組み合わせ療法である。
安全性
食品やサプリメントから得られる量をはるかに上回る非常に高い用量での毒性は報告されておらず、安全である。薬物相互作用、特にメトホルミン、ガバペンチン、化学療法薬との相互作用が懸念される。
L-エルゴチオネインとは？
L-エルゴチオネインは、硫黄を含む（ヒスチジンの代謝物）食事由来のアミノ酸である。Actinomycetalesの細菌や非酵母菌類で合成される。最も高濃度のl-エルゴチオネインはキノコ類、特にBoletus edulis（ポルチーニ茸、528.14 mg/kg）とPleurotus ostreatus（オイスターマッシュルーム、118.91 mg/kg）で発見されている[1]。キノコ由来のl-エルゴチオネインは、摂取後1時間以内に生物学的に利用可能（赤血球に取り込まれる）であることが示されている。
また、肝臓（鶏肉、10.78mg/kg黒亀豆（13.49mg/kg）赤インゲン豆（4.52mg/kg）オート麦ふすま（4.41mg/kg）にも比較的高濃度で含まれている。
L-エルゴチオネインは循環から速やかに除去され、細胞/組織に保持される [2]。L-エルゴチオネインは、おそらく酸化的分解機構により、排泄される前にヘルシニンと遊離硫酸塩に代謝されることがある[3]。L-エルゴチオネインは、SLC22A4 遺伝子によって発現する有機カチオン/カルニチントランスポーター1 (OCTN1) を発現する細胞によって取り込まれる [4]。それは、トランスポーターを欠いた細胞には膜不透過性であり、その結果、エルゴチオネインの組織レベルはOCTN1の発現レベルによく対応している。最も発現が高いのは赤血球、単球、肺、腸、気管、腎臓、脳である[4; 5; 6]。OCTN1の組織発現パターンは種特異的であるため、いくつかの動物実験は、ヒトに翻訳できない場合がある。OCTN1が優先的にl-エルゴチオネインを輸送する間、それは排他的にl-エルゴチオネインを輸送しない。したがって、OCTN1ノックアウト研究からの表現型は、決定的にl-エルゴチオネインの取り込みの損失に起因することはできない。
L-エルゴチオネインは、現在、OTCサプリメントとして入手可能であり、通常、他のビタミン／栄養補助食品、特にビタミンD（エンティア・バイオサイエンス）と組み合わせて使用されている。また、皮膚の老化を防ぎ、毛髪の成長を促進するために、いくつかのスキンケア製品やヘアケア製品にも含まれている。現在、テトラヘドロン社（フランスブルーカリフォルニア社（米国）により、エディブル（ケーキ、クッキー、ペストリー、コーヒー、紅茶、フルーツドリンク、ソフトドリンク、キャンディ、5mg/食）での使用を目的として開発が進められている。
神経保護効果
認知機能に関するヒト研究は行われていない。前臨床モデルと神経変性疾患患者における血清レベルの低下から、酸化ストレス障害に対する神経保護の可能性を示唆している。
エビデンスの種類
- 2つの観察研究（l-エルゴチオネインの血清レベル）
- 数多くの研究室研究
認知症の予防、衰えの予防、認知機能の改善を示唆するヒト研究？
神経変性疾患患者の血中エルゴチオネイン濃度を調べた2件の観察研究がある [7; 8]。どちらの研究でも、健康な年齢の対照者と比較して、神経変性疾患患者はl-エルゴチオネインのレベルが低いことが明らかになった。
軽度の認知障害（MCI）
レベルの低下。MCI患者（n=25）を、認知障害の徴候のない年齢適合者（n=25）と比較した [7]。MCI患者では、l-エルゴチオネインの全血中濃度が低かった。この差は、キノコの消費量の違いやOCTN1トランスポーター発現の違いとは関係がなかった。MCIコホートにおけるOCTN1トランスポーター活性の低下/変化が説明の可能性として提示された。
パーキンソン病（PD）
