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Mushroom Consumption and Incident Dementia in Elderly Japanese: The Ohsaki Cohort 2006 Study
概要
背景
生体内試験および試験管内試験の研究では、食用キノコが認知機能障害の予防効果を持つ可能性があることが示されている。しかし、食用キノコの消費と認知症発症との関係を調べたコホート研究はまだ少ない。
目的
日本人高齢者を対象に、食用きのこの摂取と認知症発症との関連を検討した。
デザイン
プロスペクティブコホート研究。
SETTING
大崎コホート2006年研究。大崎コホート2006年研究。
参加者
日本北東部の大崎市に住む65歳以上の13,230人。
測定法
大崎市在住の65歳以上の13,230人。認知症の発症率、キノコの日常的な摂取量、その他の生活習慣因子。
結果
5.7年間の認知症発症率は8.7%であった。きのこの摂取回数が週1回未満の参加者と比較して、週1～2回以上、週3回以上の参加者の認知症発症の多調整HR（95%CI）は、それぞれ0.95（0.81,1.10）,0.81（0.69,0.95）であった（P-トレンド＜0.01）。この逆相関は、追跡期間の最初の2年間に認知症イベントが発生し、ベースラインの認知機能が低かった参加者を除外した後も持続した。逆相関は野菜の消費量に統計学的には差がなかった（P-相互作用=0.10）。
結論
このコホート研究は、可能性のある交絡因子を調整した後でも、フリークエントなキノコ消費が認知症発症リスクの低下と有意に関連していることを示唆している。J Am Geriatr Soc 2017.
キーワード
キノコ;認知症;コホート研究;高齢者;日本
世界的な高齢化に伴い、認知症の人が増加している1。認知症の予防に効果があることが広く研究されている。
近年、研究者たちはキノコの健康への影響に注目し始めている。近年、研究者たちはキノコの健康への影響に注目し始めている。動物実験では、キノコが酸化損傷6-8や炎症9-10から細胞を保護することが明らかになっており、これらの両方が認知症の発症に関与していることが示唆されている11,12。
したがって、キノコの習慣的な摂取が認知機能の低下や認知症の発症に及ぼす影響を調べることは有益である。しかし、キノコの摂取が認知機能に及ぼす影響を調べた疫学的研究はこれまでに3件しかない15-17 。しかし、これらの研究では、キノコの摂取と認知症の発症リスクとの関係を調べたものはなかった。そこで、本研究では、日本人高齢者を対象に、きのこの摂取と認知症発症リスクとの関連を検討した。
方法
研究コホート
2006 年大崎コホート調査の調査計画については、他で詳述している18 。簡単に言えば、ベースライン調査の対象となったのは 2006 年 12 月 1 日に東北部の大崎市に居住する 65 歳以上の男女 31,694 人であった。
ベースライン調査は 2006年12月1日から12月15日に実施し 2007年4月1日から追跡調査を開始した。調査票は、各行政区長が各世帯に配布した後、郵送で回収した。今回の分析では、有効回答を得た23,091人が調査対象者となった（図1）。介護保険情報の見直しについて書面による同意が得られなかった 6,333 人、フォローアップ前（2007 年 4 月 1 日）に既に介護保険の障害認定を受けていた 2,102 人、ベースライン調査期間中に死亡・転出した 62 人、医師の意見書や医師の意見書に記載された認知状況が入手できなかった 192 人、きのこ消費量のデータが欠落していた 1,172 人を除外した。したがって、本研究の目的のために13,230人の回答を分析した。5.7年間の調査期間中、調査地域からの移住により追跡調査から失われた人は123人のみであり、認知症を発症していなかったため、フォロアップ率は99.1%であった。65,571人年のうち、1,148人（8.7%）が認知症と判定された。
きのこ類などの摂取
食品頻度調査票（FFQ）を用いて、きのこなどの消費について尋ねた。きのこの消費頻度は、1 回/週未満、1-2 回/週、3 回/週以上に分類した。
回答者113名を対象に、1年以内に3日分の食事記録を4回提出し、その後アンケートに回答してもらい、FFQの検証研究を行った。アンケートによるきのこ消費量と食品記録によるきのこ消費量の間のスピアマン順位相関係数は男性で 0.32,女性で 0.55 であり、1 年後に実施された 2 つのアンケートで測定された消費量の間の相関は男性で 0.30,女性で 0.33 であった19。
共変量
体格指数は、自己申告体重（kg）を自己申告身長（m）の二乗で割ったものとして計算された。
