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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7781518/
Published online 2021 Jan 4.
要旨
背景
SARS-CoV-2ウイルス（COVID-19として知られる）による重症急性呼吸器症候群の発生による世界的な危機は、国民の免疫力を向上させる必要性をもたらした。免疫調節作用を有する多糖類を豊富に含む食品は、免疫応答調節剤として使用することが最も高く評価されている。このように、食品から得られる多糖類の使用は、ウイルス感染症の重篤な副作用を防ぐための革新的な戦略を提供している。
適用範囲とアプローチ
本レビューでは、SARS-CoV-2の病態生理、その特徴、標的細胞との相互作用、機能性食品由来の多糖類を免疫応答の活性化剤として利用する可能性について、現在の研究を再検討した。また、免疫調節作用を有する多糖類の入手の可能性について、いくつかの天然食品の可能性を検討した。最後に、潜在的な治療法やワクチンの開発における多糖類の利用への期待について述べる。
主要な知見と結論
世界的なSARS-CoV-2パンデミックの悪影響は前例のないものであり、何千人もの命が失われ、不公平感が増し、計り知れないほどの経済的損失をもたらしている。一方で、この病気の理解と治療法については、科学的にも大きな進歩が見られている。多糖類は、その特性上、免疫応答を調節する能力を持つ潜在的な薬剤として使用される可能性がある。さらに、それらは毒性の影響を持たず、生体適合性があり、生分解性があるので、安全に使用することができる。最後に、これらの生体高分子は今でも新しい治療法やワクチンの開発に利用することができる。
キーワード 機能性食品、多糖類、免疫調節、COVID-19,ワクチン
グラフィカル・アブストラクト
1. はじめに
2019年末、新たなウイルスのアウトブレイクが確認され、予備研究の結果、その主な特徴のいくつかが確認されたことから、特に肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ARDS)死亡率の高さに関連した感染率の高さを考慮すると、研究者は新たなパンデミックの可能性を検討するに至った。中国武漢省で行われた臨床・病態生理学的研究では、コロナウイルス（SARS-CoV-2）が重篤な呼吸器合併症や多臓器障害の原因となる感染因子であることが確認されている。このウイルスの真の起源はまだ不明であるが、最近の研究（Andersen, Rambaut, Lipkin, Holmes, & Garry, 2020）に基づいて、人獣共通感染から発生したと考えられている。
コロナウイルスSARS-CoV-2はヒトからヒトへ感染し、恐ろしいほどの頻度で広がっている。現在、このウイルスは世界中に分布しており、何百万人もの人々に影響を与え、人的、経済的、社会的損失をもたらしている。世界保健機関（OMS）によって報告されているように、重症急性呼吸器症候群（SARS-CoV-2）またはCOVID-19は、社会階級、信条、または宗教に関係なく、すべての人々に影響を与え、世界的な健康パンデミックとなっている（Tay, Poh, Rénia, MacAry, & Ng, 2020）。世界のすべての国によって提供される毎日のレポートは、感染者と死者の数が継続的に増加していることを示している。この危機の間の良いニュースは、かなりの数の人々が治癒したことと、病気の副作用を緩和し、人的損失を減らすことができるワクチンや新薬を開発するための国際的な努力から来ている（Tay et al 2020）。
世界的には、いくつかの研究グループが、SARS-CoV-2とその副作用と闘うための新薬とワクチンの探索に取り組んでいる。しかし、ワクチン開発は理想的ではあるが、依然として多くの努力と投資を必要とする。最近の研究（Long et al 2020;Weitz et al 2020;Wen et al 2020）は、免疫系がウイルス感染に対する身体の反応において重要な役割を果たしていることを示している。したがって、有望な新しい治療的介入は、宿主の免疫応答を何らかの形で改善すべきである。免疫系は、開発されているいくつかの治療的介入の焦点である。特に、適応免疫系は、免疫調節剤または免疫系活性化剤で刺激される必要がある。いくつかの食品に存在する多糖類は、抗酸化物質、抗炎症物質、および免疫機能調節物質の産生を誘導し、免疫機能を活性化する能力などの生物学的に活性な特性を有する（Fu, Belwal, Cravotto, & Luo, 2020; Yockey, Lucas, & Iwasaki, 2020）。
COVID-19のパンデミックに起因する現在の危機の中で、健康食品、特に機能性を有する食品の消費は、主に免疫システムの予防および改善のための方法として、必然となっている（Galanakis, 2020）。現在の展望の一つは、天然の供給源や廃棄物から生物学的に活性な化合物を得るための新しい技術を適用することである（Galanakis, 2018）。電気浸透脱水、高静水圧、超音波アシスト抽出、超臨界流体技術、パルス電場などの技術は、無数の他のものの中で、ポリフェノール、多糖類、および商業的価値の高い様々な分子の抽出に適用されている（Zinoviadou er al)。 付加価値の高い化合物を抽出する技術は、分子を探索するプロセスの中で最も関連性の高いステップの一つであるため、読者はこのテーマに関する最新の動向を把握しておくことが重要である。その結果、以下の論文がより詳細な情報を得るために示唆されている（Galanakis, 2013, 2015）。
さらに、特に世界経済の減速、貿易戦争、現在の瞬間の非常に特殊性によって引き起こされる明白な障害などの心配なシナリオを考慮すると、食糧供給は常に世界的な関心事であったことを強調することが重要である。健康的な食品の消費が必要以上に多いこのシナリオを考えると、食品安全保障に関する重要な懸念が、主に食品サプライチェーンを介したCOVID-19の感染の実際の可能性に伴って生じる。したがって、SARS-CoV-2の検出技術に加えて、新たな安全保障戦略および対策が依然として必要とされている。読者は、Rizou, Galanakis, Aldawoud, & Galanakis (2020)のTrends in Food Science & Technologyに掲載された記事で、食品安全保障、食品サプライチェーン、およびSARS-CoV-2検出戦略に関連した関連事項についてより多くの情報を検索することができる。
多糖類は、グリシド結合で結合した単糖類からなる複雑な分子であり、異なる分岐粒、単糖類の組成、分子量、および構造的なコンフォメーションを有する多糖類は、すべての生物に存在し、構造生化学の一部であり、細胞環境において関連する機能を有する（Ng er al)。 キノコ、酵母、果実、藻類および穀類などの天然食品は、その化学組成物中に多糖類を有しており、これらのバイオポリマーは、最近の研究によって示されるように、免疫系、特に適応系の活性化における強力な物質として使用するために、得られ、精製され得る（Mohan et al 2020;Wang、Zhang et al 2020;Zhang、Zeng et al 2020）。また、これらの生体高分子は、抗酸化活性（Su & Li, 2020; Wu, Luo, Yao, & Yu, 2020; Yuan er al 2018;Xiong et al 2017)抗ウイルス性（Wang、Wang et al 2020)生体適合性、生分解性および無毒性（He、Chen et al 2020)興味深い生物学的特性を有し、革新的な治療に使用することができる。したがって、多糖類は、免疫系の活性化剤として使用することができ、SARS-CoV-2のような感染剤によって引き起こされるダメージを軽減する。
現在のシナリオを考えると、免疫調整剤である多糖類を豊富に含む食品を使用することは、免疫力を高め、SARS-CoV-2汚染に関連するリスクを軽減するための実行可能な選択肢であるまた、SARS-CoV-2の宿主-病原体に起因する生物学を理解することは、本疾患の治療および管理に関する関連情報を提供することになる。治療戦略としての多糖類の使用はまだ現実のものではないが、サプリメントとしての応用は、これらの生体高分子の免疫調節能に関するあらゆる科学的証拠に基づいて、合理的な可能性である（Wang、Zhang、他 2020;Zhang、Zeng、他 2020）。