レベルの低下。認知症を伴わない特発性パーキンソン病患者（n=35,女性49%）を年齢をマッチさせた健常対照群（n=15）と比較した。特発性パーキンソン病患者では、l-エルゴチオネインの血清レベルが低かった [8]。注目すべきことに、他の変化した代謝物には、トリプトファン、カフェイン、ビルルビン、ビリベルジンが含まれる。このことは、酸化還元調節因子のバランスが乱れている可能性を示唆しており、これが酸化的損傷に対する感受性の増加に寄与している可能性がある。
認知症患者へのベネフィットを示唆するヒト研究
現在のところ、L-エルゴチオネイン治療が認知症患者に有益であることを示唆する証拠はない。計画されている臨床試験（NCT03641404）は、この問題に取り組むことを目的としている[9]。
実験室研究と臨床研究から明らかになった神経保護の作用機序
エルゴチオネインは抗酸化物質であるが、従来の活性酸素消去剤やアルキルチオールのような作用はなく、抗酸化作用を発揮する分子機構は完全には解明されていない。
酸化ストレスに対する保護
エルゴチオネインの生理学的に適切な濃度（1-2 mMの組織濃度に基づく）を使用した試験管内試験アッセイは、エルゴチオネインが過酸化物と遷移金属イオン（銅および鉄）の相互作用に続くフリーラジカル（酸化的損傷）の形成を阻害することができることを示している[10]。エルゴチオネインは、Cu(I)状態で銅を安定化し、酸化還元不活性なET-Cu(I)複合体を形成することにより、DNAおよびタンパク質の酸化に対して用量依存的な保護を示すことが示された[11]。最も強力な保護はヘムタンパク質に関連した酸化損傷に関連して発生した。ラットPC12細胞は、赤血球でのAβ25-35の高発現を抑制した[10]。
ラット PC12 細胞は、l-エルゴチオネイン（0.5 または 1mM ET、36 時間）で Aβ25-35 誘導アポトーシスから保護された [12]。この保護効果は、ペルオキシナイトライト生成の抑制とチロシン残基のニトロ化によるものであった。他の種類の抗酸化剤（すなわち従来の活性酸素消去剤）との併用が最も効果的であると考えられる。
エルゴチオネイントランスポーターのプロモーターであるOCTN1は、ルシフェラーゼおよびゲルシフトアッセイにおいて、炎症性メディエーターであるIL-1β、TNF-α、NF-κBによって駆動されることが示されている[13]。OCTN1発現はまた、造血幹細胞の分化に関与する転写因子RUNX1によって独立に制御されている[13]。OCTN1 発現とエルゴチオネインの組織レベルの両方が、コレステロールと鉄のレベルの上昇/組織損傷に応答して肝臓病のギニアピッグモデルで増加した [14]。HeLa細胞におけるOCTN1のノックダウン（RNAi）は、エルゴチオネインの取り込みを減少させ、H2O2媒介毒性、タンパク質のカルボニル化、および脂質過酸化を増加させた[15]。エルゴチオネイン（24時間1mM）とコントロール細胞の前処理は、H2O2誘導毒性を救済した。エルゴチオネインは優先的に酸化損傷から水溶性タンパク質を保護した。さらに，OCTN1ノックアウトマウスは酸化ストレスに対する耐性が低下しており，腸管虚血性障害モデルでは生存率が低下していることが示された[6]．このことから、OCTN1は炎症や細胞損傷に反応して細胞保護剤の輸送を増加させるように誘導されることが示唆された。エルゴチオネインが細胞保護剤である可能性があるが、この仮説を支持する決定的な証拠はない。
神経保護
マウス神経前駆細胞（NPC）によるエルゴチオネインの取り込みは、ミトコンドリア活性を低下させ（活性酸素の発生を抑制神経球面積を減少させた（増殖を抑制）[16]。また、OCTN1依存的に神経細胞の分化を促進した。キノコ抽出物（1.2%のエルゴチオネインを含む）を補充した飼料を与えたマウスでは、脳内のダブルコルチン+細胞が増加しており、神経細胞の分化に効果がある可能性が示唆された[17]。著者らは、エルゴチオネインが神経細胞の損傷の文脈でNPCの分化を促進することで神経保護効果があるのではないかと仮説を立てている。 ラットの網膜変性モデルでは、NMDAを介した興奮毒性誘発モデルにおいて、傷害時にl-エルゴチオネインをi.p.注射（0.2ml 70 mg/ml）すると、網膜神経節細胞の損失が81%から44%に減少した[18]。