K6は心理的不ストレスの指標として用いられた20,21。を質問してもらった。総得点は 0～24 点であった。検証研究では13点が精神疾患の最適なカットオフポイントであることから、13点以上の人を精神的苦痛を有する者として分類した21。
基本チェックリストは、地域居住高齢者の機能低下を予測するために厚生労働省が開発したものである。基本チェックリストの運動機能スコアについては、現在の運動機能の状態を5つの二項対立質問で質問し,0～5の合計点を算出した。検証研究で示唆された機能低下の最適なカットオフポイントとして、スコアが3未満の人を運動機能が良好な人として分類した22。22 基本チェックリストの認知機能スコアについては、現在の認知機能の状態を 3 つの質問で質問し,0～3 の範囲で合計点を算出した。 基本チェックリストの認知機能スコアの妥当性は、臨床的認知症評価（CDR）をゴールドスタンダートとして用いた先行研究で確認されている（感度/特異度：CDR を 1+（認知症を参照）と推定した場合の 0.720/0.665,3 つの質問すべてで）23。
フォローアップ（認知症発症時)
主なアウトカムは、日本で使用されている介護保険制度（LTCI）の基準では、認知症と定義されている認知症が発生したことであった24 。
LTCI は、障害のある高齢者の日常生活活動を支援するための国の社会保険である25-27。障害者認定の手続きは、厚生労働省が作成した問診票による機能障害の程度の評価と、主治医が作成した主治医意見書28 を参照することの 2 つで構成されている。
主治医意見書は、患者の慢性的な病状や日常生活機能を評価するための標準的な書式であり、主治医意見書に記載された認知症による付随的な機能障害と定義されている。認知症スケールは6つのランク（0,I-IV、M;ランクMは医療介入を必要とする重度の認知症関連行動障害を有することを意味する）に分類され、軽度または中等度の認知症を有する者はランクIIに分類されるため、通常はランクIを超えたものが認知症発症の転帰指標として用いられる24,29-31。
スケールはMini Mental State Examinationのスコアと負の相関がある（スピアマン順位相関係数=0.736）。
大崎市のLTCI認定、死亡、移住に関する情報を含むデータセットを入手した。すべてのデータは、疫学研究とプライバシー保護に関する協定に基づき、大崎市から転送された。
倫理的問題
ベースライン調査時のデータとその後の死亡・移住のフォローアップ調査では、記入済みの質問票の返送は、本研究への参加に同意したものと考えた。また、ベースライン調査時に被験者から返送された質問票と合わせて、書面による同意を得た上で LTCI の認定状況を確認した。本研究計画書は、東北大学大学院医学系研究科倫理委員会（仙台市）の審査を経て承認された。
統計解析
2007 年 4 月 1 日から認知症発症日、大崎市からの転出日、死亡日、認知症を伴わない機能障害発症日、研究期間終了日（2012 年 11 月 30 日）のいずれか早い日までの追跡調査の人年数を集計した。我々の解析では、LTCIの認定を受けていない死亡は打ち切りとして扱われた。
キノコの消費量に応じた認知症発症のハザード比（HR）および95%信頼区間（95%CI）の算出には、多重調整Cox比例ハザードモデルを用いた。きのこ消費群にはダミー変数を設定し、きのこ消費量が1回/週未満（最も少ない）の回答者を基準カテゴリーとした。多変量モデルは以下の変数で調整した。モデル1は、年齢（65-69歳、70-74歳、75-79歳、80-84歳、または≧85歳）と性別で調整した。きのこの消費と認知症との関連が健康的な身体状態またはその他の生活習慣因子に起因するかどうかを調べるために、モデル2はBMI（単位：kg/m2; <18.5,18.5-25,≧25,または行方不明）でさらに調整された。 5-25,≧25,または欠落)病歴（脳卒中、高血圧、心筋梗塞、糖尿病、または高脂血症の有無、各学期)教育レベル（最終学校卒業時の年齢。<16歳未満、16-18歳未満、16-18歳未満、19歳以上、または欠落)喫煙（したことがない、以前、現在、または欠落)飲酒（したことがない/以前、現在、または欠落)歩行時間（1時間/日未満、1時間/日以上、または欠落)および心理的苦痛スコア（13未満、13以上、または欠落）。他の食事因子の影響を調整するために、モデル3では、特定の食品（肉、魚、緑黄色野菜、果物-性別別の三分位カテゴリー、または欠落）の消費量を追加した。線形傾向を検定するために、対応するCoxモデルにおいて、きのこ消費カテゴリーを連続項として入力した（<1回/週、1-2回/週、≥3回/週の代わりに、それぞれ1,2,または3のスコアを付けた）。