ここでは、SARS-CoV-2の病態生理、その特徴、標的細胞との相互作用、および免疫応答の活性化剤として機能性食品から得られる多糖類を使用する可能性に関する文献をレビューする。本研究では、多糖類が豊富に含まれている自然食品をいくつか取り上げ、カテゴリー別に調査を行い、将来性のある食品の多様性を読者に伝える。しかし、焦点は抽出された多糖類にあり、食品ではない。したがって、有望な治療的介入に使用することができる多糖類の特定の分子特性の意味合いを詳細に論じている。さらに、多糖類がどのようにして抗体の開発を知らせるために重要な適応免疫応答を産生するか、および免疫系の変調の主なメカニズムについて詳細に議論した。最後に、議論を補完するために、多糖類がワクチンや潜在的な免疫増強療法の開発において効率的かつ安全なプラットフォームとして応用される可能性について、文脈に沿った対話が開かれている。
2. 疾患の理解、その特徴、臨床の進化
2019年に中国で発生した新型コロナウイルスによる重症型肺炎が、COVID-19として世界的に知られるようになった。現在、この病気は世界的に拡大しており、感染力が強く、致死的であり、まだ理解が不十分である。世界保健機関（OMS）は最近、新型コロナウイルスの発生は世界的な健康上の緊急事態であり、政府機関、市民社会、軍の関与を必要としており、そのすべてが汚染と死亡率の低減に取り組んでいると宣言した（Zhu er al)。
最近、The Lancet誌に掲載されたZhou, Yu, er al)。 (2020)の論文では 2019-2020年に中国・武漢で行われた患者から得られた臨床結果を通じて、COVID-19肺炎の主な特徴が示されている。疫学的特徴、臨床的特徴、検査的特徴、放射線学的特徴のほか、治療法や臨床結果も記載されているが、成人患者のみの報告となっている。発症当初の一般的な症状は、発熱、咳嗽、倦怠感であった。喀痰、頭痛、喀血、下痢などが一般的であった。重症化すると肺に炎症を起こして肺炎を起こすこともあった。これらの症例の主な症状は、急性呼吸窮迫症候群、急性心不全、二次感染であり、ほとんどの症例で重篤な肺合併症を引き起こし、数人の患者が死亡した。
SARS-CoV-2ウイルスは、医学界や感染症学者には長年知られてたが 2019年までは、中国でCOVID-19のアウトブレイクの最初の症例が報告されるまで、ヒトへの感染の報告はなかった。コロナウイルス科のウイルスは、人にも動物にも病気や病気を引き起こすことが知られている。ヒト新型コロナウイルス29E、NL63,OC43,およびHKU1）として知られている4種類のコロナウイルスは、気道に感染し、中等度と考えられる症状を引き起こす（Gorbalenya et al 2020）。しかし、重篤な気道合併症を引き起こすコロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV)中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）および（SARS-CoV-2）の3つである（Gorbalenya et al 2020）。これらのうち、SARS-CoV-2は、ベータコロナウイルス属に属するウイルスであり、SARS-CoVとの遺伝的類似性が高い。また、SARS-CoV-2は、コウモリコロナウイルスRaTG13や鱗翅目コロナウイルスと98%の類似性を有している（Andersen et al 2020;Zhou, Yang, er al)。
SARS-CoV-2は、他のコロナウイルスと同様に、呼吸器の飛沫または他の流体を介して感染するが、これらの他の経路は証明されていない。図1）は、SARS-CoV-2感染の発症中に起こる主なイベントを要約したものである。感染後、ウイルスは、症状の発症前に4〜5日間の潜伏期間を経る（Guan er al)。 一般的に、入院時の患者は呼吸困難、筋肉痛、頭痛、吐き気、血の混じった咳があり、発熱や乾いた咳などのあまり一般的でない症状も現れる（Chan et al 2020;Chen, Wu, er al)。 潜伏期間（平均5～6日）を経て、SARS-CoV-2のウイルス負荷はピークに達し、興味深いことに、症状開始から 10日前後でウイルス負荷に達するSARS-CoVよりも早い（Pan, Zhang, Yang, Poon, & Wang, 2020）。重症例では、症状発症から平均8～9日後に急性呼吸器ディスカウント症候群へと進行し、場合によっては肺や他の臓器の機能に多重障害を起こすこともある（Chen, Zhou, er al)。
図1 SARS-CoV-2感染に伴う主要事象の発症概要
SARS-CoV-2による汚染後、ウイルスは、表面受容体（ACE2）およびTMPRSS2のアンジオテンシン変換酵素2を発現する細胞のための競争を開始する。ウイルスが宿主細胞に入った後、ウイルスの複製およびウイルスタンパク質の放出のプロセスが始まり、宿主細胞は、ATP、核酸、およびASCオリゴマーを含む関連する分子パターンとして損傷を放出し、ピロプトーシスを受けることになる。
急性SARS-CoV-2感染の病態生理学的研究（Ghinai et al 2020; Yu et al 2020a; Zhou, Yu, er al)。 図2）は、炎症反応に関連する主なイベント、肺炎の臨床例の疾患進行、およびバランスのとれた免疫応答がどのように見えるかを要約したものである。したがって、ウイルス汚染に加えて、生物は宿主からの強い免疫反応に対処しなければならず、それには専門家が「嵐」と呼んでいるプロ炎症性化合物が伴っている。感染に対する生物の強い反応は、複数の臓器への重篤な合併症を伴う。また、自己免疫疾患、癌、老年期、脊髄損傷および他の病的疾患などの危険因子と関連して、SARS-CoV-2患者の臨床状態は悪化する可能性がある（He, Fang, et al 2020; Kujawski et al 2020; Li, Hu, Yu, & Ma, 2020; Stillman, Capron, Alexander, Di Giusto, & Scivoletto, 2020）。
図2 炎症過程の誘導と免疫応答の産生
ターンは、隣接する上皮細胞、内皮細胞、および肺胞マクロファージによって認識され、プロ炎症性サイトカインおよびケモカイン（IL-6,IP-10,炎症性タンパク質マクロファージ1a（MIP1α)MIP1βおよびMCP1を含む）の産生を開始する。直ちに単球、マクロファージ、およびT細胞は、プロ炎症性タンパク質に引き寄せられ、T細胞によるIFNγの産生を伴って局所的な炎症を開始する。状況によっては、肺に免疫細胞の追加蓄積が起こり、プロ炎症性サイトカインストームを引き起こし、肺のインフラストラクチャおよび他の器官に損傷を与えることができる。バランスのとれた免疫反応は次のように起こる：初期の炎症は特定のT細胞を惹きつけ、ウイルスを攻撃して感染した細胞を排除することができる。中和抗体の産生は、ウイルス感染をブロックし、関連するリスクを軽減するのに役立つ。最後に、肺胞マクロファージが中和されたウイルスやアポトーシス細胞に対して協調的な攻撃を開始し、ファゴサイトーシスによってウイルスを排除する。このプロセスにより、ウイルスの負荷や肺へのダメージが軽減され、結果的に回復が早まる。
SARS-CoV-2患者で観察される重症急性呼吸器症候群（SDRA）は、低血中酸素濃度、血圧の低下、呼吸困難を特徴とする。血液や臓器の低酸素化の悪影響により、一部の患者は、真菌や細菌、さらには他のウイルスによる感染症などの他の疾患を発症してしまい、臨床像の悪化を招くことになる（Li, Chen, er al)。 SARS-CoV-2による死亡例の約70%は、呼吸不全という臨床像の悪化に起因している。また、感染（ウイルス感染および／または二次感染）に応答して免疫系によって放出されるサイトカインストームは、敗血症症状（症状：発熱、呼吸困難、低血圧、速い心拍数、および精神錯乱を含む）の悪化をもたらし、SARS-CoV-2による死亡例の28%以上に責任がある。これらのケースでは、炎症が制御されていない状態は、主に心臓、肝臓、腎臓、呼吸器系の臓器に複数の損傷を引き起こし、患者の回復を非常に困難にしている（Chu et al 2005; Li, Pei, er al)。