しかし、彼らのサンプルサイズ（n=3）は、このモデルの変動性を説明するには不十分であり、神経保護効果は過大評価されている可能性がある。
ErgoD2（4000 IVビタミンD + 3mgエルゴチオネイン/サービング）は、PD活動の指標を減少させる能力について、前臨床研究で試験された[19]。記載された予備的所見は、PDマウスの握力の改善および中脳のαシヌクレインレベルの低下を示しているが、結果は公表されておらず、研究の状況は不明である。
認知機能
エルゴチオネイン投与前後（0.5 mg/kg/日）は、A [20] または D-ガラクトース [21] を媒介とする神経毒性に対してマウスを保護することが判明した。エルゴチオネイン投与は、回避試験および水迷路試験における潜伏時間の減少（パフォーマンスの向上、Aβ蓄積の防止、脳内脂質過酸化の防止、アセチルコリンエステラーゼ活性の回復、脳内グルタチオン比およびSOD活性の維持をもたらした。D-ガラクトースモデルでは、エルゴチオネインもメラトニン（10mg/kg）と併用し、相乗効果があることがわかった[21]。エルゴチオネインとメラトニンは異なるタイプの抗酸化物質であるため、この組み合わせ効果は抗酸化活性の増加に起因すると仮説されている。
APOE4相互作用。不明
老化と関連する健康問題
ヒトを対象とした研究はほとんど行われておらず、十分なパワーや設計がなされていない。最も可能性があるのは、酸化的損傷に対する予防や腎臓病の進行を遅らせるための組み合わせ療法である。
エビデンスの種類
- 4件の臨床試験
- L-エルゴチオネインの血中濃度を調べる4つの観察研究
- 数多くの研究室研究
ヒト研究
老化レベルの低下
この研究では、オーストラリアのニューキャッスルに住む55～85歳の地域居住成人（n=439,女性48%）を対象とした [22]。参加者は、慢性的な病状の有無に基づいて健康と不健康に分類された。血清エルゴチオネイン値は年齢と逆相関していた。男性のエルゴチオネイン濃度はわずかに高いが有意ではなく、健康状態、肥満度指数（BMIL-システイン-L-グリシン（チオール酸化還元恒常性に関与する）濃度、またはタウ濃度には有意な影響を受けなかった。血清エルゴチオネイン値と年齢との間には逆の関係があり、シンガポールの成人コホートでも発見された [7]。
疾患感受性 低レベルではリスクが増加する可能性がある
OCTN1の発現/活性は疾患感受性に影響を及ぼす可能性がある。OCTN1遺伝子（SLC22A4）の多型（rs273909（T→C））は、虚血性脳卒中や慢性腎臓病の進行に対する感受性と関連している（日本人コホート）[23]。L503F変異体は、改変された基質特異性を示し[24]、白人のクローン病と関連している[25]。クローン病患者（日本人コホート）はエルゴチオネインの血中濃度が低下していることが示されている[6]。慢性腎臓病（CKD）の進行（日本人コホート）もエルゴチオネインの血中濃度の低下と相関しており、腎臓移植後にレベルが回復することが示されている[26]。
臨床/介入研究
運動 ポーランドの健康な男性（n=14）にシイタケ抽出物（700 mg 2x/日、推定エルゴチオネイン摂取量 2.77 mg）を 10 日間摂取させた [27]。骨格筋損傷を誘発するように設計された運動後にエルゴチオネインを補給すると、チオール酸化還元状態と一酸化窒素（NO）濃度が増加したが、炎症や抗酸化活性に対するその他の測定可能な影響はなかった。
糖尿病/貧血
ErgoD2の製造元であるエンティア・バイオサイエンシズ社がスポンサーとなった臨床試験において、ErgoD2 Hemo（ビタミンD+l-エルゴチオネイン）が糖尿病に伴う貧血を緩和する効果が確認された。同社は、ErgoD2が細胞からの鉄の輸出を刺激し、赤血球の産生を増加させたと主張しているが、結果は公表されていない。