逆の因果関係の可能性を考慮して、ベースライン時に認知機能が高い人だけを選択した場合に関連性が変化するかどうかを分析した。この感度分析では、「基本チェックリストの認知機能スコア=0点」を認知機能が高いと定義した。また、追跡調査の最初の2年間に障害事象が発生した参加者を除外して感度分析を行った。
認知症に対するキノコ摂取の保護効果の過大評価を可能な限り避けるために、競合リスク回帰モデルを用いて生存解析を行った。競合事象とは、(1)死亡、(2)その他の種類の障害と死亡を合わせたものと定義した。線形傾向検定では、対応する競合リスク回帰モデルにおいて、キノコの消費カテゴリーを連続項として入力した（それぞれ<1回/週、1-2回/週、3回/週以上ではなく、1,2,3のスコアを付けた）。
さらに、きのこ摂取と認知症発症との関係に性別の違いがあるかどうかをサブグループ分析で調べた。また、きのこの摂取頻度が高いほど野菜摂取量が多い可能性があることを考慮して、野菜摂取量（中央値未満、中央値以上）によるサブグループ分析も行った。最後に、教育レベルが高いほど認知症発症の予防因子であることが示唆されていることから、教育レベル（最終学校卒業年齢が16歳未満または16歳以上）別のサブグループ分析を行った。一方、キノコ消費量と性別、野菜消費量（中央値以上、中央値未満)教育水準（最終学校卒業時年齢16歳未満または16歳以上）の間に相互作用項（クロスプロダクト）を形成し、共変量レベル依存変数を作成した。これらの相互作用は、多変量Cox回帰モデルに追加項として別々に追加された。我々は、きのこ消費の効果が性別、野菜消費量、教育レベルによって変化するかどうかを検証し、データを相互作用33のPの値として提示した（きのこ消費は共変量レベルが異なっても効果が変化しないという帰無仮説を仮定した）。
すべてのデータは SAS バージョン 9.4 (SAS Inc.)を用いて分析した。ここに記載されているすべての統計的検定は両側一致であり、P < 0.05での差は有意であると認められた。
結果
ベースラインの特徴
13,230人の参加者のベースライン特性をキノコ消費区分別に表1に示す。きのこの消費頻度が高い被験者は、男性、卒業時の教育レベルが16歳未満、喫煙者、飲酒者、精神的・精神的苦痛の有無の割合が低かった。きのこの摂取頻度が低かった被験者は、高脂血症の既往歴、1日1時間以上のウォーキング、肉、魚、野菜、果物の摂取が少なかった。
きのこの摂取と認知症の発症
キノコの摂取と認知症発症との関連を表 2 に示す。きのこの摂取が1回/週未満の参加者と比較して、認知症発症のHR（95%CI）は、きのこを1-2回/週摂取した参加者で0.80（0.69,0.92)きのこを3回/週以上摂取した参加者で0.63（0.54,0.72）であった（粗製モデルではP-トレンド＜0.01）。交絡因子を完全に調整した後でも、きのこ類を週3回以上摂取した参加者のHR（95%CI）は0.81（0.69, 0.95）にとどまった（モデル3のP-傾向＜0.01）。
きのこ消費と認知症発症との関連について逆因果関係の可能性を検討するために（表3)追跡調査の最初の2年間に認知症を発症した331人を除外して関連を分析したが、きのこ消費に関する結果には大きな変化はなかった;多変量解析のHR（95%CI）は1.00（参考値）であった。 00（参考値)1-2回/週で0.80（0.67,0.95)3回/週以上で0.72（0.60,0.87）であった（モデル3ではP-トレンド＜0.01）。ベースライン時の認知機能がキノコ摂取と認知症発症との関連に影響を与える可能性を検討するために、認知機能（キホンチェックリストの認知機能スコア=0）が良好な8,191人を抽出して関連を解析した。しかし、きのこ消費に関する結果には大きな変化はなく、多変量解析のHR（95%CI）は1回/週未満で1.00（参考)1～2回/週で0.89（0.70,1.13)3回/週以上で0.73（0.57,0.95）であった（モデル3ではPトレンド=0.02）。
サブグループ分析
性別、野菜の消費量（中央値未満、中央値以上)教育レベル（最終学校卒業年齢16歳未満、16歳以上）のサブグループを用いた感度分析を行った（表S1）。多変量解析で補正したところ、きのこ消費量と認知症発症との間には、女性のみに逆相関が認められた（相互作用のP=0.01）。この逆相関は、野菜の消費量の違い（交互作用=0.10）と教育レベルの違い（交互作用=0.63）では有意な差は認められなかった。
考察
本コホート研究では、キノコの摂取と認知症の発症との関連を調べたところ、両者の間には有意な逆相関が認められた。我々の知る限りでは、キノコの消費と認知症発症との関連を調査したコホート研究はこれが初めてである。