現在の大きな課題の一つは、SARS-CoV-2感染に直面した際の免疫系の役割を理解することである。これまでのところ、SARS-CoV-2に対する免疫系の防御効果が広範囲に失敗することがわかっている。しかし、SARS-CoV-2感染者の免疫応答が低下する本当の原因やメカニズムはまだ明らかになっていない。また、感染症の病態は多種多様であり、これまで述べてきたように、無症状の患者から重症の患者まで様々なタイプの患者が観察され、生命機能の障害が広範囲に及んでいる。しかし、免疫がCOVID-19研究の聖杯であり続けていることがわかっている。個人の免疫が中心的な役割を果たしているように見えるが、免疫応答のアンバランスシステムとして作用するメカニズムがまだ解明されていないことがわかっている。これは、免疫が良好な患者であっても重篤な臨床状態に進行する可能性があることが観察されており、併存疾患や高齢の患者では最も高い死亡率が観察されているが（Ghinai et al 2020)免疫が良好な患者でも重篤な臨床状態に進行することが示されている。SARS-CoV-2感染に対する免疫の中心的役割は、他のウイルス感染症に見られるものと何ら変わりはない。Gorbalenya et al 2020）によって既に説明されているように、免疫は直接的に作用し、最初はウイルス感染に対する自然免疫応答を制御して管理し、その後、自然免疫が感染を克服することに成功した場合には、新たな免疫応答、すなわち後天的免疫応答が達成される。自然免疫応答は、感染過程の同定後、病原体の侵入に対する自然の保護機構、例えば皮膚、酵素、抗ウイルスペプチドなどを刺激することによって、感染過程の同定後に直接作用する。しかし、いくつかのケースでは、SARS-CoV-2感染者の場合、自然免疫反応の初期段階でも、免疫系自体がすでに深刻なダメージを受けており、その機能が損なわれている。これまで多くの議論の対象となってきたのは、不十分な免疫応答を活性化させるメカニズムは何か？したがって、これらのケースでは、感染した個体の大部分は、炎症の臨床的徴候をいくつか有し、いくつかのケースでは、炎症亢進のプロセスと重要な器官の重篤な障害を有する。一方で、すべての感染症を適切に克服することができた個人、つまり、免疫システムがバランスよく機能している個人は、後天的な免疫反応を獲得する。SARS-CoV-2感染によって獲得した免疫応答がどのくらいの期間、新たな感染を防ぐことができるかは明らかではないが、感染が回復した後の免疫系は、よりバランスのとれた方法で新たな感染に対処できるように準備されていることがわかっている(Yu et al 2020a)。SARS-CoV-2に感染した患者における免疫系の障害についてより詳細に理解するために、ここではLucas et al 2020)による最近の知見をBox 1で取り上げることにする。
ボックス1
SARS-CoV-2に感染した患者の免疫系の障害
Lucas et al 2020）は、ジャーナル「Nature」誌が8月17日に発表した研究で、COVID-19に感染した患者の免疫応答について、縦断的な研究手法を用いて広範な分析を行っている。この研究では、COVID-19で入院した113人と、同数の健康な患者を対照として評価した。両群の血漿分子、特に末梢血単核球、CD4 T細胞、CD8 T細胞、B細胞などの免疫細胞をモニターした。この縦断的研究により、研究者は免疫系における現象の進化について重要な結論を導き出すことができた。したがって、これらの結論の要約を以下に示す。
- 著者らは、サイトカインとして知られるいくつかの免疫学的シグナル伝達分子が、COVID-19の中等度または重度の臨床状態を有する人々において発現していることを同定した
- IFN-λなどのサイトカインのレベルは、より重篤な臨床状態に進行した患者において劇的に増加した
- TNF-αなどのプロ炎症性サイトカインは劇的に増加し、鼻腔内のウイルス負荷と正の相関を示した
- 寄生虫やアレルギー反応に対する防御を助けるIL-5など、ウイルス感染に対する防御システムとは無関係なサイトカインのいくつかは、疾患の進行に応じてポジティブに調節されている
- また、ウイルス感染に対する免疫応答を担うCD4およびCD8 T細胞のレベルは、中等症患者と重症患者の両方で劇的に低下している。
これらの結果を踏まえて、著者らは、患者を臨床経過の経過と重症度に基づいて3つのグループに分けている。そのため、中等度臨床状態の患者、重症度の高い患者、重症度の高い患者、非常に重症度の高い患者に分けている - 中等度の臨床状態の患者 一般的に、感染後のこれらの患者は、炎症性マーカーのレベルが低く、組織修復に関連するタンパク質のレベルが上昇している
- 重度で非常に重篤な臨床状態の患者：これらの患者は、ウイルス複製の最終段階を経ても、IFN-α、IL-1Ra、およびT H 1-、T H 2-、T Hに関連するタンパク質のレベルが高い
Lucasと共同研究者らは、COVID-19感染症に直面した際の免疫系の役割を理解する上で重要なギャップを埋めている。この研究は、免疫応答のシグネチャーの理解を提供し、病気が重症化するまでにどのように進行したかを明らかにするのに役立つ。しかし、COVID-19感染症に直面したときの免疫系の役割はまだ明らかになっていない。しかし、本研究は、免疫系がどのようにして障害のカスケードを経て重症化に至るのか、その基本的な原理を明らかにするのに役立つ。したがって、新たな取り組みは、失敗の理由とその回避方法を理解することに焦点を当てるべきである。
3. 生理活性多糖類が豊富な機能性食品
多糖類は、微生物から複雑な生物まで、自然界のいたるところに分布している。果物、野菜、キノコ、藻類、ハーブ、植物などの機能性食品全般には、これらの生体高分子が豊富に含まれている。実際、近年、自然食品中の多糖類の重要性や分布を理解するために、世界中の研究者が大きな努力をしている。また、多糖類が人間の健康に及ぼす影響についても、根拠のある理解を確立するための努力がなされていた。そこで本稿では、天然食品から得られる主な多糖類について、特にその構造的性質に着目して、生物学的な可能性があると考えられるものを紹介する。一方、（表1）には、生物学的に活性な多糖類を豊富に含む機能性食品をまとめた。ここでは、生理活性多糖類を豊富に含む機能性食品のみを取り上げているが、これらの食用天然物から単離された多糖類の有用性を示すことが本稿の役割であることを明確にしておく必要がある。
表1 生理活性多糖類を豊富に含む機能性食品
| ソース | 多糖類/特性 | 生物活性 | 観察 | 参考文献 |
|---|---|---|---|---|
| クミンシミナム | →4）-Galp-（1→、→3）-Galp-（1→、→2）-Arap-（1→および→2）-Arap-（1→グリコシド結合 M w：191.4–512.2×10 3 g / mol |
免疫系の調節 | 多糖類はRAW264.7細胞を誘導して一酸化窒素を放出し、炎症性サイトカインTNF-α、IL-1β、IL-6、およびIL-12を発現させました。NK-92細胞を活性化してTNF-α、IFN-γ、パーフォリン、グランザイムB、NKG2D、およびFasLを産生することに加えて | Tabarsa etal。(2020) |
| Pouteria campechiana | →4）-α- d -Glc （1→および→6）-α- d -Glc （1→ M w：67,900 Da |
抗酸化作用 | 黄色のサポジラとしても知られるPouteriacampechianaは、もともと熱帯地域からの果物です。ラテンアメリカでは、果物はメキシコからブラジルまで見つけることができます | Ma etal。(2020) |
| ネフェリウムロンガナム | α-Araf-（1→および→5）-α-Araf-（1→ M w：1.47×105 Daの2つの特定のグリコシド結合 |
腸のバリアの保護者 | 分化したCaco-2細胞においてZO-1、クローディン-1、オクルディンおよびE-カドヘリンmRNAの発現を増加させる能力を示した | Bai etal。(2020) |
| カベルネソーヴィニヨンワイン | いくつかのヘテロ多糖類の複合体 | 抗炎症作用 | この治療により、白血球の遊走が抑制され、炎症誘発性サイトカインが抑制され、IL-10抗炎症性サイトカインの産生が増加しました | de Lacerda Bezerra、Caillot、de Oliveira、Santana-Filho、およびSassaki(2019) |
| ミロバラン | バックボーン（1→4）-α-Glc（p）バックボーンを持つアミロペクチンはC6 / C2で分岐しています。側鎖は、α-Ara（f）で置換された（1→4）-β-Gal（p）、β-GalUA（p）、β-GalUA（p）-Me、およびα-Rham（p）Mで構成されていましたw：534.9 kDa | 抗酸化作用 | 一般に黒またはchebulicミロバランとして知られているTerminaliachebulaは、インドとネパールから南アジアに自生するTerminaliaの種です | チョン、リー、キム、ペク(2019) |
| モリンダシトリフォリア | ホモガラクツロナンとラムノガラクツロナン | 抗炎症作用 | 多糖類は、炎症部位への白血球の移動を阻害することができ、炎症性侵害受容の試験をさらに減少させた | Sousa etal。(2018) |
| Ilex asprella | IAPS-1は1,6-結合α- d-グルコピラノシルとして解明されました IAPS-2、バックボーンは1,4-結合α- d-グルコース、ガラクトース、ラムノースで構成され、分岐鎖はアラビノース、ラムノース、ガラクツロン酸で構成されています |
免疫調節活性 | 多糖類は、TNF-α、IL-1β、IL-12などのマクロファージにおける重要な炎症性サイトカインの分泌を増加させます | Meng etal。(2018) |