関節痛
ErgoFlex（グルコサミン、ヒアルロン酸、グルコサミノグリカン、コラーゲン、アサイー、キャッツクロー、白柳樹皮、500ugのエルゴチオネイン）の製造元であるOXIS Internationalがスポンサーとなった臨床試験では、関節の可動域（ROM）を制限する関節痛のある人（n=12,女性50%）に、ErgoFlexを1日2カプセル、6週間投与した[28]。サプリメントの投与により、6～12週間の間に関節可動域（ROM）にわずかに有意な改善が見られ、1週間以内に使用時の一次および二次的な部位の知覚痛が減少し、12週間持続した。すべての変化はベースラインに対する相対的なものであり、プラセボ効果に起因する可能性があった。このサプリメントには複数の成分が含まれているため、これらの効果もエルゴチオネインに明確に帰することはできない。
腎臓病 潜在的な利益
Entia Biosciences（Ergo4Healthの製造元）がスポンサーとなっている進行中の臨床研究では、慢性腎臓病患者（n=60）にErgo4Health /Kidney（0.75mg l-エルゴチオネイン+1250 IUビタミンD2/カプセル）500mgカプセルを1日2回投与している[29]。3ヶ月と6ヶ月の報告結果（ボネールサイトのみ）では、推定糸球体濾過率（eGFR）の中等度の改善、3ヶ月時のクレアチン値と血中尿素窒素値の低下（6ヶ月時には有意ではないQOLの改善が示されている（調査）。
動物・細胞試験
寿命 不明
線虫の研究では、突然変異型OCT-1を持つワームは、酸化ストレスの課題に応答して寿命（平均値と最大値）が減少し、生存率が低下したことが示された[30]。しかし、これらの変異体ワームは、OCT-1が正しいトランスポーターホモログではないか、または効果がトランスポーターの別の機能に起因していることを示唆している、まだエルゴチオネインを取り込むことができた。したがって、本研究は、長寿におけるエルゴチオネインの役割についての意味のある情報を提供するものではない。
皮膚/紫外線による損傷
有用性（細胞培養） OCTN1は皮膚細胞に発現し、エルゴチオネインの取り込みが可能であることが示された。エルゴチオネイン前処理（10,50,または100μM、24時間）は、UV誘発アポトーシス、DNA断片化、活性酸素発生、脂質過酸化に対して細胞を保護した。この研究は、スキンケア製品におけるl-エルゴチオネインの使用の基礎として使用されている。
虚血性傷害
潜在的な利益（げっ歯類）。ラットの虚血・再灌流モデルでは、エルゴチオネイン前処理（10mg/kg、傷害前15日間）により、血清炎症性および酸化ストレスマーカー（TNF-α、IL-1β、MDA、MPO）が減少し、Hsp70レベルが上昇した[31]。また、再灌流後4時間後には組織学的にも組織損傷の証拠が少なく、虚血性傷害に対する細胞保護の可能性を示唆している。この結果は、OCTN1多型と虚血性脳卒中感受性との関連性と一致している。
腎臓病
潜在的な有益性（げっ歯類）。エルゴチオネイン（70 mg/kg 7日前処理）は、腎臓および肝臓におけるいくつかの脂肪酸（22:6,20:3 n6,20:4,18:2,18:1）の脂質過酸化に対して保護し、共役ジエンのレベルを有意に低下させ、第二鉄ニトリロトリアセテート誘発酸化損傷を有するラットの腎臓および肝臓におけるα-トコフェロールおよびグルタチオンの濃度を保存した[32]。
CKDのマウスモデルでは、OCTN1によるエルゴチオネインの腸内取り込みが障害され、血中濃度の低下につながった。CKDのOCTN1ノックアウトマウスでは、腎線維化が悪化し、酸化ストレス障害が増加した[26]。
糖尿病
PC12細胞の高血糖誘発細胞毒性モデルでは、エルゴチオネイン、PKC阻害剤ヒスピジン、またはその併用療法により、高血糖誘発細胞毒性が抑制され、炎症性遺伝子の誘導に関与するAGE（Advanced Glycation EndproductsAGE受容体（RAGENF-κBが増加した[33]。抗糖化活性/AGE形成抑制には相乗効果があったが、抗酸化活性（活性酸素、プロテインカルボニルレベル）には効果がなかった。