この結果は、キノコの摂取が認知機能に及ぼす潜在的な効果を示した先行研究と一致している。軽度認知障害者30名を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験では、ヤマブシタケの摂取は、改訂長谷川認知症スケール（HDS-R）に基づく認知機能スケールのスコアを有意に増加させることが示唆されている。
認知機能が弱い人はキノコを摂取する機会が少ないのではないかと考え、逆因果関係の効果を調べた。しかし、追跡調査の最初の2年間に認知症を発症した人を除外しても、各カテゴリーのHRはほぼ同じであった。また、ベースラインで認知機能の高い人だけを選択しても、キノコ摂取と認知症発症との間には逆相関が持続していた。これらの結果は、今回の結果が逆因果関係に起因するものではないことを示唆している。
競合イベントの影響を排除するために、競合リスク回帰モデルを用いた生存解析も行った（表S2）。その結果、死亡の競合リスクを考慮しても、有意な逆相関は持続した（モデル3のPトレンド<.01）。さらに、他のタイプの障害または死亡の競合リスクを一緒に考慮した場合も、有意な逆相関は持続した（モデル3のP-傾向<.01）。
野菜食卓の消費量別にサブグループ分析を行っても、キノコ消費と認知症発症との関係については、結果に大きな変化はなかった。したがって、きのこ消費と認知症発症の関連を野菜消費量で説明することは難しいと考えられる。
男女別に分析したところ、女性ではキノコ摂取と認知症発症との間に有意な逆相関が認められたが、男性では認められなかった。これは、FFQにおけるきのこ消費量の妥当性が男女間で異なっていたためと考えられる。我々の検証研究では、きのこ消費のスピアマン順位相関係数（年齢・エネルギー調整後、減衰させたもの）は女性よりも男性の方が低かった（0.32 vs 0.55）。したがって、男性におけるキノコの消費と認知症の発症との間に有意でない関係があることは、男性のキノコ消費の分類の違いによって説明されたのかもしれない。
他の研究では、キノコには多糖類、35 ポリフェノール、36 ビタミン、37,38,エルゴステロールなど、様々な種類の天然フリーラジカル消去剤が含まれていることが明らかにされている39 。また、これまでの研究では、キノコには抗酸化作用40-42と抗炎症作用9,43,44の機能があり、これらが予防効果をもたらす可能性があることが示されている。
認知症の発症を防ぐ効果があるとされている。
また、血管平滑筋細胞の異常増殖を抑制し、血中脂肪を減少させて動脈硬化を遅らせる48,高血糖や高コレステロール血症を改善し、認知症の発症リスクを低下させる49など、動脈硬化、高血圧、糖尿病などの認知症リスクを高める疾患に対しても、キノコが予防効果を発揮する可能性があることが示唆されている。今回の結果は、キノコが認知症予防に有効であることを示唆する先行研究の結果と一致している。
我々の研究にはいくつかの強みがある：
- (1)13,230人を対象とした大規模な集団ベースの前向き研究であること、
- (2)追跡調査率がほぼ100%であること、
- (3)多くの交絡因子が考慮されていること、そして
- (4) 調査対象者は、キノコが広く消費されている地域に住んでいた。
しかし、この研究にはいくつかの限界もあった。第一に、認知症の原因が評価されておらず、キノコ摂取による認知症発症の減少のメカニズムが明らかになっていないことである。
第二に、FFQを用いたキノコ消費に関する情報はベースラインのみであり、被験者は追跡調査の過程でキノコ消費量を変化させた可能性がある。
第三に、すべての潜在的な交絡因子が考慮されたわけではない。ベースラインの特徴から、キノコを頻繁に摂取している被験者は健康的で、環境・精神的要因が全体的に良好である傾向があった（例えば、高脂血症の既往歴、喫煙者、精神的苦痛のある人の割合が低い;運動機能が向上し、歩行時間が長く、魚、緑黄色野菜、果物を摂取している人の割合が高い）ことが示唆された。
したがって、キノコの消費量が多い参加者は、より好ましい交絡因子を持っている可能性を排除することはできなかった。例えば、社会経済的地位に関しては、先行研究では、教育が高齢者の特定の健康状態と関連していることが示唆されている50 。その結果、キノコ摂取と認知症発症の逆相関は変化しなかった。したがって、教育に関連した交絡効果は、この逆相関を完全に説明できないと仮定した。
第四に、消費されたキノコの種類を特定しようとしなかったため、各種類の効果は不明であった。
結論として、本研究では、日本人高齢者においてきのこの摂取が認知症発症リスクの低下と関連していることが示された。この結果から、きのこの習慣的な摂取は認知症の発症リスクを予防する効果があることが示唆された。