| Meretrix meretrix | α（1→4）-グルカンはManまたはGalで分岐しています | 免疫調節活性 | 脾細胞の増殖とサイトカインの分泌 | Wang、Chen、Li、Di、およびWu(2018) |
3.1. キノコから得られる多糖類
キノコは真菌類、すなわち真核生物であり、真核領域（王国の上の分類）に含まれる。キノコは、担子菌目およびアスコミコ属の一部の真菌の結実に与えられた一般的な名称である。これらの菌類は、基部(stape)と帽体(pileusとも呼ばれる）からなる果実体を持っている。これらの微生物はハイパーの結合によって有性生殖を行うが、他の生殖形態も観察されることから、有性分裂性の微生物であると考えられている。キノコには様々な形、色、大きさのものが含まれており、また、様々な生息地にも生息している（Halbwachs & Simmel, 2018）。
現在、数種の食用キノコが知られているが、知られている食用キノコの一部が商品化されているに過ぎない。食用キノコは、必須アミノ酸、ミネラル、タンパク質、生物学的に活性な多糖類を豊富に含んでいる。キノコは主にアジア諸国で食されているが、近年、Pleurotus ostreatus, Boletus edulis, Lentinula edodes (Shiitake), Ganoderma spp (Reishi), Trametes versicolor, Leafy grifola (Maitake), Agaricus bisporus, Agaricus subrufescensなどの食用キノコが普及し、ほぼ世界中で市場に出回っている（Ruthes, Smiderle, & Iacomini, 2016）。
最近の報告では、Barbosa, dos Santos Freitas, da Silva Martins & de Carvalho Junior (2020)は、Pleurotus spp属の食用キノコが、多糖類、特にヘテロ多糖類およびグルカンの多様性を有することを示している。これらの生体高分子は、単糖の組成、分子量分布、構造コンフォメーション、化学結合の種類などに大きな違いがある。また、Pleurotus spp属のキノコ類に由来する多糖類が、抗腫瘍活性、抗酸化活性、抗炎症活性、免疫調節活性、抗ウイルス活性、抗菌活性、抗糖尿病活性などの重要な生物学的活性を有することが示されている最後に、多糖類は、その生物学的可能性に起因して、セレン化多糖類の製造やワクチンなどの新技術の開発に利用されていることが示された。
（Ruthes et al 2016）は、文献レビュー論文の中で、キノコがヘテロ多糖類を豊富に含んでいることを示した。いくつかの食用および薬用キノコが、構造的特性および生物学的効果に重点を置いて、レビュー論文の中で探索された。著者らは、キノコが複数の異なるタイプのヘテロ多糖類、すなわち単糖鎖中に2種類以上のモノマーを有する多糖類を有することを示している。また、ハイブリッドキノコもヘテロ多糖類を産生することを示している。また、ヘテロ多糖類は、抗腫瘍活性、抗酸化活性、抗炎症活性、免疫調節活性などの重要な生物学的活性を有している。
キノコ類は、抗酸化活性や免疫調節活性を有する多糖類を中心とした多糖類を多く含む食品であり、その中でも特に抗酸化活性や免疫調節活性を有する多糖類を多く含む食品である。Barbosa et al 2020b）の研究で初めて超臨界二元熱水・CO2システムを用いた研究で実証されたように、食用キノコPleurotus ostreatusから多糖類を豊富に含む画分を得ることが可能であった。その結果、抽出物はグルカンを含む複数の多糖類の混合物であることが明らかになった。DPPHモデルにおける抽出物の抗酸化活性は、最大80%のラジカル還元能を示した。また、細胞モデルを用いた研究でも、抽出物の抗酸化力は確認されており、過酸化水素によって誘導される酸化損傷から細胞を保護する抽出物の可能性が明らかにされた。また、別の研究では、キノコのPhallus atrovovatusには、β-グルカンとα-グルカンの画分を中心とした多糖類が高濃度に含まれていることが明らかになった。このキノコから得られる多糖類は免疫系調節活性を有することが知られており、50μgまでの画分は、ミエロペルオキシダーゼ（MPO）の活性を有意に低下させるとともに、サイトカイン分泌TNF-α、IL-6およびIL-10の減少、すなわち抗炎症活性を示すことが示されている（Chaiyama er al)。
最後に、Trends in Food Science and Technologyに最近掲載された報告書では、Mingyi、Belwal、Devkota、Li、およびLuo(2019)は、キノコ多糖類が生体分子機能性であることを示した。著者らは、抗酸化活性、免疫調節活性、抗癌活性が多糖類の最も重要な活性であることを示している。この論文では、食品、医薬品、化粧品におけるキノコ多糖類の使用に関する現在のシナリオを提示し、今後の機能性食品の開発におけるキノコ多糖類の応用に注目している。
3.2. ハーブから得られる多糖類
薬用としての植物やハーブの使用は、間違いなく人類の文明の起源から始まっている。人間は常に病気を治療するために天然のハーブ資源を求めてきた。Thakur er al)。 (2012)の書誌レビュー記事によると、ラサヤナはアーユルヴェーダハーブの重要なクラスであり、何千年にもわたって若返り剤や強壮剤として使用されていた。病気を治療するためのアーユルヴェーダハーブの使用は非常に人気があるが、生物活性に関連する化学的指導原理はまだ明らかにされていない。しかし、論文では、これらのハーブに含まれる多糖類が抗酸化作用、抗腫瘍作用、免疫調節作用などの生物学的活性を持っていることが示されている。著者らによって評価されたすべての研究は、多糖類がラサヤナ療法の指針である生理的恒常性の維持に寄与していることを示唆している。
同様の論文では、ジン、趙、黄、徐、および殷(2012)は、アンジェリカシネンシス（Oliv.）ディールス、よく知られている中国のハーブのプロパティハーブ医学の根は、強壮剤、造血剤、抗炎症剤として千年のために使用されていることを報告する。このハーブを用いて行われた現代の植物化学的・薬理学的研究では、多糖類が主要な有効成分の一つであり、造血、免疫調節、抗腫瘍、抗酸化、放射線保護、低血糖活性などのいくつかの重要な生物学的活性に関与していることが示されている。
（Kakar et al 2020）は、Cyclocarya paliurus (Batalin) Iljinskajaから単離された多糖類の構造特性、抽出技術および生物学的活性をレビュー論文で報告している。この植物の葉は、重要な化学化合物、特に多糖類を有しており、千年の間、お茶や食品の生産に使用されていた著者らによって評価されたいくつかの研究は、様々な多糖類の抽出技術を探求し、クロマトグラフィーや核磁気共鳴などの他のものに関連した近代的な分光法技術のセットが構造多糖類の解明に適用されている。最後に、著者は、Cyclocarya paliurus (Batalin) Iljinskajaの精製多糖類および修飾多糖類に関連する主な生物学的活性を示し、抗癌、抗炎症、抗酸化、抗菌、抗高脂血症および抗糖尿病活性を含む。
3.3. 果実から得られる多糖類
果物は、世界で最も消費されている食品の一つであり、ナチュラ、脱水、ジャム、ジュース、スイーツ、ケーキ、クッキー、その他多くの方法で消費することができる。現在、Mohan et al 2020）によって作成された更新された報告書に示されているように、53以上の果物が多糖類の存在について特徴付けられている。同じ研究において、著者らは、熱帯および亜熱帯の果実から多糖類を抽出し、特徴付けるための主な技術について読者を更新した。著者らは、果実多糖類が、抗酸化剤、免疫調節作用、抗糖尿病作用、抗癌作用、抗腫瘍作用、抗糖化作用、肝保護作用、抗炎症作用、および抗微生物活性などの関連する生物学的活性を有することを示した。
Songら（Song er al)。 (2019)は、中国の野生果実(Passiflora foetida)から新規な多糖類を同定し、それが→1)-α-D-Manp→1,2)-β-D-Manp-連結1,2の構造を持つヘテロ多糖類であることを示した。 6) -β-D-Manp残基と側鎖は、→1) -β-D-Galp、→1,4) -α-D-Manp、→1,4) -β-D-Glcp、→1,3) -α-D-Galp、→1,6) -β-D-Manp、→1,2,3,3) -β-D-Manp、→1,3,6) -β-D-Galp残基から構成されていた。この新しい多糖類は、マンノースを主単糖として有しており、免疫系を増強する可能性を有している。