エルゴチオネインの前処理（0.01-1mM、12時間）は、高グルコース誘発細胞毒性と細胞老化から内皮細胞を保護し、ROS産生を減少させた。細胞保護効果は、SIRT1 および SIRT6 のアップレギュレーション、p66Shc および NF-kB のダウンレギュレーションを介して媒介された [34]。
安全性
食品やサプリメントから得られる量をはるかに上回る非常に高用量での毒性は報告されておらず、安全である。薬物相互作用、特にメトホルミン、ガバペンチン、化学療法薬との相互作用が懸念される。
証拠の種類
- 1件の観察研究
- 数多くの研究室研究
突然変異誘発
細菌による突然変異誘発性試験 [35] および細胞培養による遺伝毒性試験 [36] では、突然変異誘発活性は示されていない。
毒性
l-エルゴチオネインを1500mg/kg（ヒト等価用量（HED）=122mg/kg）までの用量で処理したマウスでは、治療に関連した死亡は認められなかったが、最高用量（1500mg/kg）では活性の低下を示した [36]。低用量（375,750 mg/kg）では毒性の臨床徴候は認められなかった。
l-エルゴチオネインを毎日 90 日間経口投与したラット（400,800,1600 mg/kg）では、死亡率、食物消費量や体重の変化、剖検時の巨視的変化は認められなかった [37]。高用量では、いくつかの断続的な脱毛と軽度の血液学的変化があったが、悪影響はないと考えられている。血液学的変化は一般的に用量および性別に特異的であった。FDA及びEFSAによる安全性評価に用いられた800mg/kg/日（HED=129mg/kg）の観察不要逆効果レベル（NOAEL）は、本試験から得られたものである。
ラット試験（最大0.9%のl-エルゴチオネインを含む飼料）では生殖毒性は認められなかった。交尾、生殖能力、授乳、妊娠期間、繁殖力、仔の大きさ、仔の大きさ、仔の共食い、または仔の性比に影響は観察されないでした[38]。
1つのヒト安全性試験が実施されている。25人の健康な男性（中国民族n=45,21～35歳）を対象に、プラセボ、5mgまたは25mgのl-エルゴチオネインを毎日7日間経口投与した[39]。血漿中エルゴチオネイン濃度は、おそらくOCTN1の多型に起因するものと考えられ、大きく変動した。副作用は報告されていない。
FDAおよびEFSAガイドライン
OXIS International社のL-エルゴチオネインは、2011年にFDAにより一般的に安全と認められた（GRAS）ステータスを付与された[40]。ブルーカリフォルニア（発酵ベースの製品）からのL-エルゴチオネインは、5mg/servingでの食品での使用のために、2018年にFDAによってGRASステータスを付与された[41]。企業の推奨事項に基づく製品の消費は、成人のL-エルゴチオネインに対する1日の総曝露量が0.633mg/kg/日になると予想される。
テトラヘドロン社製のL-エルゴチオネイン（エルゴネイン）は、2016年に欧州委員会のEFSAパネルにより、5mg/食での食品への使用、および成人では30mg/日、小児では20mg/日のサプリメントとしての使用が安全であると決定された[42]。会社の推奨事項に基づく 1 日の総曝露量は 1.7 mg/kg/日を超えないと予想される。安全性の限界は、成人では 470 mg/kg/日、小児では 216 mg/kg/日と決定された。また、乳児、幼児、妊婦に対しても安全であると考えられている。
エルゴチオネインは、WebMDによって安全性が高いと分類されている。
薬物相互作用