別の研究では、Peng et al 2019）は、Citrus medica L. var. sarcodactylから 2つの新しい水溶性多糖類を単離し、特徴付けた。新しい多糖類は、その構造に硫酸塩のグループを持っており、これは溶解性としての特性の多くを説明している。低分子量画分は三重らせん構造を持ち、高分子量画分はより複雑である。著者らは、アラビノース、マンノース、グルコース、硫酸基を豊富に含む多糖類の組成が免疫調節活性と密接に関連している可能性があることを示している。硫酸基の割合が最も高い画分は、多糖分子中に存在する水酸基の立体化学的曝露を強制し、細胞受容体へのカップリングを有利にし、したがって免疫調節活性を増加させることが示されている。Nagarajan et al 2019）は、水で誘導されたピンクグアバのデカンタからリコペンペクチン複合体を得ることができることを実証した。この複合体は高い抗酸化活性を有しており、主にTrans配置のリコペン分子と関連している。これらの研究は、果実が多糖類、特に様々な二次化合物に連結されたペクチンなどの多糖類複合体に富んでいることを示している。
3.4. 藻類から得られる多糖類
食用海藻は珍味で、スープ、寿司、カプセル化、脱水など様々な料理に使われている。食用藻類は、淡水産のものは有毒なものが多いため、主に海水産のものを使用している。食用藻類の中でも、Sargassum fusiformは、主にすでに生産された膨大な量の科学的研究のために際立っている。Zhang, Zhang, Tang, Mao (2020)は、これらの研究を書誌レビュー記事にまとめた。著者らは、サルガッサム属の海藻に見出された多糖類の主な特徴について読者をアップデートしている。発見された主な多糖類は、アルギン酸、フコイダン、ラミナランである。多糖類は、抗酸化作用、抗腫瘍作用、免疫促進作用、抗老化作用、骨の成長促進作用、血糖値低下作用、抗凝固作用、抗ウイルス作用、抗細菌作用、抗疲労作用、成長発達促進作用、皮膚保護作用などの関連する生物学的性質を有しており、これらの多糖類は、抗酸化作用、抗腫瘍作用、免疫促進作用、抗老化作用を有する。また、抽出、単離、精製、特性化の技術についても著者らが取り上げている。
（Sanjeewa et al 2018）によって行われた同様の研究では、食用海藻Sargassum sppから得られた硫酸化多糖類が探索されている。レビューでは、人間の健康を改善するための硫酸化多糖類の生理活性特性のアプリケーションが報告されている。また、硫酸化多糖類の抗凝固作用、抗酸化作用、抗癌作用、抗菌作用、抗ウイルス作用についても最新の情報を掲載している。硫酸化多糖類の利用については、天然物の開発を中心に、研究と産業応用の間の知識のギャップを埋めるために、最新の方法で取り上げられている。
多糖類の生産のための藻類の使用と消化管、微生物の異化、プレバイオティクスの可能性との関係についてのギャップを埋めるために、Zheng、Chen、Cheong(2020)は、文献の最新の知見をまとめている。著者らは、海藻が陸生植物の多糖類と比較した場合、構造的特性が全く異なるユニークな多糖類を含んでいることを示している。海藻類の多糖類は、ヒトでは消化酵素によって消化されない。しかし、これらの生体高分子が胃や腸のシステムに到達すると、腸内細菌叢内の有益な細菌のいくつかの集団の活動を選択的に増加させることができる。また、抗がん作用、抗酸化作用、免疫調節作用、抗糖尿病作用などの一連の生物学的活性を生体に刺激する。
雑誌「Trends in Food Science and Technology」に掲載された研究の中で、Zhong et al 2020）は、Enteromorpha多糖類の構造的、機能的、化学的特性に関する研究の現在の進歩を報告している。Enteromorpha属の藻類は、関連する生物活性を有する数種類の多糖類を生産する。しかし、多糖類の構造と機能の関係はまだ十分に解明されていない。硫酸化多糖類の特徴は、分子量が低く、免疫関連活性や抗酸化活性に優れていることである。
3.5. 穀類から得られる多糖類
穀類や擬似穀類は、主にデンプン、食物繊維、ポリフェノール分子と結合した多糖類複合体などの生体高分子の存在により、魅力的な栄養特性を有している米、大麦、ソルガムなどの穀類は、高度に分岐した栄養的に関連性の高いデンプン多糖類を有するが、これらのバイオポリマーは、そのほとんどが体内で消費され、エネルギー生産に利用されるため、免疫力の向上にはあまり有効ではない（Jimenez, Lobo, & Sammán, 2019）。一方、アマランス（Amaranthus spp.)ソバ（Fagopyrum esculentumおよびF. tataricum）およびキヌア（Chenopodium quinoa）のような偽穀類は、食物繊維、鉄および亜鉛のような金属イオンに連結された多糖類、ならびに多糖類-タンパク質複合体を豊富に含んでいる（Jimenez et al 2019）。擬似穀物は、主に生体分子、金属イオンおよびポリフェノールとの多糖複合体の膨大な鎖のために、穀類と比較すると、多糖類を得るためには興味深いが、である。どちらの種類の穀物も栄養的には重要であるが、多糖類の内在的な性質と免疫力向上との関係を見ていく。
Lamothe, Srichuwong, Reuhs, and Hamaker (2015)は、A. caudatusから不溶性食物繊維の画分を単離し、その画分が、ラムノガラクツロナンを単位としたホモガラクツロナンとキシログルカン、二糖類、三糖類、セルロースの側鎖が分散した鎖に分割されたものであることを実証した。Zhang, Wang, Tan, Zhang(2020)は、キヌア種子中の数種類の多糖類、特にペクチンと不溶性繊維を同定した。それは、ラムノガラクツローナン単位とキシログルカン、三糖類、セルロースの側鎖が散在する不溶性繊維ホモガラクツローナンの画分に同定され、A. caudatusからLamothe et al 2015)によって記述されたものと同等の構造を有していた。しかし、疑似シリアルから得られる多糖類の包括的な理解のためには、Zhu (2020)によって書かれたレビュー論文を参考にする価値がある。この論文では、疑似穀物から得られる多糖類の化学構造、物理的性質、生物学的機能、食品用途に関する関連事項がまとめられている。さらに、穀物多糖類と果物や野菜などの一般的な供給源からの繊維画分との比較観察から、主にその組成と潜在的な免疫調節活性において、多くの類似点が明らかになっている。
4. 免疫系を調節する性質を持つ多糖類
このトピックでは、免疫系の調節における多糖類の可能性に焦点を当てる。また、多糖類の免疫調節能の潜在性は、これらの生体高分子が、特にSARS-CoV-2によるウイルス感染に対する免疫応答を改善するために身体を刺激する能力の指標として使用されるであろう。したがって、本発明の主題に関する読者のより良い理解のために、まず、SARS-CoV-2感染に関連する炎症性免疫原性の重要な側面を扱う。次に、免疫調節活性を有する主要な多糖類について述べる。
SARS-CoV-2に感染し、肺細胞が破壊された後、体は局所免疫応答を開始し、マクロファージや単球などの防御細胞を勧誘し、直ちに感染に反応し、免疫応答を調節する物質であるサイトカインを放出する。放出されたサイトカインは、感染に反応する防御細胞、適応性T細胞およびB細胞を刺激し、汚染された細胞およびウイルスを攻撃する（Yang, Yu, et al 2020, p. P497）。ほとんどの場合、このプロセスは感染を減少させることができるが、それは、基礎となる生化学的現象に直面して生物がどのように行動するかに依存する。しかし、いくつかのケースでは、生体が異なる反応を示し、機能不全免疫応答を開始し、それが連鎖反応を引き起こし、肺に深刻な合併症を引き起こし、さらには死に至る可能性のある全身性の病理を引き起こす（He, Fang, er al)。
ウイルスは気道の上皮細胞内で継続的に複製し、プログラムされた細胞死の一種である高レベルのピロプトーシスを引き起こす。これが、おそらく局所的な炎症反応の引き金となる。その後、ピロプトーシス時に放出されるサイトカインであるIL-1βが大幅に増加し、即時の炎症反応を惹起する。肺胞マクロファージや肺胞上皮細胞などの細胞は、パターン認識受容体（PRR）を用いて、ウイルスRNAなどの病原体の受容体やダメージ関連分子パターン（DAMP）を識別する。したがって、これらの細胞は局所的な炎症を開始し、血中のサイトカインおよびプロ炎症性ケモカインIL-6,IFNγ、MCP1,およびIP-10の増加を伴う（Wrapp et al 2020）。高レベルのプロ炎症性物質に応答して、単球およびTリンパ球などの防御細胞は、炎症部位で協調攻撃を開始する。ほとんどの場合、リクルートされた細胞は免疫系に十分に反応し、患者は回復する。しかし、まだ十分に理解されていない別のケースでは、患者は、IL-2,IL-7,IL-10,顆粒球コロニー刺激因子（G-脳脊髄液)IP-10,MCP1,マクロファージ炎症性タンパク質1a（MIP1α）および腫瘍壊死因子（TNF）の血漿レベルが高くなってた。SARS-CoV-2ウイルスが抗ウイルス反応を下降させるメカニズムはまだ解明されていないが、サイトカインストームが体に副作用をもたらし、敗血症性ショックや多臓器不全を引き起こすことが知られている。また、成人、高齢者、病的疾患を持つ人は、子どもに比べて防御細胞のレベルが低いため、炎症反応が有害となることもある（Wrapp et al 2020）。
18歳未満の小児の50%以上が軽度の症状を示し、ウイルス負荷は高いが一部は無症状である。約6%が重篤な症状を発症するが、ほとんどの場合;これらの小児は、いくつかの関連する罹患率を有している。小児の免疫応答に関わるメカニズムを解明するには、防御細胞と炎症性物質の産生メカニズムのバランスが重要である。しかし、炎症性反応の発現に重要な因子の全貌は、いささか未解明のままである。しかし、免疫応答を調節する物質で免疫系を刺激することは、重篤な感染症の前に身体を適応させ、より制御された応答を助けることが知られている(He, Fang, et al 2020)。したがって、多糖類は、主に標的を絞った研究が少ないため、感染時に提案されている治療法ではないが、事前に適切な免疫応答を変調させることができ、バランスのとれた方法で感染に直面するために体を準備することができる。
4.1. 多糖類が免疫応答を活性化する
多糖類は、特定の受容体を介して免疫細胞を刺激し、例えば壊食性細胞やマクロファージ細胞では、多糖類の機能基と細胞表面の分子基との間の結合によって免疫細胞を刺激する多糖類が防御細胞の膜受容体に結合した瞬間から、シグナル伝達経路が活性化され、生化学的プロセスのサイクルが始まり、それがリボソームにおける遺伝子発現の正の調節につながり、タンパク質の産生が開始される。マクロファージなどの細胞では、多糖類がタンパク質経路を活性化し、それに伴ってマイトゲン（MAPK）や核内因子（NF-kB）などの他の物質が活性化され、免疫応答制御プロセスを刺激する。マクロファージは、いくつかの方法で免疫応答を開始することができるが、多糖類が一酸化窒素およびプロ炎症性サイトカインの産生を刺激することは一般的である（Barbosa, dos Santos Freitas, da Silva Martins & de Carvalho Junior, 2020）。多糖類の調節活性についての別の関連する側面は、遺伝子発現に関する研究に見出すことができる。いくつかの多糖類は、一酸化窒素およびプロ炎症性サイトカインの合成中にメッセンジャーRNA（mRNA）の産生および発現を刺激する。また、遺伝子レベルでは、p38,p65,p50,シグナルレギュレートキナーゼ、JNKなどのいくつかのシグナル伝達タンパク質が多糖類によって活性化される。これらの機能性食品から得られる多糖類は、TLR2およびTLR4のような受容体の活性調節によって、メッセンジャーRNA（mRNA)およびサイトカインの発現を有意に増加させる（Barbosa, dos Santos Freitas, da Silva Martins & de Carvalho Junior, 2020）。最近、（Shen et al 2017）によって行われた研究は、小麦からの多糖類を用いて、それらが、おそらく、トール様受容体4によって媒介されるMAP38 p38シグナル伝達経路を介してサイトカイン発現を誘導することができることを示している。Deng、Fu、Shang、Chen、およびXu(2018)がDictyophora indusiataを用いて行った別の研究では、マクロファージ表面のDectin-1受容体が、残基（1→3）-β-グルカンの主鎖と側鎖を有する残基（1→6）-β-グルカン、分子量650 kDaからなるβ-D-グルカンによって活性化されることが実証された。この多糖がマクロファージを活性化して貪食活性を高め、さらにMAPK経路を活性化してNF-κBの核内転座を促進することが確認された。つまり、これらの結果は、マクロファージの免疫調節活性に関わる分子経路を明らかにしたものである。マクロファージに加えて、他の細胞も活性化され、多糖類によって刺激され、免疫系の調節を助けるが、これらの細胞の中では、T細胞および樹状細胞を強調することができる。Wang, Hwang, er al)。 (2020)は、藻類のPyropia yezoensisから多糖類を単離し、このリポ多糖類が歯細胞の活性化を介して免疫に対する保護効果を有することを実証した。歯細胞は、CD86,CD40,MHC-IIの発現によって調節されていることが確認されている。同様に、多糖類はまた、樹状細胞によるIL-12の分泌を調節し、Tリンパ球の増殖およびCD4+およびCD8-T細胞のレベルを増加させることができる
別の食用および薬用真菌であるGanoderma lucidumは、免疫応答を調節する多糖類を有する。Li, Gu, er al)。 (2020)は、Ganoderma lucidum多糖類の2つの精製され、特徴づけられた画分の構造-生物活性関係の効果を示した。最新の精製技術と分子特性評価を適用して、著者らは、GLP-1画分はd-ガラクトグルカン（→6）-β-d-Glcp-(1→、→6)-α-d-Galp-(1→、及び→3)-β-d-Glcp-(1→残基からなる）であり、GLP-2画分はβ-D-グルカン（→6）-β-d-Glcp-(1→、及び→3)-β-d-Glcp-(1→残基からなる）であると結論付けている。著者らは、GLP-1画分が、免疫グロブリンA（IgA）の産生を促進することに加えて、脾臓およびチノを保護し、より優れた免疫応答を産生することを示した。Zheng, Gu, er al)。 (2020)はまた、食用キノコLeccinum crocipodium (Letellier.)からいくつかの多糖類画分を得て、免疫調節能を評価した。分子量と均質性の程度が異なる3つの画分を得て、精製し、特徴付けを行った。細胞生存率の研究は、これらのバイオポリマーがマクロファージRAW 264.7細胞における免疫調節活性を改善することを示している。
多糖類は、マクロファージの貪食、活性酸素種（ROS）の産生、NO（亜酸化窒素)サイトカイン（IL-6,TNF-α）の放出を増加させ、NF-κB、toll-like 4（TLR4)A型ハイジャッカー受容体（SRA）およびグルカン受容体（GR）のようなシグナル伝達経路の活性化によって、いくつかの方法で免疫応答を調節する（Wu et al 2020）の研究では、クシュイバラ残基から得られる中性多糖類は、シグナル伝達経路NF-κBの活性化により、マクロファージの貪食、活性酸素、NO、IL-6,TNF-αの産生を増加させ、免疫調節活性を示した。（Huang et al 2020）は、Millettia Speciosa Champの根から新規な多糖類を単離し、精製した。この多糖は、RAW 264.7細胞において、ピノサイト能力を増加させ、NOおよびサイトカインの分泌を促進した。マクロファージ産生は、toll-like 4 (TLR4)、A型ハイジャッカー(RAS)およびグルカン(GR)などのシグナル伝達受容体によって媒介された。最後に、Hu et al 2019）は、蓮根の生理活性を有する均質な多糖類を単離し、精製した。この多糖が、これまで報告されていなかったPI3K/AktおよびMAPKsシグナル経路を介してマクロファージの活性化を誘導することが示された。また、人為的に免疫抑制を誘導したマウスにおいて、多糖類がTNF-αやインターロイキン-2の分泌を促進することも明らかになった。
結論としては、テーマは尽きないが、生体内試験研究でも多糖類が免疫系を調節する可能性があることが明らかになっていることを強調しておきたい。L. edodesきのこは、異なる生物学的特性を有するβ-グルカンを含むいくつかの多糖類を有する。最近、Zou、Duan、およびXu(2019)は、L. edodes β-グルカンがリンパ系器官のCD4 + T細胞のレベルを正に調節することを、生体内試験の腫瘍モデルを用いて実証した。さらに、腫瘍細胞が集中していた部位で好中球浸潤が実証されている。本研究は、主にT細胞との相互作用により、多糖類による防御システムの調節が活性化され、最終的に好中球の排除が見出されたことを決定的に示している
南極海産のβ-1,3/1,6-グルカンは、腫瘍の増殖を抑制し、免疫発現を調節することが生体内での研究で明らかになった。Su et al 2019）の研究によると、β-1,3/1,6-グルカンはマクロファージの貪食活性を高め、サイトカインやケモカインの分泌を増加させ、免疫応答を調節し、腫瘍細胞を減少させ、免疫細胞を増加させるという。