l-エルゴチオネイントランスポーターであるOCTN1は、他の薬物（テトラエチルアンモニウム（TEAベラパミル、ガバペンチン、オキサリプラチン、ドネペジル、メトホルミンおよびフェノホルミン）および内因性生体分子（カルニチン、アセチルコリン、ベタイン）を、より低い親和性ではあるが輸送する能力を持っている[43]。高レベルのl-エルゴチオネインは、他の薬物を輸送するトランスポーターの能力に影響を与える可能性がある。
ビグアナイド類
OCTN1および/またはOCTN1細胞発現レベルにおける多型もまた、これらの分子の輸送に影響を与え得る。OCTN1 L503F変異体（白人に有病率）は、メトホルミンなどのビグアナイド類の輸送を増加させ、I306T変異体はガバペンチンの輸送を減少させる[43]。
血中のl-エルゴチオネイン濃度（425 ng/ml vs 対 172 ng/ml）を上昇させるレベルで高濃度のシイタケ（250g/日×3回）を摂取した場合、ガバペンチンの腎クリアランスに影響を与えたが、他のガバペンチン薬物動態には影響を与えなかった [44]。
化学療法剤
OCTN1は、シタラビン（化学療法剤）などのヌクレオシドアナログを輸送する能力がある。OCTN1遺伝子（SLC22A4）の低発現は、化学療法後の急性骨髄性白血病（AML）の生存率の悪化と関連しており、治療反応の予測因子である[45]。OCTN1はまた、化学療法剤であるオキサリプラチンを神経細胞に輸送し、一部の患者では末梢神経障害を引き起こす可能性がある。ラットの研究では、エルゴチオネイン（15mg/kg）を補充すると、オキサリプラチン関連の神経障害が減少した [46]。その結果、エルゴチオネインの補充は、いくつかの化学療法薬に対する反応性に影響を与える可能性がある。
抗結核薬（または抗真菌薬）
L-エルゴチオネインは、結核菌（TB）[47]の酸化還元バランスを維持する上で重要な役割を果たしている。L-エルゴチオネインを利用できない株は病原性が低下し、抗結核薬の影響を受けやすくなる。L-エルゴチオネインは、いくつかの日和見真菌病原体によっても必要とされる [48]。したがって、エルゴチオネインの補充は、抗TB薬または抗真菌薬の効力に影響を与える（弱める）可能性がある。
供給源および投与
L-エルゴチオネインは現在、米国およびヨーロッパで市場に出回っている。ブルーカリフォルニア（米国）は発酵ベースのl-エルゴチオネインを開発しており、テトラヘドロン（フランス）は食品および飲料製品での使用を目的とした製品エルゴネインを開発している。実施された数少ない臨床介入試験では、l-エルゴチオネインとの併用が行われている。
タイミング 概日リズム
OCTN1 トランスポーター（SLC22A4）は概日的に制御されている。Slc22a4はPPARα制御遺伝子であり、マウスの腸内発現は胆汁酸依存性のサーカディアン振動を示した（タンパク質レベルは活動期/給餌期の開始前にピークを示す）[49]。その結果、OCTN1基質（ガバペンチン）の腸内取り込みには投与時期に依存した変化があり、OCTN1発現が高い時期には取り込みが高くなっていた。このことは、l-エルゴチオネインが摂取される時間がその取り込み/有効性に影響を与える可能性があることを示唆している。この研究はまた、サンプルが異なる患者/グループで1日の異なる時間帯に収集された場合、異なる集団における血清l-エルゴチオネインのレベルを見ている研究の信頼性に疑問を投げかけている。
進行中の研究
Efficacy of Ergothioneine to Delay Cognitive Decline」（NCT03641404）[9]と題する1件の臨床試験が計画されている（2021年までに完了すると予想され、まだ募集はしていない）。この研究はシンガポールの国立大学病院がスポンサーとなっている。対象はシンガポールの中国系民族の60～90歳の男女で、MCIを有し、他の重篤な疾患はない。参加者は、25mgのl-エルゴチオネインを含む経口カプセルまたはプラセボ（99％セルロース）を週3回（M、W、F）、52週間服用する。一次転帰は、認知評価テストでの変化。副次的転帰には、画像診断およびバイオマーカーの変化が含まれる。