著者らは、食用キノコを用いた他の研究（Ferreira, Passos, Madureira, Vilanova, & Coimbra, 2015; Jin et al 2017）で既に実証されているように、分子量が免疫調節能力に影響を与えることを見出した。（Chen et al 2020）はまた、低分子量画分がマウスの免疫調節においてより効果的であったことを示している。著者らは、低分子量多糖類は、より単純な構造コンフォメーションを有し、より少ない問題で細胞バリアを通過することができることを示している。しかし、分子量の大きい多糖類もまた、免疫調節活性はあるが、免疫系の活性化のメカニズムが遅い。
4.2. 多糖類は免疫抑制経路を活性化する
免疫応答は、細胞の機能的バランスと、機能的アンバランスの可能性のあるメカニズムとの間の主要な要因であり、複雑な臨床状態につながる可能性がある。ウイルス感染症の場合、適切な免疫応答は、プロ炎症性物質のレベルと細胞の回復サイクルのバランスをとるのに役立つ。しかし、過剰な免疫応答は、臓器損傷や生命機能の不全などの多くの問題の中心にある（Barbosa, dos Santos Freitas, da Silva Martins & de Carvalho Junior, 2020）。簡単な例を作ると、免疫システムがどのように重要であるかを理解するのは簡単である。臨床アレルギーを持つ個人は、免疫系にいくつかの不均衡があり、その場合、免疫系は異物を正確に識別することができず、したがって、免疫応答が損なわれる。COVID-19に感染した人の症例、特に重症例では、免疫系の役割が明らかになる。これらの症例では、前のトピックで論じたように、免疫応答があまりにも誇張されているため、高凝固および多臓器不全などの重篤な副作用に加えて、複雑な高炎症が観察される（Wrapp et al 2020）。前のトピックで既に強調されているように、主にプロ炎症性物質の発現を調節することによって、間接的な方法で免疫系を刺激するいくつかの多糖類が存在する。これらの多糖類は、長期的な免疫増強療法での使用に理想的である。しかしながら、これらの多糖類は、炎症亢進の状態を悪化させるのに役立つ可能性があるため、COVID-19の重症例の患者には使用できなかった。しかし、免疫抑制経路を活性化する多糖類があり、抗炎症物質の産生を促すことで、重症例の治療に応用できる可能性がある。これからは、免疫抑制経路を活性化する多糖類をターゲットにしたアプローチをしていく。
炎症過程は様々な方法で始まるが、エンドトキシン媒介経路（LPS）が一番であるが、よく解明されている。これは、脂質とグルカンの一種である糖質の2つの高度に複雑な部分からなる分子である。エンドトキシン（LPS）分子は、細胞の外膜に存在し、健康な生物の強力な免疫系の応答を担当している。マクロファージ、Bリンパ球、単球、樹状細胞などの細胞は、TLR4受容体に結合するなどしてLPSと接触すると、発熱、一酸化窒素の産生による血管拡張、エイコサノイド（プロスタノイド、ロイコトリエン、リポキシン）の分泌などの炎症反応を促進し、また、マクロファージ、Bリンパ球、単球、樹状細胞などの防御細胞は、LPSと接触すると、発熱、一酸化窒素の産生による血管拡張、エイコサノイド（プロスタノイド、ロイコトリエン、リポキシン）の分泌などの炎症反応を促進する。マクロファージのような防御細胞は、免疫系の中で最も活発な細胞であり、他の防御細胞もあるが、マクロファージは通常は細胞であるが、刺激を受けると機敏に反応する（Wrapp er al)。 したがって、マクロファージを学習モデルとして考えると、防御系を誘導する刺激と応答のサイクルがどのようにして炎症反応を引き起こすのかを評価することができる。次に、多糖類がどのように免疫抑制応答を調節し、プロ炎症性物質生産の流れを制御し、酸化還元バランスを維持する方法を調節するかを評価する。
細胞外刺激は、炎症、増殖、分化、アポトーシスの産生を誘導するMAPキナーゼ経路（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ)MyD88タンパク質経路、ミトコンドリア活性化を伴う直接経路の3つの経路の活性化につながる。MAPk活性化経路は、特にキナーゼJNK、p38およびERK 1/2の作用を介して、一連の生物学的プロセスの制御を開始する。最後に、シグナル伝達キナーゼは、遺伝子発現の調節に関与するAP-1タンパク質（アクチベータータンパク質1）を活性化する。TRL4受容体の刺激は、MyD88タンパク質のドメインを活性化することができ、それにより、炎症に対する細胞応答の伝播を担う酵素複合体であるIκBキナーゼが活性化される（Wapp et al 2020）。IκBキナーゼ複合体は、遺伝物質の転写因子としての機能およびタンパク質合成の誘導としての機能を実行するタンパク質複合体である核内因子κB（NF-κB）の活性化まで、リン酸化過程によって媒介されるシグナル伝達のカスケードを誘導する。最後に、ミトコンドリアを媒介とする直接経路のシグナル伝達も起こり、活性酸素（ROS）の産生を開始し、アポトーシスサイクルを開始する。一方、活性酸素経路は、遺伝物質の転写因子としての機能やタンパク質合成の誘導などを有する核内因子κB（NF-κB）シグナル伝達経路を誘導することもできる。したがって、ハイパーインフレの副作用が明らかなCOVID-19による重篤な感染症の場合に既に観察されるように、マクロファージまたは免疫系の他の細胞によって媒介される炎症反応の抑制は、シグナル伝達経路を抑制または制御しなければならない（Barbosa, dos Santos Freitas, da Silva Martins & de Carvalho Junior, 2020）。プロ炎症性物質産生経路の免疫抑制に寄与する可能性のある多糖類シグナル伝達機構に加えて、記載されているすべての機構は、（図3）で見ることができる。
図3 免疫系が媒介する炎症の主な経路とプロ炎症性物質産生経路の免疫抑制に寄与する可能性のある多糖類シグナル伝達機構
A)ミトコンドリアが媒介する直接経路、B)MyD88タンパク質シグナル伝達経路、C)MAPKタンパク質シグナル伝達経路。また、多糖類が媒介する主な免疫抑制経路を赤矢印で示す。（この図の凡例の色への参照の解釈については、読者はこの記事のWeb版を参照してほしい）。
抗炎症活性は、以下に示すように、いくつかの研究で報告されている。特にGal, Glc, GalA, Rhaのモノマーを構造中に持つ多糖類は、試験管内試験と生体内試験の両方のモデルにおいて強力な抗炎症活性を明らかにした。先に強調したように、エンドトキシン媒介経路（LPS）は、炎症過程の発症に関する研究で最もよく解明されている。したがって、プロ炎症性シグナル伝達経路をブロックする多糖類は、COVID-19の症例に対する可能な治療法として不可欠である。例えば、ワインから単離されたマンナン様多糖類の3つの画分を混合すると、LPSで刺激されたRAW 264.7細胞における炎症性サイトカイン（TNF-αおよびIL-1β）およびメディエーター（NO）の産生が阻害された（de Lacerda Bezerra et al 2018）食用キノコPhellinus linteusから得られた多糖類の単離精製画分は、細胞および動物モデルにおいてプロ炎症性物質の産生を阻害するそれは、多糖画分が大腸組織における炎症性サイトカインの発現を有意に減少させ、MAPK経路を阻害し、NF-κBおよびAP-1の転座を抑制することが、LPS経路に指示された研究に基づいて実証された（Hu et al 2018）。Sousa et al 2018）によって行われた別の研究では、Morinda citrifolia Linn（Noni）を用いて、ホモガラクツロナンおよびラムノガラクツロナンからなる多糖類が同定された。研究では、この画分が抗炎症活性を持ち、浮腫、白血球遊走、侵害受容などの炎症パラメータを逆転させるのにさえ役立つことが示されている。最後に、（Tong et al 2018）が実施した研究では、P-selectinによって媒介される好中球リクルート経路の阻害を通じて急性肺炎のモデルにおける肺損傷を減少させることが可能なBupleurum chinenseから多糖類を単離した。現在、Scutellaria baicalensisから得られた別の多糖類は、NF-κB経路のシグナル伝達を抑制し、NLRP3 inflammasomeを活性化することにより、高炎症状態の治療薬として使用される可能性を有する多くの多糖類の一つである(Cui et al 2019)。話題は尽きないが、これらが主な多糖介在性免疫系調節活性である。
5. ワクチン開発のための潜在的プラットフォームとしての多糖類
ウイルスが人体に感染すると、生物学的サイクルの進化の最初のステップは、標的受容体を介したウイルスの宿主細胞への付着である。SARS-CoVで行われた研究は、SARS-CoV-2が細胞に感染したときにどのように反応するかを理解するための参考になる。ウイルスは肺の気道上皮細胞、肺胞上皮細胞、血管内皮細胞およびマクロファージを好むことが示されている（Wrapp et al 2020）。ウイルスがこれらの細胞を攻撃すると、細胞は直ちにアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の宿主の標的受容体を発現する。SARS-CoV-2は同じ入力受容体を使用するので、肺細胞ではACE2の発現の減少がある。ウイルス感染後のECA2の減少は、レニン・アンジオテンシン系の機能不全を引き起こし、血圧に影響を与え、細胞内の電解質バランスに影響を与える。標的細胞間の相互作用の関係を理解することは、治療法の開発に重要である。SARS-CoV-2に対する治療開発は、標的宿主ACE2受容体を通過する（Shang et al 2020）。
以前に記載したように、多糖類は、感染に対する免疫応答を調節することができる。したがって、ワクチン製造のための多糖類の使用は、可能性として報告されている。最近の研究（Han et al 2019; Liu et al 2016）は、多糖類がワクチン製剤の開発において安価で効率的なプラットフォームとして使用され得ることを示している。我々は、SARS-CoV-2に対するワクチンの製造に多糖類を適用するために、より詳細な研究を行うことができると考えている。
2020年4月現在、全世界で115種類のSARS-CoV-2ワクチン候補が製造されている。115のワクチン候補のうち、78のワクチン候補は活性化が確認されており、残りの37のワクチン候補は非公開であり、多くの公表されていない（Curtis, Sparrow, Ghebreyesus, & Netea, 2020; Thanh Le et al 2020）。これらのワクチン製造プロジェクトのいくつかは、探索段階にあるが、他のものは、すでに臨床開発中の、より進んだものである。例として、モデルナからのmRNA-1273,CanSino BiologicalsからのAd5-nCoV、InovioからのINO-4800,およびShenzhen Geno-Immune Medical InstituteからのLV-SMENP-DCおよび病原体に特異的なaAPCがある。ワクチン製造のための多くの候補があり、タンパク質SをコードするLNPカプセル化mRNAワクチン、タンパク質Sを発現する5型アデノウイルスベクター、エレクトロポレーションによって送達されるタンパク質SをコードするDNAプラスミド、および選択されたウイルスタンパク質ドメインに基づいて合成ミニゲンを発現するレンチウイルスベクターで改変されたaAPC（Yamey et al 2020）などがある。
すべてのワクチンプロジェクトは、RNA、DNA、減衰ウイルス、固体粒子などの生体分子に集中しているが、天然の多糖類が経口ワクチンの開発において重要な役割を果たす可能性があると考えている。実際、多糖類はワクチン開発のための実行可能なプラットフォームである。Barbosa, dos Santos Freitas, da Silva Martins & de Carvalho Junior, 2020）によって書かれた書誌レビュー論文で報告されているように、多糖類は、他の生体分子よりも容易に細胞受容体に結合することができ、抗体の産生につながる一連の生化学反応を開始する。したがって、多糖類は、SARS-CoV-2に対するワクチンの開発においてアジュバントとして使用され得る。
ワクチン開発のためのプラットフォームとして天然の多糖類を使用するという考えは、特にここ10年の間に学術的に発展していた。いくつかの研究グループは、抗原を輸送し、抗ウイルスワクチンにおける副作用を打ち消すための多糖類の可能性を探ってきた（Barbosa & de Carvalho Junior, 2020）。現在、COVID-19パンデミックの間、ワクチン開発のためのプラットフォームが多くの研究の焦点となっている。COVID-19に対するワクチンのプラットフォームとして使用されている天然の多糖類は存在しないが、評価されるであろう研究から、多糖類が効率的で、低コストで、生分解性があり、生体適合性のあるプラットフォームであることは明らかである。
キトサンやグルカンのような多糖類は、抗原を輸送するためのいくつかの技術で使用されている。例えば、キトサン／リン酸カルシウムのナノシートは、樹状細胞による内部化された外因性抗原の輸送に成功している。キトサン／カルシウム系の使用は、抗原の交差提示を増加させ、効率的なワクチン担体として使用できることを示している（Pei et al 2019）。キトサンと機能化ナノ粒子のいくつかの複合体は、ニューカッスル病の不活化ワクチンのアジュバントとして使用されてきた。サイトカインの発現、リンパ球増殖、CD4+およびCD8+Tリンパ球の割合によって観察されるように、細胞免疫レベルが上昇し、ウイルス負荷の有意な減少があったことが示されている（Yang, Xing, er al)。 Zhang et al 2017）による研究では、共役キトサンオリゴ糖ワクチンは、ブタのサーコウイルス2型（PCV2）ワクチンに対する免疫応答を増加させる。共役物は、Tリンパ球の増殖を促進し、抗体産生の増加および調節されたプロ炎症性サイトカイン分泌を含む混合免疫応答を開始することが示されている。
Yang, Yang, Yang, Wang(2015)は、エキゾチックな食用果実であるPhysalis alkekengi Lの茎からアルカリ多糖類を単離した。精製画分の構造解析の結果、（1→3）-連結Glc、（1→3）-連結Gal、（1→2）-連結Xyl、（1→2）-連結Ara、（1→2）-連結Rha残基によって構造が形成されており、分子量は31kDaであることがわかった。この多糖類をDNAワクチンの免疫ブースターとして使用し、その結果、有意に増加したIgG抗体応答を示したが、具体的にはより高いIgG1価、およびIgG2bを示した。多糖類はワクチン開発のプラットフォームとして利用できる特性を持っているが、膜受容体、相互作用の種類、活性調節のメカニズムなどについての詳細な研究が必要とされている。また、特に天然由来の多糖類の大規模生産にはまだ問題がある。しかし、近いうちに、より詳細な研究により、ワクチンへの多糖類の使用と臨床研究の可能性の深層的な側面が明らかになると信じている。もしかすると、将来的には、COVID-19や他の感染症に対するワクチンのためのプラットフォームを開発するために、多糖類を使用することができるかもしれない。
6. おわりに
中国発のSARS-CoV-2ウイルスによる重症急性呼吸器症候群は、感染率が高く、死亡率も高い重篤な疾患である。短期間で感染者を介して世界中に広がったため、病気の広がりが大きくなっている。この病気は世界の日常生活に大きな変化をもたらし、人々を孤立させ、世界経済を不安定化させ、世界的に死亡率を高めている。また、各国の病院ネットワークの崩壊や経済の深刻な問題は、社会不安を増大させ、人々の心身の健康を低下させる一因となっている。本疾患は、その免疫原性、生物学、感染形態についていくつかの面で知られているが、ウイルスが免疫応答を破壊する条件については、まだ十分に理解されていない。
機能性食品から得られる多糖類は、興味深い構造特性を有しており、多様な生物学的可能性に貢献している。レビューでは、多糖類が様々な生化学的経路によって免疫応答を調節することができることが示された。また、これらの生体高分子は、キノコ、植物、藻類、果実、および他のマトリックスのような天然および食用の供給源に見出すことができる。疾患予防のための天然多糖類の可能性は、いくつかの更新された研究報告によって実証されているように、明らかである。これらの生体高分子を豊富に含む食品は、毒性作用がなく、生体適合性があり、生分解性があるので、安全に使用することができる。さらに、これらの食品源から得られ、精製された多糖類は、新薬や免疫力を高める治療法の開発の鍵となる可能性がある。
SARS-CoV-2の治療のためのワクチンや薬剤の開発には、世界中に分散している研究グループやいくつかの研究が熱心に取り組んでいるが、この病気は世界的に指数関数的に進行し続けている。したがって、効率的な免疫応答を予防し、刺激する新しい方法が試されなければならない。この文脈では、多糖類が重要な役割を果たすことができる。過去5年間に行われたいくつかの研究に基づいて、私たちは、天然の多糖類は、様々な細胞受容体に容易に結合することができるため、コアジュバントとして作用し、ワクチン製造のためのプラットフォームとして使用することができると結論付けた。最後に、バイオアベイラビリティの点から単離された多糖類の使用が理想的であるが、生物学的に活性な多糖類を豊富に含む食品の摂取も有用であることを強調して結論づけている。生物学的効果は単離多糖類と同等ではないにしても、免疫力を高めることができ、SARS-CoV-2に感染した場合の複雑な臨床症状のリスクを軽減することができる。